Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Газета «Новости медицины и фармации» 3 (401) 2012

Вернуться к номеру

Небиволол в лечении сердечно-сосудистой патологии у пациентов с сахарным диабетом: акцент на метаболических эффектах


Резюме

В настоящее время β-блокаторы широко применяются в лечении сердечной недостаточности, ишемических синдромов и некоторых вариантов аритмий и являются одними из основных препаратов для лечения артериальной гипертензии. Представители этого класса препаратов различаются по механизмам действия, что прежде всего касается селективности к β1-рецепторам и вазоактивных эффектов. В настоящее время β-блокаторы подразделяют на три поколения. Препараты третьего поколения обладают сосудорасширяющим эффектом; к ним относят целипролол, карведилол и небиволол.

Небиволол представляет собой рацемическую смесь D- и L-энантиомеров, из которых D-небиволол является высокоселективным блокатором b1-адрено- рецепторов (van de Water и соавт., 1988). Он обладает высокой кардиоселективностью и лишен внутренней симпатомиметической активности, что позволяет применять его по специфическим показаниям. Было показано, что препарат вызывает расширение сосудов как у животных, так и у людей. Предполагалось, что этот эффект опосредован через образование оксида азота, так как его удавалось заблокировать ингибиторами NO-синтазы (Bowman и соавт., 1994; Cockcroft и соавт., 1995). В отличие от карведилола сосудорасширяющий эффект небиволола не связан с блокированием a1-адренорецепторов, а обусловлен выделением эндотелиального оксида азота, что также может быть обусловлено активацией NO-синтазы посредством b3-адренергической активации (Ladage и соавт., 2006). Как сегодня известно, оксид азота является ключевым звеном целого ряда биологических процессов, а его основной эффект — расслабление гладкомышечных клеток сосудов.

 

Несмотря на известные клинические преимущества b-блокаторов, многие врачи неохотно назначают эти препараты, потому что считают, что они обладают негативными метаболическими эффектами, в частности снижают гликемический контроль, маскируя гипогликемию, резистентность к инсулину и дислипидемию. b-блокаторы различаются по своим механизмам действия и влиянию на метаболизм глюкозы и липидов. Так, препараты, не обладающие сосудорасширяющим эффектом, снижают артериальное давление и сердечный выброс и повышают периферическую резистентность сосудов или существенно не влияют на нее. В результате эти препараты ухудшают контроль гликемии и липидемии. И наоборот, b-блокаторы, обладающие сосудорасширяющим эффектом, не влияют (или слабо влияют) на сердечный выброс и снижают периферическое сопротивление. В свете этого в многочисленных исследованиях показаны благоприятные метаболические эффекты вазодилатирующих b-блокаторов, в том  числе небиволола (подробности — в обзорах Fonseca, 2010, а также Carella и соавт., 2010).

 

Хорошо известно, что повышенная адренергическая активность играет свою пагубную роль в развитии диастолической дисфункции левого желудочка при метаболическом синдроме. Исходя из этого было высказано предположение о том, что b-блокаторы улучшают функцию левого желудочка при метаболическом синдроме. Для уточнения этого вопроса Fang и соавт. провели исследование и на основании полученных данных показали, что препараты этой группы улучшают гемодинамические параметры левого желудочка и диастолическую функцию, замедляя ремоделирование миокарда. В частности, из двух изучаемых препара- тов — метопролола и небиволола — последний в большей степени влиял на эндотелийзависимую релаксацию сосудов, повышая доступность оксида азота в большей степени.

Kovacic и соавт. изучали влияние b-блокаторов на массу тела, инсулинорезистентность, плазменные концентрации лептина и резистина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Они показали, что селективный b-блокатор третьего поколения в отличие от неселективного бисопролола снижает плазменные концентрации инсулина и степень инсулинорезистентности при неизменном показателе гликемии.

Как известно, артериальная гипертензия ассоциирована с интенсификацией окислительного стресса и системной инсулинорезистентностью. Недавно сообщалось о том, что небиволол улучшает чувствительность к инсулину, и это было показано на экспериментальной животной модели (крысы TGR(Ren2)27; Manrique и соавт., 2011).

Сахарный диабет (СД) — часто встречающееся метаболическое заболевание, распространенность которого, как и ассоциированная с ним смертность в мире, стремительно растет. Так, по некоторым оценкам, показатель распространенности СД составляет 2,2 % и к 2030 году вырастет вдвое — до 4,4 %, а число людей, страдающих этим заболеванием, превысит 350 миллионов человек (Wild и соавт., 2004). По данным Национального института диабета США (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases), в 2010 году 10,9 миллиона жителей США старше 65 лет (26,9 %) и примерно 215 000 лиц младше 20 лет страдали СД.

Сахарный диабет является основной причиной почечной недостаточности, нетравматической ампутации нижних конечностей, новых случаев слепоты, а также одной из основных причин заболеваний сердца и сосудов.

СД часто сочетается с артериальной гипертензией, причем оба этих состояния значительно повышают сердечно-сосудистый риск. Это имеет особое значение при их сочетании у одного пациента. Так, по результатам Hypertension in Diabetes Study 1, у пациентов с СД 2-го типа отмечается больший (на 40–60 %) риск раз- вития гипертензии по сравнению с представителями общей популяции. Наличие гипертензии у пациентов с диабетом ассоциировано с 4–5-кратным повышением показателя смертности. В связи с этим лечение артериальной гипертензии у пациентов с диабетом является исключительно важным. Целевые показатели артериального давления у таких пациентов составляют 130/80 мм рт.ст., и в некоторых ситуациях таких показателей трудно достичь.

Как уже упоминалось ранее, результаты исследований (von Fallois и соавт., 2000; Fonseca, 2010; Carella и соавт., 2010) свидетельствуют о том, что небиволол создает благоприятный метаболический профиль, снижая уровни холестерина и триглицеридов. В свете этого будет интересно подробно остановиться на результатах исследования Ladage и соавт., которое было разработано с тем, чтобы изучить эффекты небиволола, в частности гипотензивные и метаболические, у пациентов с диабетом. Кроме того, из-за известных половых различий (Ren и соавт., 2004) в этом исследовании авторы оценивали эффективность препарата с учетом пола пациентов. Особое внимание уделяли влиянию небиволола на метаболические параметры и возможной связи таких эффектов с индексом массы тела (ИМТ).

Исследование Ladage и соавт. представляло собой мультицентровое постмаркетинговое испытание, в котором эффекты небиволола изучали у пациентов с СД 2-го типа и гипертензией, получавших лечение в амбулаторных клиниках Германии. В период с 2004 по 2005 год планировали включить 6000 пациентов, которые также выступали в роли контроля, — такой дизайн позволял зарегистрировать минимальные изменения параметров, нивелировав возможные индивидуальные особенности. Пациентов обследовали в начале исследования и затем через 2 и 12 недель после начала терапии небивололом. Полные данные были получены о 2194 пациентах в 2004 году (602 врача) и о 2848 —  в 2005 году (710 врачей). Известная длительность существования гипертензии в среднем составила 7,1 ± 6,0 года, а СД 2-го типа — 4,6 ± 4,8 года, при этом у женщин эти показатели были выше. Пациентов взвешивали и измеряли их рост. ИМТ оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ, согласно которой этот показатель при ожирении превышает  30 кг/м2, а при наличии избыточной ­массы тела находится в пределах 25– 30 кг/м2. Клиническое обследование вклю­чало физикальный осмотр и 3 последовательных измерения артериального давления в одном положении на одной и той же руке. В положении сидя оценивали частоту сокращений сердца, систолическое и диастолическое АД.

В то время как 1082 пациентам  (21,4 %) небиволол был назначен как первый антигипертензивный препарат, большинству пациентов препарат назначали как дополнение к существующей терапии (53,7 %) или как замену ранее назначенной терапии (24,2 %). Таким ­образом, почти половина пациентов  (48,4 %) получали ингибитор АПФ или ­антагонист рецепторов ангиотензина. Пациенты в среднем получали 5,0 ± ± 1,2 мг небиволола в день (женщины несколько меньше — 4,9 ± 1,1 мг в день).

Что касается контроля гликемии, то 921 пациент (18,4 %) получал инсулин, 3224 (64,2 %) — пероральные сахароснижающие препараты, а 540 (10,9 %) — сочетанную терапию упомянутыми препаратами.

После физикального обследования пациентам проводили анализ крови с целью определения уровня холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, креатина, глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c).

5031 пациент достиг конечной точки исследования. Выборка была хорошо сбалансирована по показателю пола (43,6 % — женщины, остальные —  мужчины). Возраст пациентов варьировал от 40 до 80 лет, причем возраст большинства был в диапазоне 50–79 лет. Средний ИМТ пациентов составил 29,3 ± 1,1 кг/м2, причем большинство пациентов имели и другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как ожирение, дислипидемия, курение и отягощенный сердечно-сосудистой патологией семейный анамнез (72,1 %).

Небиволол снижал систолическое АД одинаково эффективно у пациентов обоих полов (–21,2 и –21,1 мм рт.ст.). Примечательно, что у пациентов старше 70 лет систолическое АД снижалось в значительно меньшей степени, чем у более молодых (–19,9 ± 0,6 и –24,8 ± 1,5 мм рт.ст. соответственно). Таким образом, в целом имел место статистически достоверный возрастной эффект. Подобным образом было отмечено снижение диастолического АД, которое также в меньшей степени снижалось у пожилых пациентов. Также отмечали значительное снижение частоты сердечных сокращений, которое было в большей мере выражено у женщин (9,1 и 8,4 удара в минуту). И опять же, такое снижение было более выражено у молодых.

На рис. 1 представлены гемодинамические параметры: показатели систолического и диастолического АД (САД и ДАД), ЧСС измеряли всем пациентам до начала терапии небивололом и спустя 12 недель. В целом препарат оказался ­эффективным в снижении АД и ЧСС как у мужчин, так и у женщин (А). Наибольшее снижение САД наблюдали у молодых пациентов (В). Среди лиц старше 70 лет снижение АД было менее выражено (С).

В течение 12-недельной терапии небивололом масса тела и ИМТ пациентов снизились. Степень снижения массы была значительно больше выражена у мужчин (–1,10 ± 0,06 кг), чем у женщин (–0,71 ± 0,06 кг), что также нашло свое выражение в соответствующих изменениях ИМТ (рис. 2А). Примечательно, что снижение массы тела было более выражено у молодых, а у лиц старше 70 лет оно было существенно меньше (–1,6 ± 0,4 кг и –0,64 ±  ± 0,10 кг соответственно).

Что касается метаболических параметров, то во всех группах пациентов отмечали улучшение метаболического профиля. В начале исследования у старших пациентов масса тела была ниже, а показатель глюкозы крови, HbA1c и ЛПВП выше, чем у пациентов младше 50 лет. Это не изменилось в ходе исследования. Общая гликемия снизилась на 11,7 ±  ± 0,6 мг/дл у мужчин и на 10,9 ± 0,7 мг/дл у женщин. После 12 недель лечения показатель долгосрочной гликемии HbA1c также снизился.

Терапия небивололом приводила к снижению сывороточного уровня триглицеридов (–14,9 ± 1,8 мг/дл для женщин и –16,8 ± 2,0 мг/дл для мужчин), что графически отображено на рис. 2В. Кроме этого, в значительной степени снижался показатель холестерина крови (–14,1 ± 0,9 мг/дл для женщин и –15,9 ± 0,9 мг/дл для мужчин)  (рис. 2С). Эти изменения были в равной степени характерны для пациентов обоих полов. При распределении пациентов на возрастные группы, так же как и с показателями АД, наиболее выраженное снижение уровня триглицеридов отмечали у более молодых пациентов, а у пациентов старше 70 лет — менее выраженное (–27,8 ± 4,9 мг/дл и –10,8 ±  ± 2,9 мг/дл для упомянутых возрастных групп соответственно).

При детальном рассмотрении показателей отдельных подтипов холестерина (липопротеидов высокой и низкой плотности) не было выявлено значимых различий между пациентами обоих полов и различных возрастных групп. Таким образом, терапия небивололом оказалась эффективной как  в снижении ЛПНП (–11,5 ± 0,9 мг/дл  для женщин и –12,5 ± 0,9 мг/дл  для мужчин), так и в повышении ЛПВП (2,8 ± 0,4 мг/дл для женщин и 2,6 ±  ± 0,4 мг/дл для мужчин).

На рис. 2 представлены изменения метаболических показателей. ИМТ измеряли до начала терапии и после ее завершения; в течение 12-недельного периода показатель ИМТ снизился у всех пациентов, но у более молодых — в большей мере. Снижение массы тела у мужчин было более выраженным. Кроме того, терапия небивололом благоприятно влияла на уровни триглицеридов и холестерина (В и С соответственно).

Стоит отметить, что лечение небивололом хорошо переносилось. В течение всего исследования о каких-либо проблемах, связанных с безопасностью терапии, не сообщалось.

Таким образом, в исследовании Ladage и соавт., которое было разработано с целью оценки эффективности терапии небивололом у лиц с СД 2-го типа и гипертензией с акцентом на половые и возрастные различия, не было отмечено половых различий в выраженности гипотензивного эффекта, однако наиболее выраженный эффект терапии отмечался у молодых пациентов. Стоит отметить, что хотя у лиц старше 70 гипотензивный эффект был менее выражен, они все же получали адекватную терапию.

Принимая во внимание то, что эффекты небиволола опосредованы блокированием b1-адренорецепторов с высвобождением эндотелиального оксида азота, сосудистые состояния у пациентов с диабетом должны быть предметом особого внимания при интерпретации результатов. Поскольку диабет сочетается с эндотелиальной дисфункцией, эффекты небиволола более выражены у молодых, то есть у лиц с относительно интактным эндотелием. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у пожилых пациентов, видимо, является причиной ослабления эндотелийзависимых гипотензивных эффектов небиволола. Тем не менее, несмотря на то, что изменения фармакодинамики, плотности рецепторов и их чувствительности, эндокринные и вегетативные изменения могут делать свой вклад в снижение эффективности b-блокаторов, было показано, что небиволол является эффективным антигипертензивным средством у пожилых (Coats и соавт., 2006).

Что касается пола, то гипертензия чаще встречается у молодых мужчин в возрасте до 45 лет, чем у женщин того же возраста. Это указывает на половые различия в физиологических механизмах контроля АД, что может быть связано с влиянием андрогенов, с одной стороны, и сосудистыми защитными эффектами женских половых гормо- нов — с другой, так как активность эндотелиальной NO-синтазы регулируется эстрогенами и недостаточность последних в постмено­паузе может ­объяснять отличия во влиянии на АД у пациентов в возрасте до 45 лет и пациентов старше этого возраста.

Авторы отмечают, что получен- ные результаты свидетельствуют о ­благоприятном влиянии терапии на ­частоту сердечных сокращений, систолическое и диастолическое АД у женщин и мужчин с СД 2-го типа. Более выраженные эффекты были отмечены  у молодых пациентов, что, вероят- но, связано с влиянием половых гор­монов.

 

Как было показано в многочисленных исследованиях, небиволол является эффективным препаратом для лечения гипертензии. Кроме того, в ранее проведенном исследовании YESTONO (Schmidt и соавт., 2007) было показано, что гипотензивная терапия небивололом ассоциирована с улучшением большинства метаболических параметров и переносимости физической нагрузки. Небиволол позволяет сохранить качество жизни, и он был рекомендован в качестве альтернативного препарата первой линии терапии при лечении неосложненной эссенциальной гипертензии (van Nueten и соавт., 1998).

 

Таким образом, небиволол является мощным антигипертензивным препаратом, который обладает хорошим профилем безопасности и благоприятными метаболическими эффектами, в частности в отношении влияния на гликемию и липидемию, что позволяет с эффективностью применять его у лиц с гипертензией, другими сердечно-сосудистыми состояниями (сердечная недостаточность), сочетающимися с сахарным диабетом.

Подготовил  Константин Кремец


Список литературы

1. Fonseca V.A. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism // Curr. Med. Res. Opin. — 2010 Mar. — 26 (3). — 615-29.

2. Carella A.M., Antonucci G., Conte M., Di Pumpo M., Giancola A., Antonucci E. Antihypertensive treatment with beta-blockers in the metabolic syndrome: a re- view // Curr. Diabetes. Rev. — 2010 Jul. — 6 (4). — 215-21.

3. Kovacić D., Marinsek M., Gobec L., Lainscak M., Podbregar M. Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure // Clin. Res. Cardiol. — 2008 Jan. — 97 (1). — 24-31. Epub 2007 Aug 17.

4. National Diabetes Statistics, 2011 (http://diabetes.niddk.nih.gov/DM/PUBS/statistics)

5. Fang Y., Nicol L., Harouki N., Monteil C., Wecker D., Debunne M., Bauer F., Lallemand F., Richard V., Thuillez C., Mulder P. Improvement of left ventricular diastolic function induced by b-blockade: a comparison between nebivolol and metoprolol // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2011 Aug. — 51 (2). — 168-76. Epub 2011 May 24.

6. Maffei A., Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2009 Aug. — 3 (4). — 317-27. Epub 2009 May 14.

7. Ladage D., Reidenbach C., Rieckeheer E., Graf C., Schwinger R.H., Brixius K. Nebivolol lowers blood pressure and increases weight loss in patients with hypertension and diabetes in regard to age // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2010 Sep. — 56 (3). — 275-81.

8. Broeders M.A., Doevendans P.A., Bek- kers B.C., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Bre- da E., Reneman R.S., van Der Zee R. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production // Circulation. — 2000 Aug. 8. — 102 (6). — 677-84.


Вернуться к номеру