Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 2(6) 2006

Back to issue

Отражают ли результаты рандомизированных контролированных исследований реальную практическую ситуацию? /Do the results of randomised controlled trials apply to the real world?/

Authors: Бо НОРРВИНГ, Кафедра неврологии Университетского госпиталя, Швеция

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version

Если бы клиническая практика проводилась на основе данных, полученных в результате больших, хорошо проведенных рандомизированных контролированных исследований (РКИ), она была бы идеальной. Однако часто характеристики пациентов, участвующих в клинических исследованиях, отличаются от таковых у пациентов, с которыми мы имеем дело при практической деятельности, по многим важным показателям. Более того, клинические направления и направления исследований могут отличаться друг от друга, например, управлением побочными эффектами, факторами риска и процентом выживаемости. Ключевым вопросом, следовательно, является то, как результаты исследования перенести в рутинную клиническую практику: какие результаты являются общими, а какие действительно ценными? Можно ли спроецировать эти результаты на лечение пациентов, которые не соответствуют полностью критериям, принимаемым во внимание при проведении исследования? Полученные в исследованиях главные данные, которые действительно представляют собой ценность, проанализированы в недавнем обзоре [1]. Некоторые другие источники также рассматривают подобные темы: анализ подгрупп с учетом специфических характеристик (например, этиологии инсульта, подтипов или факторов риска) каждого пациента индивидуально, толкование этих специфических характеристик при планировании исследования и использование качественных программ для сравнения результатов исследования и практической клинической ситуации. Целью этой лекции является освещение основных моментов обзоров, имеющих отношение к профилактике инсульта.

Антиагрегантная терапия

Из-за пропорциональности риска снижения и (ограниченного) нарастания риска возникновения массивных кровотечений у большинства категорий пациентов [2] широта применения результатов крупных исследований, касающихся аспирина, в клинической практике у пациентов разных возрастных групп с различными видами ишемии мозга не вызывает вопросов. Вероятно, немаловажным фактором широкого применения аспирина также является его невысокая стоимость. Было много дискуссий по поводу возможных отличий эффектов при применении схем лечения антиагрегантами, в частности, у пациентов с малыми инсультами. Однако нет существенных доказательств того, что антиагрегантная терапия менее эффективна при лакунарных инсультах (по сравнению с другими видами инсультов), а также что риск возникновения кровотечения выше. Кроме того, в пользу применения аспирина пациентами с подозрением на лакунарный инфаркт можно привести патофизиологические факторы (по более детальным исследованиям, около 40% других случаев вызвано не пенетрирующей окклюзией, а другими причинами)) и разноплановые примеры случаев повторной ишемии. Применение схем лечения антиагрегантами в клинической практике без использования аспирина неоднократно обсуждалось: ESPS-2(аспирин+ дипиридамол, аспирин / дипиридамол, плацебо) [3] и CAPRIE(клопидогрель против аспирина) [4]. Высокий интерес к этому вопросу отбражен в специфических формах дизайна исследования: очень низкая, возможно, ниже оптимальной, дозировка аспирина (25 мг) предложена в ESPS-2; смешанная когорта сосудистых заболеваний с незначительной пользой при инсульте в CAPRIE, небольшая значимость возраста пациентов(63 года в CAPRIE; 67 лет в ESPS-2) и продолжительность исследования (только 2 года в CAPRIE). Результаты исследования CAPRIE относительно эффектов, оказываемых на слизистую желудка, повлияли на клиническую практику, сформировав устоявшееся общее мнение, что клопидогрель оказывает меньшее негативное влияние на слизистую желудка, чем аспирин. Однако из- за того что не учитывалось наличие или отсутствие диспепсии в анамнезе при проведении исследования CAPRIE, это утверждение не подтверждено должным образом. Действительно, недавние исследования пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями показали, что лечение аспирином в сочетании с приемом блокатора протоновой помпы в дальнейшем уменьшает риск развития желудочно- кишечных кровотечений по сравнению с результатами лечения клопидогрелем в сочетании с блокатором протоновой помпы [5].

Зависит ли антиагрегантная терапия от профиля факторов риска у отдельных пациентов? Несколько повторных анализов данных, полученных при проведении исследований CAPRIE (например, Ринглеб и др. [6]) и ESPS-2 [7], дают основания предполагать, что эффективность клопидогреля или сочетания аспирин + дипиридамол по сравнению с монотерапией аспирином у пациентов с высоким риском преувеличена. Однако все эти анализы, открытия часто не имеют статистического значения [8] и для внедрения их в клиническую практику должны быть подтверждены другими исследованиями.

Антикоагулянты

Главная целевая группа для назначения антикоагулянтов (АК) при проведении первичной и вторичной профилактики инсульта — это пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП). Вторичная профилактика развития инсульта после ФП основана на результатах только одного исследования, EAFT [9], в котором 455 пациентов (средний возраст 71 год) были рандомизированы по антикоагулянтам против аспирина. РКИ, основанных на использовании АК в первичной профилактике у пациентов с ФП, значительно больше [10]. Однако большая часть результатов этого исследования (негативных) не может быть переведена в клиническую практику, т.к. в исследованиях участвовало мало пациентов пожилого возраста и на практике нельзя обеспечить настолько тщательный контроль над действием антикоагулянтов. Пожилой возраст и интенсивность антикоагуляционного воздействия являются серьезными факторами риска развития внутримозгового кровоизлияния при лечении АК [11]. Низкий целевой уровень значения INR (международное стандартное соотношение) у пожилых людей предлагается в качестве альтернативы, подходящей для клинической практики, но INR < 2,0 отображает компромисс эффективности лечения АК. Недавние обзорные исследования показали, что значение INR < 2,0 действительно не ассоциируется со снижением риска внутримозговых кровоизлияний по сравнению со значением INR от 2,0 до 3,0 [12]. Такие же исследования показали, что значения ICH не сильно повышаются у пациентов в возрасте 85 лет и старше.

Дальнейшие результаты РКИ по поводу терапии АК у пожилых пациентов с ФП срочно требуют усовершенствования клинической практики, учитывая тот факт, что не менее 70% всех пациентов с ФП пожилого возраста и перенесли инсульт с ФП, что в действительности имеет плохой прогноз [13]. РКИ по первичной профилактике инсульта сейчас проводится в Великобритании (исследование GIST). Если выявится эффективность и безопасность АК в лечении пожилых людей, имеющиеся в настоящее время предостережения по поводу терапии АК в этой возрастной группе будут неуместны.

Снижение артериального давления

Недавние исследования подтверждают правомерность дискуссии по поводу того, что снижение артериального давления (АД) уменьшает риск развития большинства сосудистых заболеваний после инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА), развившихся независимо от исходного артериального давления. Основные доказательства получены в исследовании PROGRESS на 6105 пациентах с инсультом в анамнезе (ишемическим или геморрагическим) или ТИА [14].

Как проецируются эти результаты на «реальный мир»? Средний возраст пациентов в исследовании PROGRESS составлял 64 года, что соответствовало нижнему квартилю пациентов с инсультом среди западного населения.

Временное «окно» растянулось на 1 год (в среднем на 8 месяцев), что дало возможность определить оптимальное время начала лечения [15]. Интересы возросли при возникновении риска беспорядочного снижения АД, например, при когнитивных нарушениях у пациентов с малым инсультом с нарушением ауторегуляции [16]. Можно ли исключить у всех пациентов перед началом лечения патологию крупных экстракраниальных сосудов? Наконец, какую схему снижения АД можно использовать в клинической практике: неустойчивое снижение АД при назначении только ингибиторов АПФ или сочетания ингибитор АПФ + диуретик, или только при помощи комплексного лечения (подгруппа с выраженным снижением АД и продемонстрированнные в исследовании эффекты) [17]? На практике наиболее справедливым является индивидуальный подбор гипотензивных средств.

Статины

Исследование по кардиопротекции (HPS) проводилось с использованием лечения симвастатином для профилактики смертности и развития ишемической патологии у пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний. Оно включало в себя 20 536 пациентов от 40 до 80 лет с патологией коронарных артерий (ПКА), сахарным диабетом, контролируемой гипертензией (среди мужчин > 65 лет) или другой окклюзионной патологией [18]. Из них 3280 пациентов в анамнезе имели цереброваскулярную патологию, 1820 пациентов не страдали ПКА. Более того, исследование показало, что риск развития большинства сосудистых заболеваний снизился от 25,2 до 19,8% в течение 5 лет у тех пациентов, которые принимали симвастатин, а также отмечалось 25-процентное снижение риска развития инсульта (от 5,7 до 4,3%). В подгруппе с цереброваскулярной патологией отмечалось снижение риска развития многих сосудистых заболеваний (нефатального ИМ, коронарной смерти, любого вида инсульта или любой реваскуляризации) на 20%, но не было очевидного снижения риска развития инсульта [19].

Проводились оживленные дебаты по поводу того, как эти результаты спроецировать на клиническую практику. Пациентов в исследовании отнесли к младшей возрастной группе, наблюдаемой в клинической практике при данной патологии (средний возраст в подгруппе с цереброваскулярной патологией составляет 65,5 лет), и исследование проводилось по истечении более 4 лет после инсульта, т.е. в тот период, когда коронарная патология часто приводит к развитию нового инсульта. Рекомендации разных специалистов также отличаются. Недавний анализ показал: в зависимости от того, какие рекомендации были даны пациентам с инсультом, в клинической практике назначение в комплексе лечения статинов составляло от 48 до 100% [20]. Вскоре мы получим новые данные по вопросу эффективности статинов у пациентов с ТИА и инсультом из исследования SPARCLE.

Операции на сонных артериях

Использование результатов исследования эффективности операций на сонных артериях в клинической практике — это особенная тема по нескольким причинам. Польза зависит не только от степени стеноза, но также и от некоторых индивидуальных факторов, таких как время с момента начала заболевания, виды клинических симптомов, возраст и пол.

Большое количество анализов подгрупп проведено по каждому из исследований (NASCET и ECST), в результате чего хорошо отображены проблемы в интерпретации открытий и внедрении их в клиническую практику [21]. Однако эти два исследования дали уникальную возможность подтвердить результаты других исследований или данные более недорогих исследований пациентов, где некоторые биологические факторы внушают доверие [22, 23].

Важность периода времени с момента возникновения последнего симптома до момента начала проведения операции на сонных артериях является главной находкой этих анализов [23] и несет в себе много информации для клинической практики.

Моделирование риска операции у пациентов значительно продвинулось [24] и спроецировалось на клиническую практику.

Сохраняется ли польза от операции на сонных артериях при симптоматическом стенозе, если речь идет о пожилых пациентах? Принимая во внимание то, что данные исследований предположительные, было желание обобщения их в клинической практике. Недавний систематический обзор серии публикаций показал увеличение риска периоперационной смертности у пожилых пациентов, но не отмечалось увеличение риска развития периоперационного инсульта, отмечен минимальный риск развития сочетания инсульта и смерти [25]. Более того, возраст не является большой помехой для выполнения оперативного вмешательства на сонных артериях, что дает возможность тщательно выбирать пациентов.

В клинической практике количество периоперационных осложнений в достаточной степени отличается от такового при проведении исследований, некоторые из которых проводились только в высокоспециализированных центрах с участием опытных хирургов, что, таким образом, давало малый процент осложнений. Хотя мониторинг количества осложнений может быть только частью практики, интерпретация этих данных требует внимательного подхода [26].

Заключение

Работы по внедрению результатов клинических исследований в клиническую практику («в реальную жизнь») недавно стали хорошо узнаваемы. Опубликован доклад по данным исследованиям с детальной оценкой внешней необходимости, где были освещены и описаны относящиеся к делу вопросы.

Как ясно из этой презентации, решения этого вопроса нет. Каждое клиническое исследование и каждую терапевтическую модель нужно тщательно рассматривать отдельно. Принимая во внимание, что находки некоторых исследований можно экстраполировать на широкий круг пациентов, дальнейшие исследования желательно проводить на основании специфики этих подгрупп. Это касается отдельных пациентов, у которых риск, связанный с лечением, может отличаться от риска у пациентов, участвующих в клинических исследованиях, например у пожилых людей. Во многих сферах слишком большие ограничения могут привести к потере лечебных возможностей, а в других сферах можно достичь осторожного подхода.


Bibliography

1. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials». To whom do the results of this trial apply?» // Lancet 2005; 365:82-93.

2. Antithrombotic Trialists'Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ 2002; 324:71-86.

3. Diener H., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamol and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J Neurol Sci 1996; 143:1-13.

4. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at high risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet 1996;348:1329-39.

5. Chan F.K., Ching J.Y., Hung L.C., Wong V.W., Leung V.K. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding // N Engl J Med. 2005 ; 3 52:23 8-44.

6. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T., Topol E.J., Hacke W., for the CAPRIE investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin isamplified in patients with a history of ischemic events // Stroke 2004;35:528-532.

7. Sacco R.L., Sivenius J., Diener H.C. Efficacy of aspirin plus extended-release dipyridamole in preventing recurrent stroke in high-risk populations // Arch Neurol 2005; 62:403-408.

8. Lewis S.C., Warlow C.P. There is no evidence that the benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events // Stroke 2004 ; 3 5:2241.

9. European Atrial Fibrillation Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke // Lancet 1993; 342:1255-62.

10. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Ann Intern Med 1999; 131:492-501.

11. Hart R.G., Tonarelli S.B., Pearce L.A. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy. Recent data and ideas // Stroke 2005; 36: 1588-93.

12. Fang M.C., Chang Y., Hylek E.M., Rosand J., Greenberg S.M., Go A.S., Singer D.E. Advancing age, anticoagulation intensity, and risk for intracerebral hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation // Ann Intern Med 2004; 141: 745-752.

13. Steger C., Pratter A., Martinek-Bregel M., Avanzini M., Valentin A. et al. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke registry // E Heart J 2004; 25: 1734-1740.

14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet 2001; 358:1033-41.

15. Van Gijn J. The PROGRESS trial: preventing strokes by lowering blood pressure in patients with cerebral ischemia // Stroke 2002; 33:319-320.

16. Birns J., Markus H., Kalra L. Blood pressure reduction for vascular risk. Is there a price to be paid? // Stroke 2005; 36: 1308-13.

17. Wennberg R., Zimmerman C. The PROGRESS trial three years later: time for a balanced report of effectiveness [with commentary by S. MacMahon, B. Neal, A. Rodgers, J. Charmers] // BMJ 2004; 329:968-971.

18. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet 2002; 360:7-22.

19. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20.536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet 2004;363:757-767.

20. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Saver J.L. Expanding indications for statins in cerebral ischemia. A quantitative study // Arch Neurol 2005; 62:67-72.

21. Rothwell P.M. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation // Lancet 2005; 365:176-86.

22. Rothwell P.M., Eliaziw M., Gumikov S.A. et al. Pooled analysis of individual patient data from randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis // Lancet 2003; 361:107-116.

23. Rothwell P.M., Eliaziw M., Gumikov S.A. et al, for the Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Effect of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and the timing of surgery // Lancet 2004; 363:915-24.

24. Rothwell P.M., Mehta Z., Howard S.C., Gumikov S.A., Warlow C.P. From subgroups to individuals: general principles and the example of carotid endarterectomy // Lancet 2005; 365: 256-65.

25. Bond R., Rerkasem K., Cuffe R., Rothwell P.M. A systematic review of the associations between age and sex and the operative risk of carotid endarterectomy // Cerebrovasc Dis 2005; 20:69-77.

26. Samsa O., Oddone E.Z., Horner R., Daley J., Henderson W., Matchar D.B. To what extent should quality of care decisions be based on health outcomes data? Application to carotid endarterectomy // Stroke 2002; 33:2944-2499.

Similar articles

Authors: Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germany; Marie-Germaine Bousser, Paris, France; Gary Ford, Newcastle, UK; Philip Bath, Nottingham, UK; Michael Brainin, Krems, Austria; Valeria Caso, Perugia, Italy; Alvaro Cervera, Barcelona, Spain; Angel Chamorro, Barcelona, Spain; Charlotte Cordonnier, Lille, France; Laszlo Csiba, Debrecen, Hungary; Antoni Davalos, Barcelona, Spain; Hans-Christoph Diener, Essen, Germany; Jose Ferro, Lisbon, Portugal; Werner Hacke, Heidelberg, Germany; Michael Hennerici, Mannheim, Germany; Markku Kaste, Helsinki, Finland; Peter Langhorne, Glasgow, UK; Kennedy Lees, Glasgow, UK; Didier Leys, Lille, France; Jan Lodder, Mastricht, The Netherlands; Hugh S. Markus, London, UK; Jean-Louis Mas, Paris, France; Heinrich P. Mattle, Bern, Switzerland; Keith Muir, Glasgow, UK; Bo Norrving, Lund, Sweden; Victor Obach, Barcelona, Spain; Stefano Paolucci, Rome, Italy; E. Bernd Ringelstein, Munster, Germany; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germany; Juhani Sivenius, Kuopio, Finland; Veronika Skvortsova, Moscow, Russia; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Goteborg, Sweden; Lars Thomassen, Bergen, Norway; Danilo Toni, Rome, Italy; Rudiger von Kummer, Dresden, Germany; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Sweden; Marion F. Walker, Nottingham, UK; Joanna Wardlaw, Edinburgh, UK, Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и авторский комитет ESO
"News of medicine and pharmacy" Острые нарушения мозгового кровообращения (254) 2008 (тематический номер)
Date: 2008.11.27
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue