Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineNeuroGlobal


UkraineNeuroGlobal

Международный неврологический журнал 1(5) 2006

Вернуться к номеру

Copaxone® — все, що необхідно для успішного лікування розсіяного склерозу

Загальноприйнятою імуномодулюючою терапією ремітуючого розсіяного склерозу (РРС) на сьогоднішній день є глатирамер ацетат (Copaxone®) та рекомбінантні інтерферони ІФН-бета. Ці препарати модифікують перебіг РС. Імуномодулююча терапія зменшує активність патологічного процесу та призупиняє накопичення неврологічного дефіциту при РРС. Національний комітет з РС (The National Multiple Sclerosis Society) рекомендує розпочинати терапію імуномодуляторами якомога раніше після встановлення діагнозу РРС. Результати МР-спектрометричних та патогістологічних досліджень вказують на те, що активний запальний процес може призвести до необоротного пошкодження аксонів на ранніх стадіях захворювання, зумовлюючи потребу в ранньому активному лікуванні [1, 2].

Нейродегенерація, як правило, є вторинною щодо запального процесу. Проте пошкодження аксонів виявляється вже при клінічно ізольованому синдромі (КІС) та на ранніх етапах достовірного РС з малою кількістю вогнищ демієлінізації та без неврологічного дефіциту [3]. Bruck [4] виокремлює 2 різних фази аксональної дегенерації:

1) внаслідок активного руйнування мієліну під час розвитку вогнища, що корелює з запаленням та активністю демієлінізації;

2) дегенерація аксонів у хронічних бляшках, що частково не залежить від активності демієлінізуючого процесу.

Руйнування аксонів відбувається не лише у вогнищах активної демієлінізації, але й у неактивних вогнищах та у вогнищах, де відбувається ремієлінізація.

Аксональна дегенерація призводить до необоротного неврологічного дефіциту, але попередні дані, отримані в експерименті на тваринах, вказують на те, що на початкових етапах аксональна дегенерація є оборотною [5]. Ці спостереження обґрунтовують необхідність пошуку терапевтичної стратегії нейропротекції, починаючи з ранніх етапів РС.

Атрофії мозку надається важливе значення, хоча патофізіологія цього процесу до кінця не розшифрована. Атрофія головного та спинного мозку вважається патогенетично пов'язаною із запаленням, розвитком гіпоінтенсивних Т1-вогнищ («чорних дір») та втратою аксонів, особливо на початкових стадіях РС. З іншого боку, не виключено, що атрофія мозку може бути не залежним від демієлінізації та втрати аксонів процесом, а генетично обумовленою. Цей гістопатологічний процес є не вогнищевим, а тотальним, і втягує білу та сіру речовину; De Stefano et al. висунули припущення, що, оскільки патологічні процеси в сірій речовині є вторинними щодо запалення в білій речовині, незалежний нейродегенеративний процес також може мати місце [6].

Атрофія мозку виявлена в осіб з КІС, що може бути свідченням того, що для атрофії мозку необов'язковим є розвиток чітких вогнищ [7]. Атрофія мозку може виявлятися незабаром після встановлення діагнозу ремітуючого розсіяного склерозу [8].

Протизапальна та імуномоделююча терапія, що використовується для лікування РС, має незначний вплив на атрофію мозку. Бета-інтерферон 1а для внутрішньом'язового введення виявив уповільнення розвитку атрофії мозку лише на 2-му році дослідження [9], подібні дані були отримані для малих доз бета-інтерферону 1а для підшкірного введення в дослідженні the Early Treatment of MS (ETOMS) [10]. Уповільнення прогресування атрофії при лікуванні бета-інтерфероном 1b для підшкірного введення отримане в 6-річному проспективному дослідженні, хоча при такому лікуванні відзначено зменшення об'єму мозку на 2,7%. Таке зменшення об'єму мозку достовірно корелювало з наростанням інвалідизації. Бета-інтерферон 1b для підшкірного введення виявив мінімальний вплив на загальні критерії оцінки активності захворювання, такі як MTR [11].

Ge et al. оцінювали вплив лікування препаратом Copaxone® на об'єм мозку у 27 пацієнтів з РРС, які отримували лікування упродовж 24 місяців [12]. Рівень атрофії мозку був достовірно меншим порівняно з групою плацебо, що вказує на те, що терапевтичний вплив цього засобу на розвиток вогнищ [13] та на збільшення продукції мозкового нейротрофічного фактору (BDNF) [14, 15] при лікуванні Copaxone® уповільнює розвиток атрофії мозку при РРС. Додаткові можливості обстеження пацієнтів продемонстровані в європейсько-канадському дослідженні препарату Copaxone® за допомогою методики SIENA (Structural Image Evaluation of Normalized Atrophy — структурно-візуальної оцінки атрофії речовини мозку, що «нормальна на вигляд») — повністю автоматизованої методики вимірювання атрофії мозку. Пацієнти в цьому дослідженні одержували глатирамер ацетат або плацебо упродовж 9 місяців, за якими слідувала відкрита фаза дослідження, що тривала ще 9 місяців. Середній рівень змін об'єму мозку упродовж усього дослідження, виміряний за допомогою методики SIENA, був достовірно меншим у групі, що постійно отримувала Copaxone®. Упродовж відкритої фази зміни об'єму мозку складали -0,6% для пацієнтів, які отримували Copaxone® з початку дослідження, та -1,0% для тих, які отримували плацебо з початку дослідження [16].

Отже, лікування Copaxone® призводить не лише до зменшення активності запального процесу, але й до гальмування нейродегенеративного процесу при РС, що лежить у основі необоротного неврологічного дефіциту та починається на ранніх етапах розвитку захворювання.

Нижче наведені результати останніх клінічних досліджень Copaxone®.

Уповільнення прогресування інвалідності в пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують Copaxone®, порівняно з пацієнтами, які відмовилися від лікування: аналіз даних, отриманих при обстеженні хворих на 10-му році дослідження, що триває [17]

Мета дослідження

1. Оцінити ефективність (за змінами оцінки статусу хворих за EDSS через 6-місячні інтервали) тривалого лікування препаратом Copaxone® в усіх пацієнтів, які продовжують отримувати його в дозі 20 мг підшкірно щодня від самого початку дослідження до цього часу (10,1 року) порівняно з плацебо. (232 з 251 пацієнта, які на початку дослідження отримували глатирамер ацетат).

2. Порівняти результати лікування у пацієнтів, які продовжують отримувати препарат Copaxone® з результатами лікування в пацієнтів, які з різних причин припинили лікування.

Визначення категорій пацієнтів

1. Ті, які продовжують лікування. Такі пацієнти продовжують отримувати глатирамер ацетат на момент аналізу даних.

2. Пацієнти, які припинили лікування, але перебувають під тривалим систематичним спостереженням. Такі пацієнти вибули з дослідження, але були обстежені через 10 років після його початку (Withdrawal with LTFU — long-term follow up).

3. Пацієнти, які припинили лікування та не перебувають під тривалим систематичним наглядом з різних причин (Withdrawal without LTFU).

Результати

Див. табл. 1.

Приблизно 50% пацієнтів, які припинили лікування, отримували Copaxone® близько 4 років та ще 30% отримували Copaxone® близько 6 років. Більшість пацієнтів припинили лікування з причин, не пов'язаних з погіршенням перебігу захворювання, таких як вагітність, складнощі з навчанням, побічні ефекти, перехід на інші види терапії і т.п.

Ефективність

1. Втрата амбулаторного статусу (досягнення EDSS ≥ 6 балів).

На 10-му році достовірно менша кількість пацієнтів, які досі отримують Copaxone®, досягла EDSS ≥ 6 балів порівняно з групами Withdrawal with LTFU та Withdrawal without LTFU (р < 0,05). 50% пацієнтів з групи Withdrawal with LTFU досягли EDSS ≥ 6 балів через 10 років, тоді як серед пацієнтів, які продовжували приймати Copaxone®, частка таких хворих склала 8%. Більше того, 91% з них залишаються повністю амбулаторними — можуть ходити без сторонньої допомоги (табл. 2).

2. Середня зміна оцінки статусу за EDSS

На 10-му році спостереження середня оцінка статусу хворих за EDSS зросла лише на 0,5 балів у групі пацієнтів, які продовжують приймати Copaxone®. Середня зміна оцінки статусу за EDSS достовірно відрізнялася між групами на 10-му році спостереження (див. табл. 3).

Висновки

1. Більше 60% пацієнтів, які продовжують лікування Copaxone®, мають покращання або стабільність оцінки функціонального статусу за EDSS на 10-му році лікування, при цьому середнє загальне зростання оцінки за EDSS для всієї групи на 10-у році складає 0,5 балів (EDSS з 2,56 до 3,06).

2. Перебуваючи на терапії Copaxone®, більше половини пацієнтів, які в подальшому відмовилися від лікування, мали стабільну чи з покращанням оцінку за EDSS.

3. Copaxone® залишається безпечним та добре переноситься хворими, і через 10 років його використання ці результати доводять безперечну довготривалу ефективність Copaxone® як у попередженні обмеження фізичних можливостей хворих, так і в попередженні загострень розсіяного склерозу.

Ризик формування хронічної втоми, пов'язаної з РС, вдвічі більший за лікування бета-інтерферонами, ніж за лікування Copaxone® [18]

Мета дослідження

Оцінити вплив бета-інтерферонів та Copaxone® на формування хронічної втоми при РС.

Дизайн дослідження

Хворі були рандомізовані в групи глатирамеру ацетату або інтерферонів. Вираженість симптомів хронічної втоми оцінювалася на початку лікування та через 6 місяців згідно зі шкалою оцінки FIS (Fatigue impact scale), що представляє собою опитувальний лист з 40 питань, відповіді на які дозволяють оцінити вплив хронічної втоми на фізичні, розумові та соціально-рольові функції хворого.

Проведено статистичний аналіз попарного порівняння відповідей 218 хворих на опитувальний лист FIS через 6 місяців (76% хворих — жінки віком 19-61 років, 86% хворих — з ремітуючим РС).

61% хворих отримували лікування Copaxone®; 39% — бета-інтерферонами.

Результати

1. Кращий ефект щодо покращання симптомів хронічної втоми згідно з оцінкою хворих за шкалою FIS відзначено в пацієнтів, які отримували Copaxone® (24,8 % та 12,9%, р = 0,033, скоректоване відношення шансів = 2,36, 95% довірчий інтервал, 1,03-5,42).

2. Кращий ефект Copaxone® щодо покращання фізичних функцій порівняно з бета-інтерферонами (28,6% та 14,1% відповідно, р = 0,013).

3. Кращий ефект Copaxone® щодо покращання когнітивних функцій порівняно з бета-інтерферонами (21,1% та 10,6%, р = 0,045).

4. Кращий ефект Copaxone® щодо покращання соціальних функцій не був статистично достовірним ймовірно через відносно короткий період спостереження.

5. Жоден з параметрів, таких як вік, стать, EDSS, тривалість захворювання, не відрізнялися в групах, тому не могли бути предикторами кращого ефекту Copaxone®.

Висновки

Зменшення вираженості симптомів хронічної втоми є важливим завданням у лікуванні хворих на РС. Результати дослідження доводять, що ефективність Copaxone® у цьому аспекті лікування майже вдвічі більша за таку в бета-інтерферонів.


Список литературы

1. Bjartmar C., Fox R.J. Pathological mechanisms and disease progression of multiple sclerosis: therapeutic implications // Drugs Today. — 2002. — 38. — 17-29.

2. Comi G. Why treat early multiple sclerosis patients? // Curr. Opin. Neural. — 2000. — 13. — 235-240 (Editorial).

3. Filippi M., Bozzali M., Rovaris M. et al. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis // Brain. — 2003. — 126 (pt 2). — 433-437.

4. Bruck W., Stadelmann C. Inflammation and degeneration in multiple sclerosis // Neural Sci — 2003. — 24 (suppl 5). — S265-267.

5. Mancardi G., Hart B., Roccatagliata L. et al. Demyelination and axonal damage in a non-human primate model of multiple sclerosis // J Neurol Sci. — 2001. — 184. — 41-49.

6. De Stefano N., Matthews P.M., Filippi M. et al. Evidence of early cortical atrophy in MS:relevance to white matter changes and disability // Neurology. — 2003. — 60. — 1157-1162.

7. Dalton C.M., Brex P.A., Jenkins R. et al. Progressive ventricular enlargement in patients with clinically isolated syndromes is associated with the early development of multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2002. — 73. — 141-147.

8. Luks T.L., Goodkin D.E., Nelson S.J. et al. A longitudinal study of ventricular volume in early relapsing-remitting multiple sclerosis // Mult Scler. — 2000. — 6. — 332-337.

9. Jacobs L., Rudick R., Simon J. Extended observations on MS patients treated with IM interferon-betala (Avonex): implications for modern MS trials and therapeutics // J Neuroimmunol. — 2000. — 107. — 167-173.

10. Comi G., Inglese M., De Stefano N. et al. Brain volume changes in patients at presentation with suspected multiple sclerosis: results from the ETOMS study. Abstract 47 // J Neural. — 2002. — 249 (suppl 1). — 1/21.

11. Richer N., Bagnato F., Howard T. et al. Whole brain magnetization transfer analysis of relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with IFNB-lb or glatiramer acetate. Abstract P273 // Mult Scler. — 2003. — 9 (suppl 1). — S64.

12. Ge Y., Grossman R.l., Udupa J.K. et al. Glatiramer acetate (Copaxone) treatment in relapsing-remitting MS: quantitative MR assessment // Neurology. — 2000. — 54. — 813-817.

13. Filippi M., Rovaris M., Rocca M.A. et al. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into «black holes» // Neurology. — 2001. — 57. — 731-733.

14. Ziemssen T., Kumpfel T., Klinkert W.E. et al. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain-derived neurotrophic factor // Brain. — 2002. — 125. — 2381-2391.

15. Chen M., Valenzuela R.M., Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate-reactive T cells produce brain-derived neurotrophic factor // J Neural Sci. — 2003. — 215. — 37-44.

16. Sormani M.R., Rovaris M., Valsasina P. et al. Measurement error of two different techniques for brain atrophy assessment in multiple sclerosis. Neurology, in press.

17. Johnson K.P. et al. Slowing of disability progression in patients receiving continuous glatiramer acetate compared with those withdrawing from therapy: 10-year results from an ongoing trial // Mult. Scler. — 2004. — 10 (suppl 2). — S257.

18. Metz L.M. et al. The effect of Immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 2004. — 75. — 1045-1047.


Вернуться к номеру