Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 7 (45) 2011

Back to issue

Новые препараты для лечения головной боли

Authors: Rapoport A.M., The David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA

Categories: Neurology

print version


Summary

Хотя в нашем распоряжении имеются средства для медикаментозной терапии острой мигрени, поиски новых препаратов для лечения пациентов с мигренью все еще продолжаются. Больные часто говорят, что их мигрени недостаточно контролируемы и что они будут счастливы попробовать другой препарат. Пациенты надеются на более быстрое купирование или ослабление боли, на полное ее исчезновение, отсутствие повторных приступов и побочных эффектов. В данной статье рассматриваются некоторые новые и ожидаемые препараты для неотложной помощи при приступах, антагонисты кальцитониноподобного пептида, суматриптановый ионтофоретический пластырь, безыгольные инъекции суматриптана, пероральные ингаляции дигидроэрготамина и диклофенак калия (саше). Хотя терапия ботулотоксинами и является превентивной мерой, она все же упоминается.


Keywords

Неотложное лечение мигрени, терапия мигрени, антагонист кальцитониноподобного пептида, ионтофоретический пластырь, безыгольная терапия, суматриптан, дигидроэрготамин, пероральная ингаляция.

Агонисты рецепторов CGRP

Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP, от англ. calcitonin gene-related peptide), структурно подобный кальцитонину и амилину, интенсивно изучали в течение последних 20 лет как протеин, который может играть важную роль в патологической физиологии мигрени. CGRP принимает участие в передаче сенсорных нервных импульсов (сенсорная нейротрансмиссия) и выявляется в большинстве сенсорных нервов, особенно в тригеминососудистых афферентах мозговых оболочек, которые имеют значение в патологии мигрени. Это один из наиболее мощных известных вазодилататоров. После приступа мигрени или кластерной головной боли содержание CGRP в яремной венозной системе повышается; кроме того, суматриптан нормализует этот показатель. В течение длительного времени считали, что блокирование сосудорасширяющего эффекта позволит эффективно лечить мигрень и что антагонисты CGRP — перспективные новые средства для терапии мигрени. Сейчас известно, что эти препараты эффективно купируют мигренозную боль и не вызывают явной вазоконстрикции. Если их одобрят FDA и регулирующие органы других стран, то они станут первыми несеротонинергическими, не обладающими сосудосуживающим действием мигрень-специфическими средствами. Было показано, что CGRP имеет несколько точек приложения, которые включают мозговые сосуды и тучные клетки оболочек мозга, и влияет на передачу болевых импульсов в стволе мозга. Рецепторы к CGRP были выявлены в ганглии тройничного нерва, в мозговом стволе в нейронах каудального ядра тройничного нерва и гладкомышечных клетках оболочечных сосудов. CGRP можно заблокировать фрагментом пептида, содержащим аминокислоты 8-37 (CGRP 8-37).

Первым эффективным блокатором рецепторов CGRP является BIBN4096 (олцегепант). Сообщалось, что введение этого вещества внутривенно позволяло добиться эффекта у значительного числа пациентов по сравнению с плацебо. При этом в доклинических исследованиях не отмечали сосудосуживающего эффекта.

Телцагепант, который ранее обозначали как  MK-0974, является первым антагонистом рецепторов CGRP. По результатам IIB и III фаз исследований, о которых сообщалось в журналах Neurology и The Lancet, он обладает высокой эффективностью. Доклинические данные свидетельствуют о том, что телцагепант не является вазоконстриктором, а клинические исследования — о том, что он так же эффективен, как ризатриптан и золмитриптан, и переносится как плацебо. Предполагают, что препарат будет запущен в 2012 году. Как было показано, он столь же эффективен, как и золмитриптан, но связан с меньшей частотой побочных эффектов.

Это было рандомизированное параллельно-групповое контролируемое двойное слепое исследование, которое проводилось на базе 81 центра Европы и США с участием взрослых пациентов с мигренью, диагностированной на основании критериев Международного общества головной боли. Для купирования приступов мигрени пациенты получали телцагепант перорально в дозе 150 или 300 мг, золмитриптан 5 мг или плацебо. Было обозначено 5 конечных точек: отсутствие боли, уменьшение выраженности боли, отсутствие тошноты, фото- и фонофобии через 2 часа после лечения. В соответствии со статьей доктора Ho, 1380 пациентов были случайным образом распределены на группы для получения телцагепанта в дозе 150 мг (n = 333) и 300 мг (n = 354), золмитриптана в дозе 5 мг (n = 345) или плацебо (n = 348). Телцагепант в дозе 300 мг был более эффективным по сравнению с плацебо в плане отсутствия боли (95 (27 %) из 353 пациентов по сравнению с 33 (10 %) из 343 (p = 0,0001)), облегчения боли (194 (55 %) из 353 по сравнению с 95 (28 %) из 343 (p = 0,0001)), отсутствия фонофобии (204 (58 %) из 353 по сравнению с 126 (37 %) из 342 (p = 0,0001)), фотофобии (180 (51 %) из 353 по сравнению с 99 (29 %) из 342 (p = 0,0001)) и тошноты (229 (65 %) из 352 по сравнению с 189 (55 %) из 342 (p = 0,0061)). Эффективность телцагепанта 300 мг и золмитриптана 5 мг в значительной степени была сходной, причем оба препарата были более эффективны по сравнению с телцагепантом в дозе 150 мг. Побочные эффекты имели место у 31 % пациентов, принимавших телцагепант в дозе 150 мг, у 37 % — в дозе 300 мг, у 51 % принимавших золмитриптан и у 32 % принимавших плацебо. Показатель отсутствия боли в течение 2–24 часов в цифровых значениях был несколько лучше у тех пациентов, которые принимали телцагепант в дозе 300 мг, по сравнению с золмитриптаном. Этот препарат можно назначать пациентам с сосудистыми заболеваниями, что, однако, не изучалось в обсуждаемом исследовании, поскольку золмитриптан противопоказан при сосудистой патологии, так что вопрос будет изучен в дальнейших исследованиях.

Трансдермальные пластыри

Недавно в некоторых странах суматриптан стал первым генериком из семи триптанов, что привело к разработке генерических форм доступных препаратов и некоторых новых продуктов, содержащих этот генерик, таких как безыгольная инъекция, формы для сублингвального и интраназального применения, чрескожные пластыри. Одним из наиболее интересных разрабатываемых продуктов для пациентов с мигренью и тошнотой является суматриптановый пластырь.

NP101, который будет продаваться под торговыми называнием Zelrix (NuPathe), является ионтофоретическим пластырем, который доставляет суматриптан трансдермально. В нем применяется малый электрический ток (6 или 12 mA/час), с тем чтобы доставить суматриптан чрескожно, поддерживая целевой плазменный уровень 10 нг/мл в течение более чем 7 часов. Имеется прямая зависимость между используемым током и доставкой препарата. В результате доставка осуществляется на желаемом уровне, обеспечивая адекватную терапевтическую концентрацию препарата. В фармакокинетических исследованиях пластырь позволял добиться более последовательной доставки препарата, чем таблетка 100 мг или назальный спрей 20 мг. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что парентеральное применение (подкожное или трансдермальное) обеспечивает более предсказуемую доставку, минуя абсорбцию в желудочно-кишечном тракте.

При целевых концентрациях, средних между теми, которые достигаются приемом таблетки 100 мг или назального спрея 20 мг, пластыри обладали хорошей переносимостью. Ни один пациент не отмечал атипичную боль и ощущение давления либо другие побочные эффекты, типичные для триптанов, а имевший место кожный зуд был слабо выражен и проходил без лечения. Также ни один пациент не прекратил исследование в связи с местным раздражением кожи. Данные свидетельствуют о том, что трансдермальная ионтофоретическая доставка суматриптана посредством NP101 может быть очень эффективной в лечении пациентов с мигренью и позволяет обойти мигрень-ассоциированные гастроинтестинальные нарушения, включая тошноту и желудочный стаз. Пластырь обеспечивает постепенную, предсказуемую доставку препарата с поддержанием желаемой дозы в течение более чем 4 часов. Это позволяет избежать развития атипичной боли, чувства давления и других ощущений, которые обычно связаны с применением существующих форм триптанов. Результаты III фазы исследования были представлены на встрече Американского общества головной боли в Филадельфии. Облегчение боли в течение 2 часов составило 53 % по сравнению с 29 % для плацебо. Эти данные были значимыми при р = 0,0001. Препарат также достиг высоких результатов в отношении частоты достижения других показателей, включенных в первичную конечную точку, — отсутствия тошноты, фото- и фонофобии. Отсутствие боли через 2 часа имело место у 18 % по сравнению с 9 % в группе плацебо. Сохраняющееся уменьшение боли в период 2–24 часа отмечено у 34 % для активного препарата и 21 % для плацебо. Таким образом, при учете хороших показателей в уменьшении боли через 2 часа, уменьшении выраженности ассоциированных симптомов, меньшей частоты побочных эффектов и способности миновать гастроинтестинальный тракт суматриптановый пластырь представляется привлекательной альтернативой стандартной пероральной терапии.

Суматриптановая безыгольная инъекция

Sumavel DosePro (Zogenix) позволяет ввести 6 мг суматриптана подкожно через кожу без использования иглы. Прибор разработан таким образом, чтобы оказывать эффект, аналогичный инъекции суматриптана. Поэтому у него отличные показатели в отношении отсутствия боли через 1 и 2 часа. Это сложное устройство, которое создает маленькое отверстие в коже путем впрыска азотистого газа, высвобождающегося из небольшого отверстия в стекле. Инъекция длится менее одной десятой секунды. Эта система появилась на рынке США в январе 2010 г. Она является хорошей альтернативой для пациентов, которые избегают уколов, и для тех, у кого пероральные препараты не позволяют добиться желаемого эффекта.

Оральный ингалятор для DHE

Разрабатываются лекарственные формы DHE (дигидроэрготамина мезилат), которые вводят посредством оральной ингаляции с помощью нового ингалятора. Препарат доступен в различных формах уже более 50 лет и по сей день остается основой терапии в крупных центрах по лечению головной боли в США; его вводят внутривенно в ситуациях, когда уже развилась центральная сенситизация, обычно три раза в день. Его также применяют перорально как средство профилактики в Европе и интраназально — в качестве средства для купирования острых приступов в США и Канаде. Внутривенный препарат обычно очень эффективен, но его нельзя применять в домашних условиях. Также у многих пациентов развивается тошнота или даже рвота, несмотря на предварительное лечение антиэметиком. По всей видимости, оральная ингаляция позволяет добиться такой же эффективности, при этом она может применяться в домашних условиях и связана с меньшей частотой побочных эффектов.

Проводились исследования с использованием специально разработанного устройства Tempo Inhaler, MAP Pharma, с тем чтобы доставлять DHE глубоко в легкие. Препарат и устройство будут называться Levadex. Была завершена первая фаза исследования, в которой сравнивали четыре дозы DHE в виде оральной ингаляции с 1 мг этого же вещества, вводимого внутривенно (n = 18). Отмечали быструю системную абсорбцию DHE с показателем Тmax 12 минут при вдыхаемой дозе 0,88 мг (по сравнению с 6 минутами при внутривенном введении препарата). Полученный системный уровень несколько ниже, чем при внутривенном введении: показатель AUC 0 (площадь под кривой) составил примерно 0,77. Ингалятор Tempo — новое устройство, которое позволяет минимизировать попадание препарата в ротоглотку (а значит, и его проглатывание). Данные исследований второй фазы свидетельствуют о том, что DHE позволяет добиться облегчения, которое быстро достигается и поддерживается. Отмечается, что у 32 % пациентов облегчение наблюдается уже через 10 минут при использовании дозы 0,5 мг. Это несколько более низкая доза по сравнению с той, которую вводят внутривенно. Согласно результатам вторых фаз исследований, DHE, который вводится посредством ингаляции, хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов. Отмечали уменьшение выраженности тошноты и отсутствие клинически значимых изменений функций легких, что оценивалось посредством проведения функциональных легочных тестов, клинических анализов, частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхательных движений.

Согласно результатам 3-й фазы исследования, которые были представлены в Филадельфии на Международном конгрессе по проблеме головной боли в сентябре 2009 г., препарат уменьшает выраженность боли через 2 часа у 59 % пациентов по сравнению с показателем 35 % для группы плацебо. Эти данные были достоверными с показателем p = 0,0001. Сохранение обезболивающего эффекта в течение 2–24 часов имело место у 44 % пациентов, принимавших Levadex, и у 20 % принимавших плацебо; аналогичный показатель для временного периода 2–48 часов составил 36 и 17 % соответственно. Частота побочных явлений была низкой, в частности, тошноты и рвоты — удивительно низкой (4,5 и 2 % для тошноты и 2 и 0,1 % для рвоты). Эти низкие по сравнению с внутривенной формой показатели, видимо, связаны с меньшей Cmax. Другой интересной информацией являлась эффективность Levadex при его приеме более чем через 8 часов после развития головной боли, которая составила 49 и 25 % для группы лечения и плацебо соответственно, а также эффективность при инвалидизирующей, утренней и менструальной мигрени.

Предполагается, что Levadex будет одобрен FDA в 2011 году и что это средство станет эффективным препаратом для пациентов, которые недостаточно хорошо отвечают на пероральные триптаны, или лиц, у которых эпизод мигренозной головной боли длится более 8 часов.

Раствор диклофенака калия  для перорального применения

В июне 2009 препарат Cambia1  получил одобрение FDA (U.S. Food and Drug Administration) для использования при лечении приступов мигрени, и весной 2010 года он был выведен на рынок США компанией Nautilus Neurosciences. При создании препарата использована новейшая патентованная технология DBT™ (Dynamic Buffering Technology™), которая была специально разработана для скорейшего создания максимальной концентрации действующего вещества (диклофенак калия) в крови (tmax), а значит, быстрого и эффективного купирования симптомов мигрени по сравнению с его таблетированной формой. Cambia предлагается в форме саше, содержимое которого необходимо растворить в воде и выпить. После приема препарата снижение интенсивности головной боли через 2 часа имело место у 65 % пациентов по сравнению с 41 % в группе приема плацебо. Американское общество головной боли (American Headache Society) в свои рекомендации по лечению мигрени (Migrane Guidelines, 2010) включило препарат Cambia как единственный НПВС, одобренный для лечения мигрени. Возможно, Cambia станет замечательным средством для лечения пациентов с менее интенсивными, но более частыми приступами мигрени.

Инъекции ботулотоксина

Несмотря на то что четкий механизм действия инъекций ботулотоксина типа А (Botox) при лечении мигрени неизвестен, он, видимо, не зависит от антихолинергического воздействия токсина на нейромышечное соединение. Сегодня уже не считают, что релаксация или индуцированная слабость мышц вносит вклад в развитие терапевтического эффекта; напротив, считается что ингибирование периферической сенситизации, приводящее к ингибированию центральной сенситизации посредством блокады глутамата, субстанции Р и CGRP на периферии, приводит к развитию терапевтического эффекта. Были проведены многочисленные открытые исследования с позитивными результатами и лишь несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, результаты которых спорны.

В исследовании хронической мигрени, в котором не была достигнута первичная конечная точка, эффективность была показана лишь в подгруппе пациентов, которые не принимали препараты для профилактики и страдали головной болью более чем 15 дней в месяц. В недавнем исследовании, которое было разработано с целью сравнения эффективности терапии трансформированной мигрени ботулотоксином типа А или топираматом, было показано, что в обеих группах частота головных болей через 6 месяцев лечения значительно снизилась. По состоянию на 9-й месяц оба режима терапии были эквивалентны. Большее число пациентов, принимавших топирамат, вышли из исследования в связи с побочными эффектами. В другом свежем исследовании сравнивали ботулотоксин типа А с дивалпроексом при эпизодической и хронической мигрени. Полученные данные свидетельствуют о значительной эффективности обоих средств, однако меньшая частота побочных эффектов была отмечена в группе пациентов, принимавших ботулотоксин типа А.

Было проведено два крупных двойных слепых рандомизированных исследования третей фазы с участием пациентов с трансформированной мигренью, которые не получали профилактических препаратов. Результаты были представлены в Филадельфии на Международном конгрессе по проблеме головной боли в сентябре 2009 г., через год после издания в сентябре 2008 г. пресс-релиза Allergan в отношении результатов исследования. Первичной конечной точкой первого исследования было изменение частоты головных болей по сравнению с исходным показателем через 3 месяца. Во втором исследовании первичной конечной точкой было изменение числа дней головной боли по истечении 3 месяцев. По запросу Allergan FDA разрешила изменить первичную конечную точку во втором исследовании, до того как его результаты были обнародованы. Изменение состояло в замене исходного количества эпизодов головной боли через 3 месяца на исходное число дней с головной болью (что FDA и предлагала изначально в качестве первичной конечной точки).

Полученные результаты показали, что в первом исследовании первичная конечная точка не была достигнута и его результаты были отрицательными. Во втором исследовании показатели как первичных, так и вторичных конечных точек свидетельствовали о статистически значимой пользе инъекций ботулотоксина типа А по сравнению с введением плацебо. У пациентов, которым проводили инъекции ботулотоксина типа А, отмечали более выраженное уменьшение количества дней с головной болью (р = 0,001) (первичная конечная точка) и числа эпизодов головной боли (р = 0,003) (вторичная конечная точка). Если бы использовали конечную точку, предложенную FDA (уменьшение количества дней с головной болью), то первое исследование также было бы позитивным. В метаанализе этих двух исследований, одно из которых дало позитивные результаты, а другое — негативные, были получены позитивные результаты в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Allegran был одобрен для лечения хронической мигрени, а решение в отношении ботулотоксина типа А пока ожидается.

Выводы

В настоящее время изучаются многочисленные новые препараты для лечения острых приступов и профилактики мигрени. В этой публикации были представлены лишь некоторые из них. Я с осторожностью выражаю свой оптимизм в отношении того, что некоторые из вышеописанных средств, которые еще недоступны, попадут в клинику и станут эффективным пополнением терапевтического арсенала врача-специалиста по лечению головной боли.

Перевод Константина Кремца

Оригинал статьи опубликован в Neurol. Sci. —  2010. — 31 (suppl. 1). — S129-S132


Bibliography

1. Ramadan N.M., Buchanan T.M. New and future migraine therapy // Pharmacol. Ther. — 2006. — 112. — 199-212.

2. Goadsby P.J., Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats // Ann. Neurol. — 1993. — 33. — 48-56.

3. Levy D., Burstein R., Strassman A.M. Calcitonin gene related peptide does not excite or sensitize meningeal nociceptors: implications for the pathophysiology of migraine // Ann. Neurol. — 2005. — 58. — 698-705.

4. Olesen J., Diener H.C., Husstedt I.W. et al. Calcitonin gene related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine // N. Engl. J. Med. — 2004. — 350. — 1104-1110.

5. Ho T.W., Mannix L.K., Fan X. et al. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine // Neurology. — 2008. — 70. — 1304-1312.

6. Ho T.W., Ferrari M.D., Dodick D.W. et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial // Lancet. — 2008. — 372. — 2089-2090.

7. Rapoport A.M. Antimigraine drugs: new frontiers // Neurol. Sci. — 2009. — 30 (suppl. 1). — S49–S54 (some of the above text is borrowed in entirety from Neurol Sci).

8. Pierce M., Marbury T., O’Neill C. et al. A novel patch formulation of sumatriptan succinate utilizing SmartReliefTM transdermal technology. Data presented at the 50th annual scientific meeting of the American Headache Society 28 June 2008.

9. Armer T., Shrewsbury S., Newman S. et al. Aerosol delivery of ergotamine tartrate via a breath-synchronized plume-control inhaler in humans // Curr. Med. Res. Opin. — 2007. — 23. —3177-3187.

10. Shrewsbury S., Cook R., Taylor G. et al. Safety and pharmacokinetics of dihydroergotamine mesylate administered via a novel (TEMPO) Inhaler // Headache. — 2008. — 48. — 355-367.

11. Dodick D.W., Mauskop A., Elkind A.H. et al. Botulinum toxin type A for the prophylaxis of chronic daily headache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebo-controlled study // Headache. — 2005. — 45. — 315-324.

12. Mathew N.T. A double-blind comparison of botulinum toxin type A (BoNTA) and topiramate for the prophylactic treatment of transformed migraine headaches: a pilot study. Presented at the 12th congress of the European Federation of the European Societies: 23–26 Aug 2008, Madrid, Spain.

13. Blumenfeld A.M., Schim J.D., Chippendale T.J. Botulinum toxin type A and divalproex sodium for prophylactic treatment of episodic or chronic migraine // Headache. — 2008. — 48. — 210-220.

14. Allergan announces positive top-line results from phase III BOTOX headache program. Released 11 Sept 2008 0900 a.m. Eastern Daylight Time.


Back to issue