Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 3(7) 2006

Back to issue

Основные методы патогенетической терапии рассеянного склероза

Authors: Т.Е. Шмидт, Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version

В последнее десятилетие взгляды на перспективы лечения рассеянного склероза (РС) в существенной степени изменились. Это произошло с внедрением в практику средств превентивной, или иммуномодулирующей, терапии. Разработка и внедрение их в практику стали возможными благодаря выяснению основных патогенетических механизмов РС. Безусловно, мы еще далеки от понимания всех процессов, происходящих в ЦНС при этом заболевании, но несомненным является то, что одним из основных путей развития РС является иммунная аутоагрессия с повреждением как миелина, так и аксонов ЦНС.

Каскад патологических изменений в организме начинается не в ЦНС, а на периферии. Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам собственного миелина, главным из которых является основной белок миелина (ОБМ). При этом в развитии патологического процесса при РС важную роль играют Т1-лимфоциты, которые при взаимодействии с антигенпредставляющими клетками (макрофагами, астроцитами, микроглией) выделяют вещества, вызывающие воспалительную реакцию в мозге, — провоспалительные цитокины. Т2-лимфоциты, напротив, секретируют противовоспалительные цитокины и, вероятно, участвуют в процессах, происходящих в фазе ремиссии, способствуя удалению Т1-лимфоцитов. В результате взаимодействия активированных Т1-лимфоцитов с антигенами собственного миелина в головном и спинном мозге развивается воспалительный ответ, что и приводит в конечном счете к повреждению миелина и аксонов [1, 2, 4, 20, 21]. Именно страдание аксонов при РС ответственно за формирование необратимого неврологического дефицита и нарастающую инвалидизацию.

Иммунопатогенез РС представляется следующим образом: активация аутореактивных Т1-клеток на периферии — проникновение Т1-клеток в ЦНС — реактивация Т1-клеток аутоантигенами (белками миелина) в ЦНС — высвобождение воспалительных цитокинов и других веществ (оксид азота, глутамат, матриксные металлопротеазы) в ЦНС — демиелинизация, гибель олигодендроцитов и аксонов.

Как показали исследования последних лет, аксональное повреждение начинается уже на ранних стадиях РС, идет параллельно демиелинизации и выявляется не только в очагах РС, но и в «нормально выглядящем» белом и даже сером веществе мозга. Демиелинизация и гибель аксонов приводят к атрофии головного и спинного мозга [26, 30].

Таким образом, РС является не только воспалительным, но и дегенеративным заболеванием. Исходя из этого, лечение РС должно быть как противовоспалительным, так и нейропротективным.

В настоящее время имеется два класса препаратов 1-го ряда выбора, которые доказали свою высокую эффективность в отношении уменьшения частоты обострений и замедления нарастания инвалидизации при ремиттирующем РС. Это бета-интерфероны (бетаферон — бета-интерферон 1b; ребиф, авонекс — бета-интерфероны 1а) и глатирамера ацетат (копаксон). Бетаферон и ребиф эффективны и при вторично-прогрессирующем РС, особенно в тех случаях, когда сохраняются экзацербации заболевания [2, 4, 9, 10, 14, 22, 25]. Однако механизмы действия бета-интерферонов и копаксона различны.

При РС Т-лимфоциты активируются при взаимодействии с антигеном (АГ) с образованием тримолекулярного комплекса при условии наличия молекул костимуляции, без которых Т-клетки становятся анергичными и подвергаются апоптозу. Т-клеточная система распознает антигены как короткие белки, которые синтезируются в самих антигенпредставляющих клетках (главным образом макрофагах) и связываются с белками главного комплекса гистосовместимости II класса мембран этих клеток (ГКГ II). Данная трехмерная структура, включающая Т-клеточный рецептор — АГ-ГКГ II, и называется тримолекулярным комплексом [2, 20, 21]. Воздействие на это начальное звено патологических реакций может приостановить все дальнейшее развитие событий.

Копаксон в тримолекулярном комплексе образует более тесную связь с ГКГII, чем ОБМ (и, вероятно, другие аутоантигены), вытесняя его и являясь как бы «ложной мишенью» для активированных Т-лимфоцитов. Кроме того, взаимодействие Т-клеток с копаксоном вместо ОБМ (и, вероятно, других аутоантигенов) в тримолекулярном комплексе ведет к пролиферации копаксон-специфичных Т-клеток, способных проникать через ГЭБ. Постоянное введение препарата вызывает сдвиг фенотипа копаксон-специфичных клеток к Т2-типу, являющемуся супрессорным. Копаксон-специфичные Т2-лимфоциты проникают через ГЭБ и создают в ЦНС так называемую фоновую супрессию. При взаимодействии с аутоантигенами (ОБМ и другими) они реактивируются и выделяют противовоспалительные цитокины — интерлейкины 4 и 10 и фактор некроза опухолей бета. Механизм пролиферации Т2-лимфоцитов, вызванной копаксоном, неизвестен. Так как препарат вводится подкожно, то, возможно, дендритные клетки Лангерганса кожи играют роль местных антигенпредставляющих клеток — при взаимодействии с ними копаксона, вероятно, и начинается пролиферация Т2-лимфоцитов. Кроме того, копаксон участвует в апоптозе активированных Т1-лимфоцитов, вызывая их анергию [8, 11, 12, 14, 15, 17, 23, 27, 29, 32, 33].

Бета-интерфероны также действуют на периферии, снижая экспрессию ГКГ II, подавляя молекулы костимуляции, необходимые для активации Т-лимфоцитов, и усиливают апоптоз аутореактивных Т-лимфоцитов, ингибируя антиапоптотический белок FLIP. Важным этапом в патогенезе РС является проникновение активированных Т-клеток через ГЭБ. Это многоступенчатый процесс, в начале которого активированные Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии (МА). МА представляют собой белки, находящиеся на поверхности клеток эндотелия сосудов. Под их воздействием происходит набухание Т-клеток и прикрепление их к эндотелиальным клеткам сосудов. Затем Т-клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты — матриксные металлопротеазы (ММП), которые разрушают ее и обеспечивают проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС. Блокирование МА и ММП приводит к снижению проницаемости ГЭБ, что препятствует проникновению эффекторных Т-клеток в ЦНС. Такое действие оказывают бета-интерфероны. Механизм действия бета-интерферонов 1b и 1а одинаков. Среди других направлений их действия наиболее значимым при лечении РС является влияние на репликацию вирусов, продукцию цитокинов (подавление продукции провоспалительного гамма-интерферона и увеличение продукции противовоспалительного интерлейкина-10). Кроме того, бета-интерфероны подавляют пролиферацию астроцитов, которая, как полагают, является важным фактором, ограничивающим ремиелинизацию в очагах РС [2, 6, 14, 20, 21, 22, 32].

Как уже отмечалось, при РС достаточно рано происходит и повреждение аксонов. Это подтверждается снижением концентрации основного нейронального маркера — N-ацетиласпартата, которое обнаруживается (при МР-спектроскопии) как в очагах демиелинизации, так и в «нормально выглядящем» белом и сером веществе мозга. Теоретически можно представить 4 возможных механизма повреждения аксонов: 1-й — прямая иммунная атака; 2-й — «отсроченная травма» вследствие нахождения аксонов в воспалительной среде; 3-й — отсутствие трофической поддержки миелиновой оболочки; 4-й — первичная аксональная дегенерация, приводящая к вторичному воспалительному ответу. В настоящее время представляется, что 1-й механизм не имеет никакого или имеет малое значение при РС. 2-й действует только на ранних стадиях РС, 3-й — на поздних стадиях. Возможность 4-го предстоит доказать. Однако косвенным подтверждением этого является изменение уровня N‑ацетиласпартата в тех участках «нормально выглядящего» белого вещества, где в дальнейшем формируются типичные очаги РС. Гибель аксонов наряду с очагами демиелинизации является составной частью развития атрофии мозга [26].

В последние годы получены удивительные данные, которые показали, что в воспалительных очагах РС обнаруживается мозговой нейротрофический фактор — BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), участвующий в ремиелинизации и предохраняющий нейроны от гибели. Таким образом, воспалительный процесс не только приводит к аксональному повреждению и потере нейронов, но и включает механизм «защитной аутоиммунности». По-видимому, в воспалительных очагах РС существует сложное взаимодействие между различными медиаторами. Одни из них оказывают повреждающее действие на ткань мозга, другие же, напротив, защищают ее. Вероятно, некоторые активированные Т-клетки могут оказывать нейропротективное действие [7, 18, 31]. Исследования in vitro, в частности, показали, что копаксон-специфичные Т2-клетки, выделенные у больных, которые получают копаксон, продуцируют несколько нейротрофических субстанций: фактор роста нерва, нейротрофин-3 и мозговой нейротрофический фактор [7, 29]. Полученные данные позволили предположить, что копаксон может оказывать нейропротективное действие. Подобное предположение нашло подтверждение в экспериментальных работах на животных. Было показано, что применение препарата замедляет вторичную нейрональную дегенерацию сетчатки после травматического повреждения зрительного нерва у крыс [19, 24]. Кроме того, на фоне применения Копаксона введение животным цитотоксического глутамата не вызывает гибели нейронов сетчатки [28].

Таким образом, общими направлениями действия бета-интерфероны и копаксон обладают лишь на периферии, где оба класса иммуномодулирующих препаратов подавляют клональную экспансию аутореактивных Т-клеток и снижают концентрацию провоспалительных цитокинов. Однако достигается это различными путями. В остальном точки приложения их действия различны.

Бета-интерфероны, действуя на периферии, снижают экспрессию ГКГ II, подавляют молекулы костимуляции, усиливая апоптоз аутореактивных Т-клеток. Кроме того, они уменьшают проницаемость ГЭБ, снижая экспрессию МА, ингибируя ММП и препятствуя проникновению Т-клеток в ЦНС. В самой ЦНС бета-интерфероны «не работают».

Копаксон также действует на периферии, конкурируя с ОБМ за связывание с ГКГ II и приводя к сдвигу в сторону Т2-лимфоцитов. На проницаемость ГЭБ препарат не оказывает влияния. Основное действие копаксона происходит в ЦНС, где копаксон-специфичные Т2-клетки создают «фоновую супрессию» и, встречаясь с аутоантигенами, вырабатывают противовоспалительные цитокины. Кроме того, выделение этими клетками нейротрофических факторов, вероятно, оказывает нейропротективное действие [32].

Исходя из понимания механизма действия иммуномодулирующих препаратов, становятся понятными основные принципы проведения превентивной терапии. Так как патологический процесс начинается на периферии, приводя к нарушению ГЭБ, задачей терапии является снижение активности этого процесса на начальных стадиях. Кроме того, уже на первых стадиях болезни начинается аксональное повреждение. В этой связи иммуномодулирующая терапия должна начинаться как можно раньше. Кроме того, применение бета-интерферонов поддерживает стабильность ГЭБ, а копаксон создает в ЦНС фоновую супрессию. Понятно поэтому, что превентивная терапия должна быть длительной и непрерывной.

Альтернативной иммуномодулирующей терапией при РС является применение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Препараты ВВИГ (октагам, хумаглобин) на 95% состоят из иммуноглобулина G. Ранее ВВИГ хорошо зарекомендовали себя при лечении таких аутоиммунных заболеваний нервной системы, как миастения и воспалительные демиелинизирующие полиневропатии. ВВИГ просты в применении, хорошо переносятся, безопасны. Их преимуществом перед другими средствами превентивной терапии при РС является возможность использования во время беременности и лактации. Основными направлениями действия ВВИГ при РС являются: связывание с активированными Т1-клетками и замедление их пролиферации, что приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов; регуляция апоптоза Т-клеток; восстановление числа и способностей супрессорных Т2-клеток; подавление комплементобусловленного повреждения миелина; влияние на ремиелинизацию путем уменьшения воспалительных процессов в ЦНС, которые препятствуют восстановлению и пролиферации олигодендроцитов и образованию миелина.

В качестве превентивной терапии препарат вводят из расчета 400 мг/кг в течение 5 дней, а затем по 4,0 г ежемесячно. Небольшая частота его введения по сравнению с бета-интерферонами и копаксоном оказывается предпочтительной для некоторых пациентов. Несколько исследований показали, что применение ВВИГ приводит к снижению частоты обострений РС, в том числе послеродовых, на 59%; уменьшает степень инвалидизации и число активных, контрастируемых очагов на МРТ.

Побочными эффектами ВВИГ могут быть: головная боль, миалгии, артралгии, озноб, лихорадка, высыпания на коже. Однако применение антигистаминных препаратов перед введением ВВИГ, а также снижение скорости или приостановка введения позволяют избежать этих нежелательных явлений. Следует помнить, что применение высоких доз ВВИГ (1 г/кг) может быть осложнено развитием сердечно-сосудистых, почечных и тромбоэмболических осложнений [5, 13].

Для лечения вторично- и первично-прогрессирующего РС предложен синтетический противоопухолевый препарат митоксантрон (новантрон, неоталем). Возможность его применения при РС обусловлена тем, что он снижает активность Т1-клеток и повышает активность Т2-клеток; подавляет повреждение миелина макрофагами; подавляет функцию В-лимфоцитов и образование антител. Европейское мультицентровое исследование действия митоксантрона при этих формах РС, проведенное в 1992 году (MISM), также показало снижение частоты обострений и замедление нарастания инвалидизации. Препарат применялся в дозе 12 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет. Клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой на МРТ. Однако митоксантрон обладает значительным спектром побочных явлений. К ним относятся: алопеция, тошнота, аменорея, лейкопения, снижение сердечного выброса. Таким образом, потенциальная кардио- и гематотоксичность ограничивает его применение, особенно у больных с негрубой инвалидизацией [16].

Учитывая развитие патологического процесса при РС, механизм действия иммуномодулирующих препаратов и данные доказательных клинических испытаний, в настоящее время считается, что превентивную терапию следует начинать уже при подозрении на это заболевание — при наличии одного клинического эпизода и выявлении очагов демиелинизации на МРТ. При ремиттирующем РС эффективность в отношении снижения частоты обострений доказана для всех бета-интерферонов, копаксона и ВВИГ. Достоверно замедляет нарастание инвалидизации ребиф в дозе 44 мкг. Вероятно, таким же действием обладают бетаферон и копаксон. Влияние иммуномодулирующей терапии на вторично-прогрессирующий РС менее очевидно, что еще раз подчеркивает необходимость раннего ее начала. Бетаферон и ребиф оказывают больший эффект при наличии обострений. Митоксантрон, как обладающий достаточно большим спектром побочных явлений, видимо, следует назначать при «агрессивном» течении РС [2, 3, 10, 22, 25, 29].

Что касается возможности комбинированного применения иммуномодулирующих препаратов, то, вероятно, одновременное назначение бета-интерферонов и копаксона нецелесообразно: одно из основных направлений действия копаксона — доставка супрессорных Т2-клеток в ЦНС, тогда как бета-интерфероны «закрывают» ГЭБ. Одновременное применение копаксона и митоксантрона также невыгодно, так как приведет к тому, что митоксантрон уменьшит экспансию копаксон-специфичных Т2-клеток. Напротив, сочетанное назначение бета-интерферонов и митоксантрона может быть полезным в связи с большим подавлением пролиферации аутоагрессивных Т-клеток. Вероятна также эффективность первоначального назначения митоксантрона для снижения числа аутореактивных Т1-клеток и создания относительного преобладания Т2-клеток и последующего назначения копаксона [14]. Однако все эти теоретические представления нуждаются в клиническом подтверждении.


Bibliography

1. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. — М.: Нефть и газ, 1997.

2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. — М.: ООО «Губернская медицина», 2001.

3. Завалишин И.А., Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. с соавт. Копаксон в лечении больных рассеянным склерозом // Леч. нервн. болезн. — 2001. — №2. — С. 2-4.

4. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. (ред.) Болезни нервной системы. — 2-е изд. — М.: Медицина, 2001. — Т. 1, 2.

5. Achiron A., Barak Y., Sarova-Pinhas I. Use of intravenous immunoglobulin in multiple sclerosis // BioDrugs, 1998: 9; 465-475.

6. Barkhof F., Waesberghe J.H., Filippi M. et al. T1 hypointense lesins in secondary progressive multiple sclerosis: effect of interferon-beta-1b treatment // Brain, 2001; 124: 1396-1402.

7. Besser M., Wank R. Cutting edge: clonally restricted production of the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor and neurptrophin-3 mRNA by human immune cells and Th1/Th2-polarized expression of their receptors // J. Immunol. — 1999. — №162. — P. 6303-6306.

8. Brenner T., Arnon R., Sela M et al. Humoral and cellular immune responses to Copolimer I in multiple sclerosis patients treated with Copaxone // J. Neuro­immunol. — 2001. — V. 115. — Issue I. — P. 152-160.

9. Bruck W. The beneficial effects of glatiramer acetate in MS patients // ENS, Berlin, 2002.

10. Connor P.O. Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis: An overview // Supplement to Neurology, 2002; 59: 6, suppl. 3.

11. Dhib-Jalbut S. The immunological effects of glatiramer acetate (Copaxone) in MS patients. ENS, Berlin, 2002.

12. Dressel A., Gottschalk M., Scheschonka A. et al. Effects of glatiramer acetate on T cell responses in patients with multiple sclerosis. ENS, Beerlin, 2002.

13. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs et al. For the Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Treatment effects of monthly intravenous immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analysis of the Austrian Immunoglobulin in MS Study // Multiple Sclerosis, 1997; 3: 137-142.

14. Goodin D.S., Frohman E.M., Carmany Jr. et al. Diseaese modifying therapies in multiple sclerosis // Neurology, 2002; 58: 169-178.

15. Gran B., Tranquill L.R., Chen M. е t al. Mechanisms of immunomodulation of glatiramer acetate // Neurology. — 2000. — V. 55. — P. 1704-1714.

16. Hartung H.P., Gonsette R. and the MISM Study Group. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, randomised, observer-blind phase III trial: clinical results and three- year follow-up // Neurology, 1999; 52 (suppl. 2): A290.

17. Hohlfeld R. Mechanisms of action of glatiramer acetate // Drugs in focus, 2002, ISSN: 1473-8066, p. 5-9.

18. Kerschensteiner M., Gallmeier E., Behrens I. et al. Activated human Tcells, Bcells and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vivo and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflamation? // J. Exp. Med., 1999; n. 189, p. 865.

19. Kipnis J., Yoles E., Porat Z. et al. T cell immunity to copolimer 1 neuroprotection on the damaged optic nerve: possible therapy for optic neuropathies // Proc.Natl Acad.Sci.USA. — 2000. — V. 97, №13. — P. 7446-7451.

20. Multiple sclerosis // Ed. Kesselring J., Cambridge, 1997.

21. Multiple sclerosis. Ed. Paty D., Ebers G.S., Philadelphia, 1998.

22. Multiple sclerosis therapeutics. Ed. Rudick R.A., Goodkin D.E., London, 2000.

23. Neuhaus O., Farina, Yassouridis A. et al. Multiple sclerosis: Comparison of copolymer-1-reactive T cell lines from treated and untreaned subjects reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells // PNAS. — 2000. — V. 97, № 13. — P. 7452-7457.

24. Offen D., Gilgun-Sherki Y., Holdenberg V. et al. Glatiramer acetate demonstrates neuroprotective effects in MOG-induced chronic EAE in C57|b mice. ENS,Berlin, 2002.

25. Panitch H., Goodin D.S., Francis G. et al. Randomized, comparative study of beta-interferon-1a treatment regimens in MS. The EVIDENCE trial // Neurology, 2002; 59: 1496-1506.

26. Perry V.N., Wooley S.T., Anthony D.C. The role of axonal pathology in MS disability // The international MS journal. — 1999. — V. 6, №1. — P. 7-13.

27. Radheb S., Lisak R.P. Binding of glatiramer acetate to antigen preseting molecules: effect of blocking antibodies. ENS, Berlin, 2002.

28. Schori H. et al. Vaccination for protection of retinal ganglion cells against death from glutamate cytotxicity and ocular hypertension // Proc. Natl.Acad.Sci.USA. — 2001. — V. 98, №6. — P. 3398-3403.

29. Sela M., Teitelbaum D. Glatiramer acetate in the treatment of MS // Expert. Opin. Pharmacother. — 2001. — V. 2, 7. — P. 1149-1165.

30. Simon J.H. From enchancing lesions to brain atrophy in relapsing MS // J. Neuroimmunolog. — 1999. — V. 98. — P. 7-15.

31. Stadelman C., Kerschensteiner M., Misgeld T. et al. BDNF and пз 145trkB in multiple sclerosis brain lesions: neuroprotective interactions between immune and neuronal cells? // Brain. — 2002. — №125. — P. 75-85.

32.Yong V.W. Differential mechanisms of action of beta-interferon and glatiramer acetate in MS // Neurology, 2002; 59: 802-808.

33. Zvartau-Hind M., Caon C., Zabad R. et al. Glatiramer acetate for multiple sclerosis: a comprehensive review of mechanisms and clinical efficacy // Expert Rev Neurotherapeutics. — 2002. — V. 2, 3. — P. 285-294.


Back to issue