Газета «Новости медицины и фармации» 21-22 (393-394) 2011

С момента возникновения Homo sapiens непонятную массовую гибель своих сородичей человек обозначал как мор. Причинами мора признавались «гнев богов», «неблагоприятное расположение солнечных светил» и другие мистические явления. Однако одновременно с развитием общества развивалась и медицина, и мистические представления о причине болезни постепенно заменялись материалистическими. И начиная с Гиппократа, Авиценны и других целителей древности причинами болезни и смерти стали считать миазмы, передаваемые с воздухом от человека к человеку. Позже, особенно после пандемии чумы 1346– 1351 гг., стали доминировать представления о контагии, под которым понимали некое ядовитое вещество или материальное начало, обозначаемое как «контагий телесен», передающееся при контакте с больным или его вещами. Итальянский ученый Фракасторо Джироламо (1478–1553) в своем основном труде «О контагии, о контагиозных болезнях и лечении» первым применил в медицинском смысле термин «инфекция» [6, 20].

Параллельно этим предположениям росло число наблюдений о том, что многими болезнями (ветряная оспа, корь и др.) люди болеют только один раз, а люди, имеющие рябые отметины на лице, не болеют оспой, что целый ряд болезней у детей протекает легче, чем у взрослых (желтая лихорадка, корь).

Так постепенно рождались представления о развитии каких-то защитных свойств человеческого организма, возникающих при контакте с инфекциями или изначально имеющих место в организме. Мысль, что можно искусственно заразить человека коровьей оспой и тем самым предохранить его от заболевания натуральной, впервые пришла Эдварду Дженнеру в 1796 году, который решился на проведение прямого эксперимента в своем знаменитом опыте с заражением восьмилетнего мальчика Джеймса Фиппса гноем из пальца молочницы Сары Нелпе [24].

Открытие Луи Пастера (1880) дало начало иммунологии как самостоятельной науке. Ученый обнаружил, что заражение кур старой холерной культурой создает у них устойчивость к заражению высоковирулентным возбудителем куриной холеры, на основании чего был сформулирован основной принцип создания вакцин, а также получены вакцины против сибирской язвы и бешенства [18, 27].

Позже русский ученый Илья Ильич Мечников открыл феномен фагоцитоза (1887) и создал клеточную, или фагоцитарную, теорию иммунитета [16, 26].

В конце XIX века (1898–1899 гг.) бельгийский ученый Жюль Борде и русский ученый Н.Н. Чистович обнаружили образование антител в ответ на введение чужеродных эритроцитов и сывороточных белков. Это открытие положило начало неинфекционной иммунологии [18, 25]. На ее основе немецкий ученый Пауль Эрлих выдвинул теорию гуморального иммунитета [22].

Сегодня под иммунной системой понимают одну из систем организма, объединяющую органы и ткани, существующую у позвоночных животных и людей, которая защищает организм от заболеваний, идентифицируя и уничтожая опухолевые клетки и патогены. Иммунная система не только распознает множество разнообразных возбудителей — от вирусов до паразитических червей, но и отличает их от биомолекул собственных клеток [4, 11].

Конечной целью, стоящей перед иммунной системой, является уничтожение чужеродного агента, которым может оказаться болезнетворный микроорганизм, инородное тело, ядовитое вещество или переродившаяся клетка самого организма [3, 23].

В настоящее время имеется огромное количество исследований и наблюдений за отдельными составляющими иммунной системы, их реакцией на инфекцию, стрессы, травмы и другие патологические состояния, происходящие в организме.

Однако успехи, достигнутые с помощью этих знаний, особенно в борьбе человека с инфекционными заболеваниями, привели к тому, что мы стали видеть только одну функцию иммунной системы — функцию защиты организма от патогенов и других чужеродных веществ.

Сегодня во всем, начиная от плохого настроения и появления морщинок вокруг глаз до развития тяжелейших септических состояний, онкологических болезней, других инфекционных процессов, мы виним иммунную систему.

Такая односторонняя абсолютизация защитной роли иммунной системы в организме человека породила порочную практику современной медицины. Она заключается в том, что обязательным компонентом лечения любого заболевания стало воздействие на иммунную систему пациента. Часто это происходит без детализации само- го механизма воздействия, принято просто — стимулировать иммунную систему. Сегодня практически нет лекарственных препаратов, в аннотациях которых не отмечалось бы как достоинство его стимулирующее или иммуномодулирующее действие. Такой подход к лечению превратился и в своеобразный бизнес, противостоять которому фактически невозможно. Абсурд заключается еще и в том, что назначаются препараты со стимулирующим действием на всю иммунную систему! А ведь она по своей сложности, многокомпонентности, специфичности и другим характеристикам многократно превосходит другие биологические системы в организме. Мы ведь не назначаем препараты «для головы» или «от легких». А для иммунной системы — сплошь и рядом!

И несмотря на то что в последние десятилетия этот подход не приносит успеха, вопрос о возможности вреда иммуномодуляторов для здоровья пациента даже не ставится. И это при том, что лечение болезней, вызванных герпесвирусами, хламидиями, токсоплазмами и другими микроорганизмами, остается до настоящего времени проблемным, что из года в год растет число аутоиммунных и онкологических заболеваний, различных метаболических расстройств и других нарушений, приводящих организм к гибели. Главной причиной такого исхода болезни продолжает считаться иммунная недостаточность. При этом сама иммунная система подвергается оголтелой терапии, включающей не только росу, собранную девственницами на южных склонах горы Фудзияма, или порошок из рога африканского носорога, но и часто мощные естественные или химические биологически активные препараты. Естественно, что при их назначении, особенно последних, в организме происходят разнообразные изменения, в том числе и в некоторых показателях иммунной системы. Закономерно приветствуется при этом и считается доказательным признаком повышение показателей некоторых CD-клеток, 2–3 цитокинов (из более чем 50 известных) и др. Мало кого смущает то несоответствие, которое имеется между масштабностью применения иммуностимуляторов и иммуномодуляторов в Украине в последние 20 лет и исходом большинства заболеваний, а глав- ное — между показателями продолжительности жизни (женщины — 65, мужчины — 62 года). Тем более что в окружающих нас развитых странах, где общая средняя продолжительность жизни превышает 80 лет, даже близко нет такого давления на иммунную систему с помощью лекарственных средств.

При таком подходе закономерно возникает ряд вопросов: не утрачивает ли иммунная система способности обеспечивать генетический контроль за постоянством внутренней среды организма, и наоборот, не теряет ли она своей толерантности (специфической иммунологической неотвечаемости) к естественному для многоклеточного организма мутационному риску в условиях экологических и других несуразностей нашей жизни; не связаны ли рост аутоиммунных заболеваний и низкая продолжительность жизни человека в Украине с неспособностью иммунной системы «затюканной» безудержным назначением иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, поддерживать гомеостаз в организме?

Прежде всего, по-видимому, следует признать, что рассмотрение только одного отдельно взятого свойства иммунной системы — «защитного», пусть действительно очень важного для организма, — является ошибочным. Бесконтрольное же стимулирование и модулирование всей иммунной системы может быть опасным для конкретного человека. В расчет не берется тот факт, что иммунная система возникла на заре эволюции, в момент перехода от одноклеточных к многоклеточным организмам, как абсолютно необходимый механизм в борьбе с мутационным риском [16]. Поэтому трудно даже предположить, какие свойства иммунной системы могут быть простимулированы и как они реализуются в будущем.

Рассмотрим предпосылки, имеющие место для такого утверждения.

Современная теория происхождения жизни предполагает, что первыми живыми существами на Земле были РНК-организмы без белков и ДНК, а их прообразом мог стать автокаталитический цикл, образованный рибозимами, способными катализировать синтез своих же собственных копий [10, 23].

То есть в биологическом эволюционном развитии в основе возникновения одноклеточных организмов лежали молекулы с информационными и ферментативными свойствами.

Следующим этапом эволюции было образование многоклеточных организмов. В создании клеточного конгломерата очевидна основная роль белков поверхностных мембран, обладающих адгезивными свойствами. Возникла ли многоклеточность в результате нерасхождения клеток после их деления или силы адгезии удержали вместе несколько клеток, прошедших пролиферацию, — здесь не столь важно. А важен результат — мир разделился на два подцарства: одноклеточных и многоклеточных [3, 11].

Преимущество многоклеточных организмов перед одноклеточными связано с их более значительными и широкими возможностями по сравнению с их предшественниками в борьбе за существование [16, 19].

Процесс развития многоклеточных шел как по пути увеличения абсолютного количества соматических клеток, так и по пути усиления специализации и диф­ференцированности отдельных групп клеток.

Как известно, в жизни, даже в одноклеточной, за все надо платить. И плата значительно возрастает при переходе к многоклеточным организмам. Увеличение числа соматических клеток у эволюционирующих форм жизни шло параллельно с усилением мутационной опасности для вновь образованных клеток и, следовательно, всего организма в целом. Итак, мутационный риск является следствием возникновения и развития многоклеточности. Он выражает собой как бы плату за те преимущества, которые получают многоклеточные формы жизни в их борьбе за существование [3, 16].

Нобелевский лауреат М. Бернет (1964), предполагая, что частота мутаций для половых и соматических клеток имеет один уровень, предложил использовать следующий расчет.

Если ежедневно у человека вступает в митоз от 1011 до 1012 клеток, то какое-либо мутационное изменение должно встречаться с частотой 106 на репликацию. Из этого следует, что в одной генетической смене клеточного пролиферирующего пула, происходящей ежедневно, должно накапливаться количество мутаций, равное 105.

Если принять во внимание, что в одной клетке происходит только одно мутационное событие, то к зрелому возрасту (приблизительно к 27 годам — 10 000 дней жизни) в организме человека должно накопиться около 109 мутантных клеток. Эта цифра может быть еще выше, так как в эмбриональном и раннем постнатальном периодах развития пролиферативные процессы протекают более интенсивно.

Подобный уровень мутационных нарушений слишком велик, чтобы не приносить ущерба сбалансированной системе целого организма. Особенно следует помнить, что некоторые мутации могут привести к интенсивной клеточной пролиферации, значительно превышающей скорость нормальных пролиферативных процессов. Поэтому, чтобы выжить, природа должна была выработать механизм, препятствующий накоплению мутантных клеток.

Из образовавшихся одноклеточных организмов выживали те, которые были защищены. Изначально важную роль в сохранении целостности одноклеточного организма играли наружные покровы. Но для выживания и дальнейшего прогресса этого было недостаточно. Поэтому уже на ранних этапах эволюции (у губок и кишечнополостных) появилась система внутренних неспецифических факторов защиты. Их деятельность в основном сводилась к активности амебоцитов (макрофагов), которые заглатывали (фагоцитировали) чужеродный материал и утилизировали его. Однако у низших многоклеточных (губки и кишечнополостные) имеется определенная форма преадаптации, сутью которой является аллотрансплантационное отторжение. Кроме того, уже на этом этапе происходит формирование кратковременной иммунологической памяти. Блуждающие фагоцитарные амебы, очевидно, становятся обладателями предкового V-гена [3, 14, 16].

В процессе дальнейшей эволюции, с увеличением живой массы и дифференциации органов и тканей (вторичнополостные беспозвоночные первичноротые и вторичноротые), возрастала и опасность накопления в организме мутационных изменений, что создавало угрозу всему организму. Эволюция иммунитета ответила на эту угрозу образованием специализированной клетки — лимфоцита с поверхностными антигенраспознающими (своего и чужого) рецепторами [3, 4, 11, 16].

Появление лимфоцита как основного эффектора иммунного реагирования определило дальнейшее развитие целой системы организма, без функционирования которой эволюционное формирование многоклеточных было бы невозможно [4, 12, 16].

Особое значение в эволюции иммунитета имело образование тимуса у круглоротых. Именно с появлением этого органа лимфоидная (иммунная) система приобретает самостоятельную роль в жизнедеятельности организма. И это событие следует отнести к еще одному ароморфозу в развитии иммунной системы [4, 11].

Специализированную лимфоидную систему в настоящее время предлагают называть иммунной системой, поскольку именно она обеспечивает строгую специфичность иммунного ответа. В свою очередь, системы фагоцитов, комплемента и др. оказались функционально очень тесно связанными с лимфоидной системой. Тем не менее их считают неспецифическими факторами защиты и предлагают называть только вспомогательными. Как более древняя система защиты, предшествующая в своем развитии лимфоидной, неспецифическая система часто принимает на себя первые «удары» чужеродных агентов [3, 4, 11, 16, 28].

Итак, иммунная система организма млекопитающих, окончательно сформировавшись, представляет собой совокупность всех лимфоидных клеток организма, их скоплений (лимфоузлов), лимфоидных органов, тесно связанных в своих функциях с более древней системой неспецифической защиты.

Эта система имеет три особен­ности:

— генерализованность, т.е. рассеяна по всему организму;

— способность клеток к постоянной циркуляции благодаря току крови;

— способность продуцировать специфические молекулы-антитела, направленные конкретно против какой-либо мишени.

К существенным свойствам эволюции иммунной системы относится и то, что в процессе ее исторического развития появляющийся вновь признак не исключает предыдущий, от которого он произошел. Так, например, амебоциты (макрофаги) низших беспозвоночных, дав начало лимфоцитам высших позвоночных, сохранились для иммунной системы, взяв на себя функцию презентации антигена в иммуногенной форме и продукцию иммунорегуляторных цитокинов. В целом специфическая иммунологическая реактивность млекопитающих впитала в себя весь исторический опыт развития иммунных форм защиты — от одноклеточных и низших многоклеточных до высших позвоночных животных [4, 11, 14].

Таким образом, процесс увеличения абсолютного количества соматических клеток в процессе эволюции, начиная от одноклеточных и кончая высшими многоклеточными, сопровождался появлением различных форм иммунного реагирования.

Вместе с тем очевидно, что эволюция иммунитета — не только самостоятельная линия исторического развития, связанная с антимутационной и антиинфекционной защитой, но и необходимое условие эволюции многоклеточных вообще. Поэтому стимулирование иммунной системы вообще, без детализации, является неоправданным.

Мы рассмотрели основные этапы эволюции иммунной системы в интересах живых организмов, начиная от одноклеточных и заканчивая человеком. А какие существуют взаимоотношения между иммунной системой и микроорганизмами? Являются ли они такими непримиримыми врагами, даже в отношении патогенных для человека микроорганизмов, какими представляются нам?

Чтобы объективно ответить на этот вопрос, необходимо признать имеющиеся на сегодня данные о микроорганизмах, окружающих человека и находящихся в человеке.

1. Отдельный микроорганизм (бактерия, вирус, простейшие) не значит одинокий.

Микроорганизмы являются более древними представителями жизни на Земле и, по-видимому, задолго до появления животного мира установили между собой определенные связи. Но только в 1994 году для характеристики многоклеточной организации микробов было предложено такое понятие, как «ощущение кворума» (quorum sensing), под которым понимают способность бактериальных клеток при достижении определенной пороговой численности не только воспринимать изменения среды, но и реагировать на эти изменения [5, 32].

То есть с помощью этих сигналов, которые передаются от микроорганизма к микроорганизму, у них появилась возможность координировать свои действия, превращая сообщества, кажущиеся стихийными и разобщенными, в многоклеточный, многомиллионный организм [1]. Причем механизмы реакции кворум-сенсинга у грамположительных и грамотрицательных бактерий оказались различными [5]. Обмен информацией осуществляется путем непосредственного (физического) контакта между микроорганизмами за счет недиффундирующих химических факторов, расположенных на мембране клетки, а также посредством межклеточного контакта, через восприимчивые рецепторы другой клетки [5, 17, 29–31], выработки диффундирующих в среде химических элементов, представленных ацилированными лактонами гомосерина; различными пептидами; аминокислотами и сходными с ними аминными соединениями, регулирующими агрегацию бактериальных клеток, и путем генерации тех или иных физических полей, изучение которых находится в стадии накопления научных фактов [9].

Эта способность к общению, в том числе и через сигнальные молекулы, возникла еще у одноклеточных задолго до появления нейтрофилов и макрофагов. Об этом свидетельствует тот факт, что сформировавшиеся рецепторы оказались идентичными как у простейших, так и у эукариот, что и было унаследовано в результате эволюции [14, 15].

2. Сложившиеся эволюционные связи.

Оказалось, что патогенные микроорганизмы могут паразитировать в свободноживущих почвенных амебах. Эта «привычка» возникла еще в периоде существования одноклеточных организмов задолго до появления человека и в процессе эволюции перекочевала и на клетки иммунной системы, в частности на человеческие моноциты [14].

Так, T.J. Marrie et al. (2001) установили, что такие микроорганизмы, как LLAPs (Legionella-like amoebal pathogens — возбудители пневмоний), Parachlamydia acanthamoeba BN9 (болезнь Кавасаки) и Afipia felis (болезнь кошачьей царапины), паразитирующие в свободноживущих почвенных амебах, очень хорошо размножаются в человеческих моноцитах, но не растут на искусственных питательных средах [14, 15]. Оказалось, что не менее 20 патогенных для человека микроорганизмов могут паразитировать внутри макрофагов, в непрофессиональных фагоцитах и даже в нефагоцитирующих клетках (фибробластах, эпителиоцитах) [2]. Позже такая способность была установлена почти для 50 видов бактерий и отдельных видов риккетсий и вирусов  (G. Greub, D. Raoult, 2004). В пользу того, что это не случайный эпизод, а закономерное явление, свидетельствует схожесть жизненного цикла L.pneumophila в амебах с таковым в макрофагах, а пассирование легионелл в амебах повышает их инвазивность и вирулентность для человека, о чем свидетельствует многократно возросшая способность L.рneumophila, выращенных в организме простейших, внедряться в макрофаги мышей и реплицироваться в легких по сравнению с теми же легионеллами, выращенными на искусственной питательной среде (J.D. Cirillo et al., 1994) (цит.  по М.В. Супотницкому, 2005; 2007; 2009).

Сходство процессов, необходимых для фагоцитоза у простейших и макрофагов, подтверждено на молекулярном уровне в результате обнаружения сходства генов, отвечающих за этот процесс (G. Greub и R. Didier, 2004).

Основываясь на филогенетическом анализе ADP/ATP-транслоказа-кодирующего гена хламидий, G. Greub и D. Raoult (2003) показали, что процессы взаимной адаптации амеб, фагоцитирующих клеток многоклеточных организмов и микроорганизмов начались более миллиарда лет назад, т.е. задолго до появления многоклеточных форм жизни [14, 15].

Причина таких отношений кроется в том, что простейшие, обитатели водных и почвенных экосистем, являются как эволюционными предками макрофагов, так и резервуаром возбудителей инфекционных болезней для многоклеточных организмов, и эти два феномена находятся в причинно-следственной связи друг с другом, хотя и изучены недостаточно [14, 15].

3. Фагоцитирующие клетки как «троянский конь» эволюции.

Поскольку одноклеточные простейшие являются эволюционными предками макрофагов и одновременно резервуаром для микроорганизмов, то механизм проникновения бактерий в человеческий организм должен быть идентичным и для других патогенов [15].

Для клиницистов долгое время оставался загадкой факт обнаружения микроорганизмов кишечного происхождения в несвойственных им местах обитания: слизистой ротовой полости, ушном отделяемом и других местах. Обычно это связывали с нарушением техники взятия материала для посева. Однако вскоре был открыт феномен транслокации бактерий, на основании чего доказана возможность проникновения микроорганизмов через слизистую оболочку кишечника в мезентериальные лимфатические узлы, кровяное русло или различные органы. Этот процесс назван «бактериальная транслокация», которую считают обычным физиологическим механизмом нормального антиген-презентирующего процесса кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани [7].

Эти данные свидетельствуют о том, что роль проводников различных бактерий могут выполнять макрофаги, которые успешно делают это для легионелл.

Макрофаги также «спасают» возбудитель сибирской язвы, попавший в альвеолы легких в составе мелкодисперсного аэрозоля, перенося его в более благоприятные условия медиастинальных лимфатических узлов, где он размножается, а затем вызывает генерализованную инфекцию  (C. Guildi-Rontani, 2002). Возбудители брюшного тифа, шигеллеза, патогенные иерсинии (Y.enterocolitica и Y.pseudotuberculosis) используют для своего выживания в организме человека посредничество М-клеток пейеровых бляшек (Agmina s.insulae Peyeri) подвздошной кишки. Дальнейшая их диссеминация происходит исключительно благодаря выживанию внутри макрофагов, которые мигрируют через лимфатическую систему (H. Smith, 1996; B. Finlay, S. Falkow, 1997). Возбудитель туляремии проникает в макрофаги при любом механизме инфицирования и с их помощью в течение нескольких дней поражает все ретикулоэндотелиальные ткани (J. Ellis, M. Green, 2002). При взаимодействии макрофагов с ВИЧ они не только не «переваривают» ВИЧ, транспортируя его в лимфатические узлы и ткани мозга (S. Koening et al., 1986; M. Kaul et al., 2005; R. Trujillo et al., 2007), но и играют резервуарную роль для ВИЧ, делая его недоступным ни для средств антиретровирусной терапии, ни для специфических антител (J.M. Orenstein et al., 1997) (цит. по  М.В. Супотницкому, 2007; 2009).

Ярким примером значимости иммунной системы организма для эволюции микроорганизмов является высказанное и обоснованное предположение о том, что благодаря клеткам иммунной системы происходит размножение и накопление экзогенных ретровирусов до какой-то критической массы, которая позволяет некоторым из них эндогенизироваться в зародышевой линии отдельных особей инфицированного вида и в дальнейшем передаваться вертикально, меняя его эволюционную траекторию по механизму аллопатрического или симпатрического видообразования, а частным проявлением этих процессов у человека является развитие пандемии ВИЧ/СПИДа (М.В. Супотницкий, 2005; 2007; 2009).

Приведенные данные убедительно свидетельствуют о том, что эволюция жизни на Земле, начиная с одноклеточных организмов и образования многоклеточных, происходила параллельно с эволюцией иммунной системы. Последняя стала механизмом, благодаря которому многоклеточные организмы преодолели опасность развития мутационного риска и гибели макроорганизма. Но роль клеток иммунной системы намного шире, чем только защита организма от своих и чужеродных патогенов. И это проявляется прежде всего в содействии накоплению, размножению, транспортировке и «укрыванию» микроорганизмов не только от лекарственных препаратов, но и от определенных активных компонентов иммунной системы, влияя тем самым не только на исход болезни, но и на качество и продолжительность нашей жизни.

Эти данные свидетельствуют о том, что стимуляция иммунной системы может не только повышать антиинфекционную защиту организма, но и давать преимущества другим патогенам. Такими, в частности, могут быть микроорганизмы, вызывающие нециклические инфекционные процессы (ВИЧ, ретровирус HTLV-1, возбудители сывороточных гепатитов, герпесвирусы, отдельные эндогенные ретровирусы и др., в том числе и еще не открытые патогенные для человека микроорганизмы), которые сегодня, к сожалению, мы не в состоянии ни контролировать, ни эффективно лечить, ни осуществлять их профилактику. Поэтому прежде чем назначать стимулирующие и модулирующие препараты, необходимо четко представлять себе, что мы хотим. Установление же факта участия иммунной системы в способности экзогенных ретровирусов эндогенизироваться в зародышевой линии [13–15] выводит понятие стимуляции всей иммунной системы за пределы здравого смысла.