Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 2(6) 2006

Back to issue

Наследственно обусловленная гипергомоцистеинемия в патогенезе ишемического инсульта у лиц молодого возраста

Authors: 3.А. Суслина, И.В. Зорилова, С.Н. Иллариошкин, Б.А. Кистенев, НИИ неврологии РАМН, Москва, Россия

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Представлено описание 2 случаев ишемического инсульта, развившегося у лиц молодого возраста. У обоих больных в процессе обследования были исключены основные факторы риска ишемических нарушений мозгового кровообращения — артериальная гипертония, атеросклероз, сахарный диабет, кардиальная патология, антифосфолипидный синдром и др. Причиной инсульта у представленных пациентов стало генетически noдтвержденное нарушение метаболизма гомоцистеина (мутации в гене МТГФР), приводящее к гипергомоцистеинемии и повреждению эндотелия сосудистой стенки.


Keywords

ишемический инсульт у молодых, гипергомоцистеинемия, ген МТГФР.

Ишемический инсульт, возникающий в молодом возрасте, всегда представляет собой сложную диагностическую задачу с точки зрения идентификации его причин. В этих случаях обычно отсутствуют факторы риска ишемических нарушений мозгового кровообращения, свойственные более пожилому возрасту, — артериальная гипертония, атеросклероз и гиперхолестеринемия, кардиальная патология, сахарный диабет и др. Среди известных и в целом сравнительно редких причин инсульта у молодых пациентов (таких как антифосфолипидный синдром, пролапс митрального клапана, фибромышечная дисплазия и др.) особое внимание в последние годы привлекают разнообразные генетические факторы, связанные с мутациями в генах обмена гомоцистеина и системы гемостаза и формирующие наследственную предрасположенность к ишемическому инсульту [2-8].

Изменения в системе гемостаза — так называемые тромбофилические состояния — являются важнейшими факторами риска развития артериальных и венозных тромбозов и в ряде случаев имеют наследственную природу [1, 3, 4, 6, 10]. При тромбофилических состояниях современные молекулярно-генетические методы позволяют выявлять ряд характерных мутаций в генах V фактора свертывания крови (лейденская мутация), протромбина, протеина С, протеина S, антитромбина III, тромбомодулина, плазминогена, тканевого активатора плазминогена и др. Еще одним важным фактором тромбофилии является нарушение метаболизма незаменимой аминокислоты гомоцистеина, которое может носить как генетический, так и экзогенно обусловленный характер [2, 15, 21].

Впервые на уровень гомоцистеина в крови обратили внимание в Гарвардской медицинской школе. В 1969 г. К. McCully [16] высказал предположение, согласно которому повышение уровня гомоцистеина патогенетически связано с изменениями в эндотелии сосудов. Последующие эпидемиологические исследования подтвердили, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [10, 14, 19].

Метаболизм гомоцистеина включает реакции реметилирования и транссульфурирования, кофакторами которых являются витамины В12 и В6, фолиевая кислота. Если по какой-либо причине невозможно нормальное протекание этих реакций, концентрация гомоцистеина в крови нарастает [3, 15, 17, 20, 21]. При гипергомоцистеинемии повышается концентрация липопротеинов низкой и очень низкой плотности, снижается продукция эндотелиального релаксирующего фактора и сульфатированных гликозаминогликанов (гепариноидов), активируются сериновые протеазы. Вышеуказанные процессы повреждают эндотелиоциты и эластическую мембрану. Снижается синтез простациклина, стимулируются рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки и пролиферация эндотелия [8, 17, 22]. Повышение концентрации гомоцистеина также приводит к угнетению синтеза тромбомодулина — эндотелиального белка, без которого нарушается процесс активации тромбином естественных антикоагулянтов (протеинов С и S), в норме оказывающих прессорное воздействие на активность факторов Va и VIIIa. Одновременно происходит модификация V фактора свертывания крови, в результате он становится нечувствительным к действию протеина С. Описанные процессы приводят к дополнительному повышению коагуляционных свойств крови [1, 5, 6].

Таким образом, патогенетическая роль гипергомоцистеинемии двояка: она заключается в повреждении эндотелия и связанном с ним раннем атерогенезе, а также в повышении склонности к развитию венозных и артериальных тромбозов.

Уровень гомоцистеина зависит главным образом от особенностей пищевого режима (потребление витаминов В12, В6, фолиевой кислоты) и экскреторных способностей почек. На его концентрацию в плазме крови также влияют и другие факторы: курение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия [2, 15].

Тяжелая гипергомоцистеинемия чаще развивается при гомозиготной недостаточности цистатионин-b-синтазы, когда уровень общего гомоцистеина натощак выше 100 мкмоль/л. Распространенность данной патологии в популяции составляет 1 случай на 335 000 населения. Клинически данный синдром характеризуется гомоцистеинурией, эктопией хрусталика глаза, аномалиями развития скелета, сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте, тромбоэмболией и когнитивными расстройствами [8, 17]. Тяжелая гипергомоцистеинемия является причиной более половины всех случаев ишемического инсульта, инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии у больных в возрасте до 30 лет [18].

Гипергомоцистеинемия средней степени тяжести обнаруживается у 42% больных с цереброваскулярными нарушениями в возрасте до 55 лет [11]. В проспективном британском исследовании в выборке мужчин в возрасте 40-59 лет установлено увеличение риска инсульта в 4,1 раза при гипергомоцистеинемии средней степени. Наиболее часто цереброваскулярные заболевания проявлялись ишемическим инсультом и тромбозом церебральных вен [9].

Одним из основных генов обмена метионина является ген, кодирующий фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР). Известно несколько аллельных вариантов данного гена, вызывающих недостаточность фермента МТГФР. Наиболее известной является точковая мутация с заменой нуклеотида цитозина на тимин в положении 677 (С677Т). Это приводит к замене аминокислоты валина на аланин в соответствующем кодоне белка, что делает фермент МТГФР термолабильным и снижает его активность примерно на 35%. У гетерозигот по данной мутации в крови определяется умеренно повышенный уровень гомоцистеина, причем гипергомоцистеинемия значительно нарастает при гомозиготном носительстве С677Т [13]. Другим вариантом является замена аденина на цитозин в позиции 1298 (мутация А1298С). Гетерозиготное носительство мутации А1298С не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови, однако комбинация гетерозигот С677Т и А1298С детерминирует значительное снижение активности фермента и повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, сопоставимое с таковым при гомозиготном носительстве С677Т [12].

Вышеизложенное позволяет заключить, что исследование уровня гомоцистеина и мутаций в гене МТГФР является необходимым элементом комплекса исследований лиц молодого возраста, перенесших ишемический инсульт. На протяжении нескольких лет такой анализ проводится в Научном центре по изучению инсульта МЗ и СР России при НИИ неврологии РАМН. Приводим 2 наблюдения ишемического инсульта, развившегося у молодых мужчин на фоне генетически обусловленной гипергомоцистеинемии.

***

1. Больной С., 28 лет, русский, 14 октября 2003 г. поступил в Институт неврологии РАМН с жалобами на слабость в правой руке и ноге, головокружение, неустойчивость при ходьбе. Заболел остро 26 февраля 2003 г., когда утром без видимой причины ощутил «тяжесть» в голове, головокружение, тошноту, сопровождавшуюся неоднократной рвотой. Через несколько минут появились слабость и онемение в правой руке и ноге, нарушения речи. Бригадой скорой помощи госпитализирован в неврологическое отделение городской больницы с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии». При компьютерной томографии (КТ) (28 февраля 2003 г.) слева в области базальных ядер выявлен участок неоднородной гиподенсивной структуры размером 28 х 30 х 30 мм, левый боковой желудочек незначительно поджат. На фоне лечения вазоактивными и ноотропными препаратами отмечалась положительная динамика: через 3 нед. восстановилась речь, через 4 мес. стал ходить без опоры.

В остром периоде инсульта у больного развился острый тромбофлебит правой подключичной вены. В апреле 2003 г., т.е. через 2 мес. после инсульта, перенес острый тромбоз поверхностной бедренной вены справа. Дуплексное сканирование венозной системы нижних конечностей (17 апреля 2003 г.) выявило наличие флотирующего тромба бедренной вены справа. По экстренным показаниям произведена операция тромбоэктомии из правой бедренной вены. С этого времени постоянно принимал варфарин по 2,5 мг 2 раза в сутки. В августе 2003 г. вновь без видимых причин развилась клиническая картина острого поверхностного тромбофлебита правого бедра.

Из анамнеза известно, что больной страдает хроническим бронхитом курильщика (курит с 18 лет до 2 пачек сигарет в день). Семейный анамнез: мать (55 лет) и бабушка по линии матери (74 года) с молодого возраста страдают варикозным расширением вен ног. Отец (54 года) практически здоров, дядя по отцовской линии в возрасте 45 лет перенес инфаркт миокарда.

При поступлении: общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, на правом бедре рубец после операции перевязки поверхностной вены. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в минуту, ритмичный. Пульсация сосудов (бедренных, плечевых, подключичных) не изменена.

В неврологическом статусе: больной контактен, эмоционально лабилен, речь несколько дизартричная. Мышечная сила снижена в правой руке и ноге до 3 баллов, тонус в правых конечностях повышен по спастическому типу, глубокие рефлексы справа повышены. Патологических стопных и кистевых рефлексов нет. В позе Ромберга устойчив. Ходит без опоры, походка гемипаретическая, с подволакиванием правой ноги. Четких расстройств в сфере чувствительности не выявлено.

В общем анализе крови и мочи, а также в развернутом биохимическом анализе крови существенных отклонений от нормы не выявлено. Коагулограмма: содержание фибриногена значительно повышено — 651 мг% (при верхней границе нормы 350 мг%), фибринолитическая активность плазмы крови 42% (повышена в 3 раза), индекс фибринолиза 1,7 (норма 0,8-1,2), антитромбин III 95% (норма 80-100%), плазминоген 74% (норма 80-120%), протеин С 71% (норма 70-90%), Д-димер отрицательный, этаноловый и протаминсульфатный тесты отрицательные; остальные показатели коагулограммы и агрегация тромбоцитов в пределах нормы.

Антитела к кардиолипину в пределах нормы. Тест на волчаночный антикоагулянт отрицательный. Титр анти-О-стрептолизина менее 200 ед., реакция на ревматоидный фактор (латекс-тест) отрицательная.

ЭКГ: ритм синусовый, 70 ударов в минуту, нормальное положение электрической оси сердца. ЭхоКГ — без особенностей.

Дуплексное сканирование не выявило патологии магистральных артерий головы и основных интракраниальных артерий. Дуплексное сканирование вен нижних конечностей: состояние после перевязки правой поверхностной вены бедра, неокклюзионный выраженный тромбоз правой подколенной и большеберцовых вен в проксимальном отделе с признаками клапанной недостаточности.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: в левом полушарии большого мозга в задних отделах лентикулярного ядра, наружной капсулы, заднем бедре внутренней капсулы, теле хвостатого ядра, глубоких отделах белого вещества на уровне нижней трети центральных извилин с распространением на островок определяется очаг неправильной формы, с четкими неровными контурами гипоинтенсивного магнитно-резонансного (МР) сигнала в режимах Т1 и dark-fluid, гиперинтенсивного в режиме Т2, без признаков объемного воздействия. Данные МРТ соответствуют постинфарктным изменениям в левом полушарии головного мозга.

При МР-ангиографии сосудов основания мозга и виллизиева круга патологии не выявлено.

Консультация сосудистого хирурга: посттромбофлебитический синдром; состояние после острого тромбоза глубоких вен правой нижней конечности и правой подключичной вены, операции перевязки правой поверхностной бедренной вены; хроническая венозная недостаточность правых конечностей в стадии субкомпенсации.

С учетом перенесенного инсульта в молодом возрасте, а также повторных эпизодов тромбофлебита в анамнезе с целью выявления этиологии тромбофилического состояния больному было проведено специальное биохимическое исследование на гомоцистеин методом высокоэффективной жидкостной хроматографии: уровень гомоцистеина составил 68 мкг/л (при норме 8-10 мкг/л).

В лаборатории ДНК-диагностики НИИ неврологии РАМН проведено молекулярно-генетическое исследование: больной оказался гетерозиготным носителем мутаций С677Т и А1298С в гене МТГФР.

***

2. Больной К., 30 лет, русский, поступил в Институт неврологии РАМН 20 июня 2003 г. с жалобами на слабость в левой руке и ноге, «перекос» лица.

Заболел внезапно 6 июня 2003 г., когда окружающие обратили внимание, что у больного «перекошено» лицо, в это же время отмечена неловкость в левых конечностях (не мог левой рукой держать стакан с водой). При поступлении в неврологический стационар по месту жительства были отмечены анозогнозия, нарушение VII и XII пар черепных нервов по центральному типу, легкий левосторонний гемипарез, анизорефлексия (S > D), симптом Бабинского слева. Получал реополиглюкин, кавинтон, лазикс, на фоне лечения состояние больного оставалось стабильным. 20 июня 2003 г. для дальнейшего обследования и лечения поступил в НИИ неврологии РАМН.

Семейный анамнез: отец в возрасте 40 лет перенес инфаркт миокарда, мать с 45 лет страдает ишемической болезнью сердца.

При поступлении: общее состояние средней тяжести. Границы сердца расширены влево на 2 см, тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 78 в минуту, ритм правильный.

Неврологический статус: в сознании, контактен, ориентирован в месте и времени; снижена критика к своему состоянию. Сглажена левая носогубная складка, легкая девиация языка влево. Речь дизартричная. Грубый левосторонний гемипарез: в левой руке отмечается резкое снижение силы (больше в дистальных отделах), возможны лишь небольшие по объему движения в плечевом и локтевом суставе, в пальцах кисти — минимальные сгибательные движения, в ноге сила мышц снижена до 3 баллов. Мышечный тонус снижен в левой руке. Глубокие рефлексы чуть выше слева, симптом Бабинского слева. Походка паретическая, ходит с помощью опоры. Координаторные пробы правыми конечностями выполняет удовлетворительно, выполнение тестов левыми конечностями невозможно из-за пареза. Чувствительных расстройств нет.

В общем анализе крови и мочи, биохимическом анализе крови отклонений от нормы не выявлено. Коагулограмма: резкое повышение уровня фибриногена — 999 мг% (норма до 350 мг%), фибринолитическая активность 32% (норма 14-16%), индекс фибринолиза 0,3 (норма 0,8-1,2), тромбиновое время 16 с, время свертывания по Ли — Уайту 9 мин 26 с, ретракция кровяного сгустка 40%, гематокрит 53%, Б-фибриноген ++, протромбиновое время 22 с (68%).

Антитела к кардиолипину в пределах нормы. Тест на волчаночный антикоагулянт отрицательный.

ЭКГ: ритм синусовый, 74 в минуту, нормальное положение электрической оси сердца. ЭхоКГ — без особенностей.

При допплерографическом исследовании экстра- и интракраниальных артерий отмечено значительное снижение кровотока по правой средней мозговой артерии, без локальных признаков стеноза.

КТ головного мозга: в правом полушарии большого мозга на границе лобной и височной области с частичным распространением на островок, наружную капсулу, нижнюю треть центральных извилин определяется зона слабо и неоднородно пониженной плотности неправильной формы с нечеткими контурами. Субарахноидальное пространство правого полушария визуализируется слабо. Также в правом полушарии определяются небольшие очаги пониженной плотности: один — вблизи заднего рога бокового желудочка, второй — в проекции передних отделов парацентральной дольки. Определяется слабое расширение III и боковых желудочков, умеренное расширение базального цистернального пространства, левой сильвиевой щели. Заключение: данные КТ могут соответствовать ишемическим очагам в правом полушарии головного мозга.

Исследование уровня гомоцистеина в плазме крови: выявлено повышение содержания гомоцистеина до 38 мкг/л (норма 8-10 мкг/л).

Молекулярно-генетическое исследование: при ДНК-диагностике выявлено гомозиготное носительство мутации С677Т (генотип Т/Т) и благоприятного варианта мутации А1298С (генотип А/А) в гене МТГФР.

У представленных пациентов также исследовалась ДНК на носительство других известных мутаций, приводящих к тромбофилическому состоянию, — лейденской мутации в гене V фактора свертывания крови, мутации G20210A в гене протромбина. Изменений нуклеотидного состава этих генов выявлено не было.

Обсуждение

Таким образом, было установлено, что первый больной — гетерозиготный носитель мутаций в гене МТГФР по аллелям С677Т и А1298С, имеющий значительно повышенный уровень гомоцистеина (приблизительно в 7 раз), второй больной — гомозиготный носитель мутации С677Т и гомозиготный носитель полиморфизма благоприятного типа А1298С, уровень гомоцистеина у него повышен в 4 раза. Полученные данные подтверждают важную роль генетических факторов в формировании гипергомоцистеинемии. Необычно высокий уровень гомоцистеина у первого пациента можно объяснить, помимо сочетанного гетерозиготного носительства двух мутаций, также действием на организм дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний — курения, которое на биохимическом уровне способствует снижению уровня витамина В 6 в организме, что усугубляет накопление гомоцистеина.

Поскольку гипергомоцистеинемия у представленных больных имеет генетическую основу, они нуждаются в постоянном приеме препаратов, нормализующих уровень гомоцистеина, — фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, что дает шанс избежать сопутствующих тромбофилических состояний.

Таким образом, следует подчеркнуть, что генетические факторы риска ишемического инсульта играют существенную роль в его этиологии (особенно у лиц молодого возраста, не имеющих других наиболее распространенных факторов риска). Это расширяет существующие представления о гетерогенности ишемического инсульта и еще раз подтверждает концепцию его неоднородности по механизмам и причинам возникновения. Обнаружение биохимических или генетических маркеров тромбофилических состояний позволяет значительно повысить возможности проведения адекватного патогенетического лечения и профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, прежде всего у лиц молодого трудоспособного возраста, что имеет важное медицинское и социальное значение.


Bibliography

1. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты // Клин. мед. — 1991. — №8. — С. 7-11.

2. Ефимов В.С., Цакалофф А. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоза и атеросклероза // Лаб. мед. — 1999. — №2. — С. 44-48.

3. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Устюжанина М.К. Гипергомоцистеинемия и поражение головного мозга // Неврол. журн. — 2004. — №3. — С. 48-54.

4. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния // Клин. фармакол. и тер. — 2003. — №12. — С. 74-80.

5. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики // Рус. мед. журн. — 1998. — Т. 6, №3. — С. 181-185.

6. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. — 2002. — Т. 67, №1. — С. 40-55.

7. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А. и др. Генетика ишемического инсульта // Журн. неврол. и психиатр. (Приложение «Инсульт»). — 2001. — №4. — С. 10-18.

8. Федин А.И., Ефимов В.С., Кашежева А.З., Кромм М.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта // Журн. неврол. и психиатр. (Приложение «Инсульт»). — 2002. — №6. — С. 24-28.

9. Boushey С.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky А.А. Quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes // J. A. M. A. — 1995. — Vol. 274. — P. 1777-1782.

10. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thrombos. Haemostas. — 1999. — Vol. 81. — P. 165-176.

11. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 1149-1155.

12. De Marco P., Calevo M.G., Moroni A. et al. Study of MTHFR and MS polymorphisms as risk factors for Italian population // J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 47. — P. 319-324.

13. Frosst P., Blom H. J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for cardiovascular disease: a common mutation in methylentetrahydrofolate reductase // Nature Genet. — 1995. — Vol. 10. — P. 111-113.

14. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease // J. A. M. A. — 1997. — Vol. 277. — P. 1775-1781.

15. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocystein and vessel pathology // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 407-413.

16. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis // Am. J. Pathol. — 1969. — Vol. 56. — P. 111-128.

17. Medina M.F., Urdiales L.L., Amores-Sanchez M.I. Roles of homocysteine cell metabolism // Eur. J. Biochem. — 2001. — Vol. 268. — P. 3871-3882.

18. Mudd S.N., Levy H.L., Stokby F. Disorders of transsulfuration // The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease / Eds C.R. Scriver et al. — 7-th Ed. — New York, 1995. —P. 1279-1327.

19. Refsum H., Ueland P.M., Nydara O., Vollset S.E. Homocysteine and vascular disease // Ann. Rev. Med. — 1998. — Vol. 49. — P. 31-62.

20. Selhub J., Miller J.W. The pathogenesis of homocysteinemia: interruption of coordinate regulation by S-adenosylmethionine of the remethylation and transsulfuration of homocysteine // Am. J. Clin. Nutr. — 1992. — Vol. 55. — P. 131-138.

21. Selhub J. Homocysteine metabolism // Ann. Rev. Nutr. — 1999. — Vol. 19. — P. 217-246.

22. Stefano V.D., Finazzi G., Manucci P.M. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes and management // Blood. — 1996. — Vol. 87, №9. — P. 3531-3534.


Back to issue