Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 1 (47) 2012

Back to issue

Новые модифицированные стандарты диагностики и терапии миелино- и аксонопатий у детей с наследственными мотосенсорными невропатиями (научный обзор и личные наблюдения)

Authors: Шаймурзин М.Р., Донецкий областной детский клинический центр нейрореабилитации

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В статье описаны этиология, патогенез, клиника, ЭМГ-характеристика наиболее часто встречающихся в практике детского невролога форм наследственных мотосенсорных нейропатий (НМСН). Приведена современная классификация наследственных мотосенсорных нейропатий с учетом молекулярно-генетических, клинико-генеалогических, электрофизиологических и патоморфологических данных. Представлена модифицированная шкала невропатических нарушений, позволяющая определить степень тяжести и стадию НМСН. На основании клинических данных, ранней диагностики и выявления миелино- и аксонопатии по данным электронейромиографии представлены модифицированные стандарты патогенетического лечения детей с НМСН.

Summary. Etiology, pathogenesis, clinical picture, EMG-description of most common forms of hereditary motor-sensory neuropathies in practice of child’s neurologist have been described in the article. A modern classification of hereditary motor sensory neuropathies is offered based upon molecular-genetic, clinical-genealogical, electrophysiological and pathomorphological data. The modified scale of neurological disorders, allowing define the degree and stage of hereditary motor sensory neuropathies is presented. On the basis of clinical information, early diagnostics and myelino- and axonal pathologies revealed by electromyography the modified standards of nosotropic treatment of children with hereditary motor-sensory neuropathies are offered.

Резюме. У статті описані етіологія, патогенез, клініка, ЕМГ-характеристика форм спадкових мотосенсорних нейропатій (СМСН), що найчастіше зустрічаються в практиці дитячого невролога. Запропонована сучасна класифікація СМСН з урахуванням молекулярно-генетичних, клініко-генеалогічних, електрофізіологічних та патоморфологічних даних. Наведена модифікована шкала невропатичних порушень, що дозволяє визначити ступінь тяжкості та стадію СМСН. На підставі клінічних даних, ранньої діагностики та виділення мієліно- та аксонопатії за даними електронейроміографії запропоновані модифіковані стандарти патогенетичного лікування дітей із СМСН.


Keywords

Наследственные мотосенсорные нейропатии, классификация, этиология, патогенез, диагностика, лечение.

Key words: hereditary motor-sensory neuropathies, сlassification, etiology, pathogenesis, diagnostics, treatment.

Ключові слова: спадкові мотосенсорні нейропатії, класифікація, етіологія, патогенез, діагностика, лікування.

Нейромышечные заболевания (НМЗ) — гетерогенная группа прогрессирующих наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы, в основе которых лежит генетически детерминированное поражение определенной структуры двигательной единицы (мотонейрон спинного мозга, периферический нерв, мышечное волокно), наиболее часто дебютирующее в детском и юношеском возрасте [1, 3, 8, 9, 11, 16, 17]. Высокий уровень ранней инвалидизации [4, 8, 18], ограничение продолжительности жизни вследствие легочно-сердечной недостаточности [10, 18, 19], отсутствие эффективных методов лечения [18, 19] предопределяют исключительную медицинскую и социально-экономическую значимость данной проблемы [18].

Наследственные нейромышечные заболевания составляют весомую долю среди моногенной патологии и по частоте встречаемости занимают одно из первых мест [4, 7, 12]. По данным отчета о детях-инвалидах за 2010 год в Украине зарегистрировано 1540 человек с наследственными нейромышечными заболеваниями. В Донецкой области наблюдаются 78 детей с нейромышечной патологией (0,8 % среди всех инвалидизирующих заболеваний у детей), из них впервые выявленных в 2010 году — 4 ребенка.

В связи с труднокурабельностью, высокой инвалидизацией подобной категории больных детей в 2001 году в Донецком областном детском клиническом центре нейрореабилитации выделены 4 специализированные койки для детей с нейромышечной патологией. За 10 лет (2001–2010 гг.) в Центре пролечено 168 детей с первичной нейромышечной патологией (38 детей из других областей Украины, стран ближнего и дальнего зарубежья): 86 детей с миодиострофиями и миопатиями (прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна — 18 детей, конечностно-поясные мышечные дистрофии (МД) — 14, ПМД Беккера — 10, ПМД Эмери — Дрейфуса — 7, ПМД Роттауфа — Мортье — 3, ПМД Бетлема — 6, дистальные МД — 6, ПМД Давиденкова — 3; врожденные миопатии: структурные миопатии — 10, цереброокулярная миопатия Фукуямы — 9); 42 ребенка с наследственными мотосенсорными полинейропатиями (21 ребенок с наследственной мотосенсорной невропатией (НМСН) —1-го типа, 12 детей с НМСН 2-го типа, 9 детей с НМСН Х типа); 40 детей со спинальными амиотрофиями (СМА) (СМА Верднига — Гоффмана (1-й тип) — 4, СМА, промежуточная форма (2-й тип), — 22 ребенка, СМА Кугельберга — Веландера (3-й тип) — 12 детей, дистальная форма СМА — 1 ребенок, скапулоперонеальная форма СМА (Де Лонга) — 1). Кратность прохождения курсов реабилитации в Центре — 1–2 раза в год. 16 % детей поступали на лечение 5–8 раз, 33 % — 9–12 раз, 37 % — 13–16 раз, 14 % — 17–20 раз.

Несмотря на значительные успехи в изучении молекулярно-генетических механизмов наследственных нейромышечных заболеваний, картировании конкретных мутантных генов и их белков [2, 6, 8, 21–25, 30, 35–41, 46], до окончательной постановки диагноза (особенно наследственных мотосенсорных полиневропатий) проходит много времени, в течение которого мышечные атрофии и парезы становятся необратимыми и инвалидизирующими [10, 11]. Дети поздно поступают на лечение, в стадии выраженных клинических проявлений, когда существенно повлиять на течение патологического процесса практически невозможно [10, 19]

Наследственные мотосенсорные нейропатии — генетически гетерогенная группа заболеваний периферических нервов, в основе которых лежит первичный дефект в структуре периферических нервов (миелиновая оболочка или осевой цилиндр-аксон), различающихся типом наследования, клиническим полиморфизмом, особенностями электронейромиографических изменений, объединенных одним названием ввиду сходства основных клинических проявлений заболевания [3, 8, 17, 25, 39, 43, 44, 46, 48].

Первые клинические описания НМСН как заболевания нервной системы, ведущего к мышечной слабости и атрофии, с преимущественной локализацией поражения в дистальных отделах конечностей сделаны неврологами из Франции J. Charcot, P. Marie и врачом из Англии H. Tooth в 1886 году [35, 48]. Наследственные нейропатии составляют до 80 % всех наследственных невропатий [4, 7, 16]. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, по частоте встречаемости НМСН занимают одно из первых мест среди всех наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы. Частота встречаемости составляет от 1 : 10 000 до 1 : 2500 населения в различных популяциях. В США с фенотипом наследственной мотосенсорной нейропатии наблюдается более 150 000 человек, в Японии частота встречаемости НМСН составляет 10,8 на 10 000 населения, в Норвегии — 3,6, в Испании — 2,8 на 10 000 [40, 48].

В 1968 году P. Dyck и E. Lambert предложили выделять два основных типа НМСН в зависимости от клинико-электромиографических и патоморфологических показателей [3, 9].

1-й тип НМСН — демиелинизирующий. ЭМГ-параметры отражают поражение миелина мотосенсорных волокон периферических нервов. Патогенез данной группы НМСН обусловлен гиперпродукцией белка миелина PMP22. Этот белок состоит из 160 аминокислот, относится к семейству иммуноглобулинов, экспрессируется в шванновских клетках и составляет 2–5 % от всех белков периферического миелина [6, 31]. Основная функция PMP22 заключается в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза шванновских клеток [21, 32]. Увеличение экспрессии белка приводит к избыточному росту шванновских клеток. Шванновские клетки не образуют многослойный компактный миелин, а хаотично группируются вокруг осевого цилиндра, наслаиваются друг на друга [32, 48]. Вследствие пролиферации эндоневральных соединительнотканных элементов формируются луковицеобразные утолщения в миелиновой оболочке, состоящие из разрастаний отростков шванновских клеток с участками базальной мембраны и окружающей их соединительной ткани, чередующихся с участками де- и ремиелинизации. В итоге происходит замедление электрической импульсации и трофики мышечной ткани [24, 28].

2-й тип НМСН — аксональный. ЭМГ-данные отражают поражение осевого цилиндра (аксона) мотосенсорных волокон периферических нервов. Патогенез заболевания непосредственно связан с нейрофиламентами цитоскелета аксонов, нормальное функционирование которых непосредственно связано с входящими в структуру нейрофиламентов тремя субъединицами — легкой, средней и тяжелой, каждая из которых имеет небольшой терминальный домен, альфа-спиральный центральный домен и карбокситерминальный «хвостовой» домен. Причем наличие легкой цепи является обязательным. Ответственным за сборку субъединиц в промежуточный филамент является альфа-центральный домен. Карбокситерминальный («хвостовой») домен, богатый заряженными аминокислотными остатками, ответствен за взаимодействие промежуточных филаментов друг с другом и микротрубочками. Вместе с тем сборка нейрофиламентов осуществляется за счет процессов фосфорилирования или дефосфорилирования субъединиц, в результате чего нейрофиламенты способны регулировать диаметр аксона, а также влиять на функции других компонентов цитоскелета аксона — микротрубочек и актиновых нейрофиламентов [25, 27, 31, 34]. С.Н. Иллариошкин, Е.Л. Дадали (2005) отмечают, что при нарушении структуры легкой цепи нейрофиламента в результате мутации в гене происходит уменьшение диаметра аксона и снижение скорости аксонального транспорта с последующей дегенерацией аксона, денервацией и атрофией мышц.

Выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный, Х-сцепленный частично доминантный типы наследования [2, 9, 13]. Генетические характеристики различных вариантов НМСН представлены в табл. 1. Публикуя генетические характеристики различных вариантов НМСН, мы прежде всего преследовали главную цель — представить достаточно большое количество форм наследственных мотосенсорных нейропатий и ознакомить с ними врачей.

Современная классификация базируется на молекулярно-генетических, клинико-генеалогических, электрофизиологических и патоморфологических данных [40, 48]. После названия формы НМСН указан его международный номер (ОMIM), соответствующий составленному В. Мак-Кьюсиком каталогу генов и моногенных болезней человека и указывающий конкретное моногенное заболевание.

1. I, демиелинизирующий, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-доминантным типом наследования. Соответствующие гены получили название HMSN 1 (hereditary motor and sensory neuropathy 1) или CMT 1 (Charcot-Marie-Tooth 1). С генетической точки зрения данная клинически однородная группа включает как минимум 5 заболеваний: СМТ 1А (OMIM 118220), СМТ 1В (OMIM 118200), СMT 1C (OMIM 601098), CMT 1D (OMIM 129010), Дежерина — Сотта (НМСН 3) (OMIM 145900), нейропатия с глухотой и нефритом (OMIM 118300), наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления (OMIM 162500).

2. I, демиелинизирующий, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования включает 8 заболеваний: 4А (OMIM 214400), 4B (OMIM 601382), 4С (OMIM 601596), 4D тип Lom (OMIM 601495), 4E, 4F, 4H, Дежерина — Сотта.

3. II, аксональный, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-доминантным типом наследования включает следующие известные в настоящее время заболевания: CMT 2А (OMIM 118210), CMT 2В (OMIM 600882), CMT 2С (OMIM 606071), CMT 2D (OMIM 601472), CMT 2Е (OMIM 162280), CMT 2F (OMIM 606595), CMT 5 тип (OMIM 600361).

4. II, аксональный, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования включает: наследственную нейропатию с агенезией мозолистого тела (синдром Андерманна (OMIM 218000)) и наследственную мотосенсорную нейропатию с глухотой и умственной отсталостью (синдром Ковчок (OMIM 310490)), инфантильную спорадическую аксональную полиневропатию с дыхательными нарушениями, позднюю инфантильную нейроаксональную дистрофию.

5. Промежуточные формы наследственных мотосенсорных нейропатий включают: НМСН Х1, смешанного, типа (OMIM 302800), НМСН Х2, Х3 типов (OMIM 302801, 302802) НМСН тип Russ (OMIM 605285), НМСН тип Herringham.

6. НМСН III типа (болезнь Дежерина — Сотта) (OMIM 145900).

7. НМСН IV типа (болезнь Рефсума: нарушение обмена фитановой кислоты, избыток которой действует на периферические нервы и ЦНС).

Вместе с тем современная классификация НМСН сложна и далека от завершения в связи с продолжающимся поиском генов-кандидатов для картирования локусов и открытием новых локусов генов. Многочисленная генетическая гетерогенность НМСН диктует необходимость систематизации по ведущим клинически и электрофизиологически значимым критериям. Поэтому детскому неврологу сегодня прежде всего необходимо знать наиболее распространенные формы наследственных мотосенсорных полиневропатий.

Чаще встречается I, демиелинизирующий, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-доминантным типом наследования. Ген НМСН 1А типа картирован в локусе 17р11.2; НМСН 1В тип — в локусе 1q 22-23 [6, 11, 13, 28, 35]. По данным J. McMillan, P. Harper (2010), частота НМСН 1-го типа составляет 12,9 на 100 000 населения.

A. Harding (2009) отмечает, что около 20 % случаев НМСН 1-го типа с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлены мутациями de novo, при этом 89 % имеют отцовское происхождение, 11 % — материнское.

В 75 % случаев первые признаки выявляются до 10-летнего возраста, в остальных 25 % — до 20 лет (R. Ouvrier, 2002).

Первыми в патологический процесс вовлекаются мышцы перонеальной группы и стоп в виде гипотрофии и снижения силы. Ведущей жалобой является повышенная утомляемость при длительной ходьбе, неустойчивость, частые спотыкания, затруднение подъема, спуска по лестнице, прыжков на одной, двух ногах, нередко отмечаются подвывихи в голеностопных суставах [17], нарушение походки по типу «степпажа» или перонеальной походки. Частота чувствительных нарушений особенно высока при НМСН 1-го типа и достигает 70 % [33, 35]. Облигатным клиническим признаком является снижение вибрационной чувствительности, преимущественно в нижних конечностях, в 80 % [10, 11] нарушение поверхностной чувствительности по типу «носков». По мере прогрессирования заболевания возникает деформация стоп по типу фридрейховской, нижние конечности приобретают вид голифе [1, 3, 7]. Вовлечение в патологический процесс верхних конечностей возникает спустя несколько лет после дебюта заболевания [1, 3, 9, 20]. Клинически проявляется гипотрофией межкостных, надостных, подостных, лопаточных мышц. У 60–70 % отмечается снижение сухожильных рефлексов в дистальных отделах, которые по мере прогрессирования угасают [16, 17, 35]. А.К. Эсбери и Р.У. Джиллиата отмечают: у 30 % больных с НМСН 1-го типа клинически определяются вегетативно-трофические нарушения различной степени выраженности (гипер — или ангидроз кистей и стоп, дистальная гипотермия конечностей, деколорация кожи, цианоз кистей и стоп, сухость кожи). В 26 % случаев у больных отмечается сенситивно-мозжечковая атаксия и интенционный тремор кистей [17, 48].

Течение заболевания медленно прогрессирующее, не приводящее к тяжелой инвалидизации [1, 3, 7, 10, 17]. У 10 % больных клинические проявления заболевания минимальны, течение заболевания стационарное и диагностируется при тщательном клиническом и электромиографическом исследовании [35].

По данным ЭНМГ: миелинопатическая невропатия [5, 15, 42].

Возможно выявление носителей заболевания на доклинической стадии среди родственников пробандов и дородовая диагностика с использованием методов ДНК-анализа [8, 9, 39].

I, демиелинизирующий, аутосомно-рецессивный тип наследственных мотосенсорных нейропатий. Ген картирован на хромосоме 8q [3, 9, 35]. Клинически идентичен аутосомно-доминантной форме НМСН 1-го типа. Отличительными клиническими особенностями являются дебют болезни до 5 лет, крайне редко в юношеском возрасте, раннее выпадение поверхностной, вибрационной, проприоцептивной чувствительности, быстрое угасание сухожильных рефлексов, заболевание протекает более тяжело, резче выражены атрофии мышц дистальных отделов конечностей, часто отмечается атаксия [17, 20]. Л.О. Бадалян отмечал, что на фоне поражения дистальных отделов конечностей в патологический процесс часто вовлекаются проксимальные группы мышц. Пальпаторно определяются луковичные утолщения слухового, локтевого нервов [1, 3, 6, 13]. Инвалидизация наступает в 3-й декаде жизни [3, 8, 16, 20].

По данным ЭНМГ: миелинопатическая мотосенсорная полиневропатия [5, 15, 42].

II, аксональный, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-доминантным типом. Ген картирован на хромосоме 1р [2, 9, 13]. Клинически характеризуется более поздним дебютом по сравнению с аутосомно-доминантным 1-м демиелинизирующим типом НМСН (чаще вторая декада жизни) [25, 27]. Патологический процесс вначале затрагивает главным образом дистальные отделы нижних конечностей, у 50 % больных отсутствуют мышечные атрофии в верхних конечностях [46]; гипорефлексия или угасание сухожильных рефлексов выражено в меньшей степени, как и чувствительные нарушения [33]. K. Ben Othmane, L.T. Middleton (1993) отмечают, что в 20 % случаев заболевание протекает бессимптомно, лишь при тщательном осмотре выявляется снижение вибрационной чувствительности и изменения по данным ЭНМГ. Течение доброкачественное.

По данным ЭНМГ: аксональная мотосенсорная полиневропатия [26].

II, аксональный, тип наследственных мотосенсорных нейропатий с аутосомно-рецессивным типом наследования клинически характеризуется дебютом от 2 мес. до 2 лет, сочетанием симптоматики моторно-сенсорной полинейропатии, когнитивных нарушений, фациальных дисморфий — треугольное лицо с признаками асимметрии, гипоплазия верхней челюсти, гипертелоризм, микроцефалия, деформациями стоп по типу фридрейховских, вовлечением в патологический процесс ядер черепно-мозговых нервов, клинически проявляющееся трудностями сосания, нистагмом, страбизмом, птозом, нистагмом, в 30 % случаев отмечаются вегетативные нарушения в виде тахикардии, гипергидроза, гипертермии, гипертонии, в 90 % случаев пароксизмы апноэ [25]. Прогноз неблагоприятен. Смерть наступает до 10-летнего возраста [31].

Наследственные мотосенсорные нейропатии Х1, смешанного типа (OMIM 302800). Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген картирован на хромосоме Х в локусе Х1q13.1 [22, 30]. Впервые семью с Х-сцепленным доминантным вариантом невральной амиотрофии описал Herringham в 1889 году. Bergoffen & Fischbeck в 1993 году обнаружили наличие точковых мутаций в гене коннексина 32. Ген заболевания локализован в области Xql3,1. Основной тип мутаций — точковые (миссенс и нонсенс): их в настоящее время идентифицировано более 240. В редких случаях выявляются делеции и инсерции. Установлено, что тяжесть клинических проявлений зависит от типа мутации [22, 25]. Симптомы заболевания при миссенс-мутациях выражены менее резко, чем при нонсенс-мутациях и делециях [30]. Наиболее тяжелая клиническая картина среди больных с миссенс-мутациями выявляется в том случае, если эти мутации нарушают функционирование четвертого домена белка или затрагивают некодирующие участки гена (промоторной области и 5'-нетранслируемой области) [39]. Продукт гена — белок коннексин-32 — локализован в некомпактном миелине и является белком межклеточных контактов, обеспечивающим функционирование ионных каналов глии [45]. Шесть коннексинов образуют коннексон, функции которого заключаются в обеспечении трофики осевого цилиндра и нормальной скорости прохождения импульса по миелиновой оболочке периферического нерва. При ряде мутаций в гене полностью выпадает функция белка, как в цитоплазме, так и на поверхности клетки [22, 30].

Клиническая картина идентична аутосомно-доминантной форме CMT 1-го типа [14]. Дебют заболевания у лиц мужского пола в 10–20 лет [31], характерны выраженные клинические проявления заболевания [45]. У 80 % больных выявляются признаки сенситивно-мозжечковой атаксии [36]. Нередко выявляется нейросенсорная тугоухость [33].

По данным ЭНМГ — мотосенсорная полиневропатия по смешанному типу (аксономиелинопатия) [26].

У гетерозиготных носительниц заболевание проявляется позже (в 15–20 лет) и значительно менее выражено. Часто симптомы заболевания выявляются только при клиническом осмотре или при проведении электромио-графического обследования [14]. Наиболее типичными симптомами заболевания у больных являются тремор пальцев вытянутых рук, снижение сухожильных рефлексов с ног (особенно ахиллового) и нарушения чувствительности [39, 48].

Возможно проведение дородовой диагностики с использованием методов ДНК-анализа [8, 16].

К III типу наследственных мотосенсорных полиневропатий относится болезнь Дежерина — Сотта (OMIM 145900), впервые описанная Dejerine & Sottas в 1893 году. В настоящее время выявлена выраженная генетическая гетерогенность этого варианта наследственных нейропатий [20]. Типы наследования — аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный [6]. Заболевания встречается в четырех генетических вариантах [33].

Первый вариант описал Roa с соавт. в 1993 году. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно и имеет сходную этиологию и клиническую картину с наследственной моторно-сенсорной нейропатией 1А-типа.

Второй вариант описал Hayasaka с соавт. в 1993 году. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и является аллельным вариантом наследственной мотосенсорной нейропатии 1В-типа и характеризуется наличием точковых мутаций в гене МРZ на хромосоме 1q22.

Третий вариант описал Timmerman с соавт. в 1999 году. Заболевание имеет идентичную этиологию с наследственной мотосенсорной нейропатией 1Д-типа, наследуется аутосомно-доминантно, обусловлено точковыми мутациями в гене EGR2, клинической особенностью является злокачественный характер развития патологического процесса с поражением черепно-мозговых нервов и развитием дыхательной недостаточности, приводящий к летальному исходу до 6-летнего возраста.

Четвертый вариант заболевания, иногда обозначаемый как наследственная нейропатия 4F-типа, наследуется аутосомно-рецессивно. Первое сообщение об этом варианте нейропатии Дежерина — Сотта, обнаруженном в семье из Ливана, было сделано Delaque с соавт. в 2000 году. Ген заболевания локализован на хромосоме 19 q13.1-13.3.

Клинические проявления заболевания также полиморфны и гетерогенны. Манифестация признаков в интервале от периода новорожденности до 7 лет [13]. Характерным симптомом является задержка темпов раннего моторного развития [20]. Для заболевания характерно возникновение выраженных атрофий и слабости как дистальных, так и проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей [3], выраженные расстройства всех видов чувствительности [33], раннее выпадение и угасание сухожильных рефлексов [20], координаторные нарушения [3]. Нередко определяются фасцикуляции мышц [48]. У некоторых больных наблюдаются признаки гарголоидизма и нанизма [6].

Данные ЭНМГ отражают грубые проявления смешанной мотосенсорной полиневропатии [15, 26].

К IV типу наследственных мотосенсорных нейропатий относится болезнь Рефсума. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген картирован на участке 10р3. Продукт гена — фитаноил-КоА-альфагидролаза. Патогенез заболевания обусловлен дефицитом альфагидроксилазы фитановой кислоты, входящей в структуру лецитина, являющегося составной частью миелина. Гиперпродукция лецитина приводит к дестабилизации миелина. Дебют — детский-юношеский возраст. На фоне симптомокомплекса мотосенсорной полиневропатии отмечается мозжечковая атаксия, пигментный ретинит, катаракта, ихтиоз, аносмия, сколиоз, деформация стоп по типу фридрейховских, кардиомиопатия. Течение — доброкачественное [20]

По данным ЭНМГ: демиелинизирующая мотосенсорная полиневропатия [26].

В цереброспинальной жидкости отмечается повышение содержания белка до 6 г/л [20].

Для диагностики ранних проявлений наследственных мотосенсорных невропатий базисными методами исследования являются: клинический, генетический и электрофизиологический.

Клиническое состояние оценивается на основании шкалы невропатических нарушений (по NIS LL, 1996 г.), дополненной и модернизированной на базе Областного детского клинического центра нейрореабилитации в 2007 году. Шкала невропатических нарушений включает оценку мышечной силы (табл. 2), сухожильных рефлексов (табл. 3); сенсорных нарушений (оценка поверхностной чувствительности (см. табл. 4), вибрационной чувствительности (табл. 5), объема активных движений в голеностопных суставах (табл. 6), функции ходьбы (табл. 7).

Полученные данные вносятся в таблицу шкалы невропатических нарушений, после математической обработки оценивается степень выраженности полиневропатии (табл. 8).

Полученные результаты:

— 0,5–6 баллов — полиневропатия легкой степени, стадия начальных проявлений;

— 7–17,25 балла — полиневропатия средней степени, стадия развернутых клинических проявлений;

— 17,5–25 баллов — полиневропатия тяжелой степени, стадия декомпенсации.

Вместе с тем данные клинического исследования не позволяют определить степень выраженности миелинопатического и аксонопатического поражения на различных стадиях патологического процесса при наследственных мотосенсорных полиневропатиях, что, безусловно, ограничивает возможности назначения патогенетической терапии. Ведущим методом диагностики миелино- и аксонопатического поражения на различных стадиях заболевания является клиническая электронейромиография и длительный ЭМГ-мониторинг.

За 12 лет (2001–2011) в Областном детском клиническом центре обследовано 7092 пациента в возрасте от 1 мес. до 78 лет (рис. 1).

ЭНМГ проводится на миографе «Нейро-МВП-микро» («Нейрософт», Россия, 2009).

Несмотря на многочисленность электромиографических методик (соматосенсорные вызванные потенциалы, F-волна, аксон-рефлекс, интеференционная ЭМГ, мигательный рефлекс, Н-рефлекс, сакральный рефлекс, джиттер, ритмическая ЭМГ), информативными, чувствительными и специфичными методиками в диагностике миелино- и аксонопатий являются стимуляционная ЭМГ и игольчатая [5, 15, 26, 29, 42].

Согласно международным стандартам электронейромиографической диагностики (C. Bischoff, A. Fuglsang-Fridriksen, L. Vendelbo, A. Sumner, Standards of insrumentation of EMG // Recommendation for the practice of clinical neurophysiology: Guidelines of the International Federation of clinical neurophysiology, 2009) миелинопатическая невропатия (рис. 2) по данным стимуляционной ЭМГ отражает диффузное снижение скоростей проведения импульса по моторным и сенсорным волокнам на 25 % и более; М-ответ и потенциал сенсорного ответа зазубрены, деформированы, растянуты.

Данные игольчатой ЭМГ (рис. 3) характеризуются:

— нарастанием средней амплитуды потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) (1000–3500 мкВ); J.A. Liveson (2000) изучил закономерности увеличения амплитуды ПДЕ при денервационных процессах и констатировал, что чем выраженнее тяжесть патологического процесса, тем выше показатели амплитуды ПДЕ;

— увеличением средней длительности ПДЕ преимущественно за счет нарастания фазности ПДЕ (50 % и более), по данным J. Payan (2001), обусловленным гибелью миофибрилл вследствие денервации.

Аксонопатическая полиневропатия согласно международным стандартам электронейромиографической диагностики по данным стимуляционной ЭНМГ (рис. 4) характеризуется следующим:

— скорость проведения импульса существенно не изменяется;

— отмечается резкое снижение амплитуды М-ответа — на 30 % и более;

— длительность М-ответа снижена на 30 % и более;

— форма не изменяется.

По данным игольчатой ЭМГ (рис. 5), на фоне денервационных изменений ПДЕ (в виде увеличения длительности, фазности, амплитуды ПДЕ) регистрируется бурная спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляции и положительных острых волн.

Всем детям с НМСН, находящимся в реестре базы данных Областного детского клинического центра нейрореабилитации, проводилась клиническая электронейромиография, включая ЭМГ-мониторинг (1 раз в 3–6 месяцев). В настоящее время зарегистрировано 42 ребенка с наследственными мотосенсорными полинейропатиями (21 ребенок с НМСН 1-го типа, 12 детей с НМСН 2-го типа, 9 детей с НМСН Х типа).

У 23 детей (54,8 %) был выявлен миелинопатический тип поражения, у 12 детей (28,6 %) — аксональный тип поражения, у 7 детей (16,6 %) — сочетанный (миелиноаксонопатический) тип поражения. Выделение миелино- и аксонопатии послужило основанием для селективного выбора медикаментозного лечения. При миелинопатическом типе НМСН назначались препараты метаболического, антиоксидантного действия: кортексин (3–5 лет — по 5 мг в/м № 10, 5–10 лет — 10 мг в/м № 10), мильгамма (10–12 лет — по 2 мл в/м через день № 10, затем по 1 др. 3 р/д — 1 мес.). При аксонопатическом типе НМСН назначалась терапия нейротрофического, антихолинэстеразного действия: нейромидин 0,5% раствор ( 0,1 мл на год жизни ребенка в/м № 10 с дальнейшим переходом на пероральный прием таблеток по 20 мг в следующих дозировках: 1–5 лет — 5–10 мг 2 р/д, 5–12 лет — по 10 мг 2–3 р/сут — 3 мес.), цераксон (раствор для приема внутрь) 1 мес. — 3 года по 1 мл 2 р/д, 3–5 лет — 1 мл 3 р/д, 5–8 лет — по 2 мл 3 р/д. Курс — 2 месяца. С 12 лет — раствор цераксона по 500 мг в/м № 10 с дальнейшим переходом на пероральный прием. При сочетанном (миелиноаксонопатическом) типе НМСН назначалась комбинация препаратов, отличающихся механизмом действия (например: мильгамма   + нейромидин; цераксон + мильгамма; кортексин + нейромидин). При присоединении гипотрофии мышц назначалась метаболическая терапия: карниэль (перорально за 30 минут до еды, разбавлялся соком), назначался в дозе 0,5 мл/кг/сут (100 мг/кг/сут) в течение 3 месяцев, далее перерыв 2 мес., курс повторялся) или стимол (цитрулина малат): 4–6 лет — 1/2 пакетика 2 р/д; 7–12 лет — 1 пакетик 2–3 р/д.

Результаты многолетнего катамнестического наблюдения с учетом клинического состояния, ЭМГ-мониторинга у 84 % детей с НМСН отражают положительную динамику в виде замедления патологического процесса (на основании шкалы невропатических нарушений и данных ЭНМГ), у 16 % больных с НМСН отмечалось дальнейшее прогрессирование патологического процесса.

Таким образом, клинический осмотр больного дает представление о заболевании и позволяет выдвинуть основную клиническую гипотезу, ранняя диагностика и выделение миелино- и аксонопатии на различных стадиях НМСН по данным клинической электронейромиографии и длительного ЭМГ-мониторинга позволяют определить глубину патогенетических нарушений. Вышесказанное является основой для совершенствования системы выявления на ранних субклинических стадиях наследственных мотосенсорных полиневропатий, мониторирования неврологического статуса пациентов, оптимизации и селективного выбора лечения с использованием современных патогенетически направленных медикаментозных средств.

Приношу искреннюю благодарность моему научному руководителю
профессору С.К. Евтушенко
за совместную курацию больных и трактовку полученных результатов.


Bibliography

1. Бадалян Л.O. Невропатология. — М.: Академия, 2000. — 245 с.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 479 с.

3. Вельтищев Ю.С. Наследственные болезни нервной системы. — М.: Медицина, 1998. — 496 с.

4. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Междунар. неврол. журн. — 2006. — № 3. — С. 9-13.

5. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. — Л.: Наука, 1990. — 229 с.

6. Горбунова В.Н., Савельева В.В., Васильева В.В., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Заболевания нервно-мышечной системы. Часть 1. — СПб.: Интермедика, 2000. — 319 с.

7. Гринио Л.П. Атлас нервно-мышечных болезней. — М., 2004. — 235 с.

8. Грищенко Н.В., Бычкова А.М. и др. Клінічний та молекулярно-генетичний аналіз родин із високим ризиком спадкової мотосенсорної невропатії (хвороби Шарко — Марі) // Мат. междунар. конф. «Неорд. синдромы и заболевания нерв. сист. у детей и взрослых». — Донецк, 2003.

9. Дадали Е.Л. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование // Автореф. докт. дис. — М., 1999. — 35 с.

10. Евтушенко С.К., Шаймурзин М.Р. и др. Новые современные технологии в терапии нервно-мышечных заболеваний, направленные на замедление их прогрессирования // Український вісник психоневрології. — 2009. — Т. 17, вип. 2 (59). — с. 125-130.

11. Евтушенко С.К., Шаймурзин М.Р. Интенсивные технологии в терапии и реабилитации быстро и медленно прогрессирующих форм нейромышечной патологии // Соціальна педіатрія. — К., 2005. — Вип. 3. — С. 178-181.

12. Евтушенко О.С., Яновская Н.В. Опыт реабилитации детей с различными органическими заболеваниями нервной системы в Донецком областном детском клиническом центре нейрореабилитации // Межд. невр. журн. — 2010. — № 7 (37). — С. 11-21.

13. Зыков В.П. Диагностика и лечение наследственных заболеваний нервной системы у детей. — М., 2008. — 212 с.

14. Иллариошкин С.Н., Дадали E.Л., Федотов В.П. и др. Новая форма наследственной невропатии: болезнь Шарко — Мари — Тута типа 2F // Нервные болезни. — М.: АтмосферА, 2005. — Т. 2. — С. 42-46.

15. Касаткина Л.Ф. Особенности течения денервационно-реиннервационного процесса при различных уровнях поражения периферического нейромоторного аппарата: Автореф. дис... докт. биол. наук. — М., 1996. — 46 с.

16. Левин О.С. Полиневропатии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 491 c.

17. Петрухин А.С. Неврология детского возраста. — М.: «Медицина», 2004. — С. 783.

18. Танцура Л.Н. Редкие заболевания: есть ли проблема и существует ли решение? // Зб. матеріалів Міжн. наук.-практ. конф. «Сучасні стандарти діагностики деяких нервово-м`язових хвороб. Лікування та медичне забезпечення». — Харків, 2009. — С. 52-58.

19. Шаймурзін М.Р., Євтушенко С.К. та ін. Медикаментозна та немедикаментозна терапія в реабілітації дітей з м`язовими дистрофіями та аміотрофіями // Соціальна педіатрія та реабілітологія. Розділ 3. «Медична та соціально-педагогічна складова комплексної реабілітації дітей з органічним ураженням нервової системи». — К., 2007. — С. 317-321.

20. Яхно H.H. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2001. — 1224 с.

21. Abe K.T., Lino A.M., Hirata M.T. et al. A novel stop codon mutation in the PMP22 gene associated with a variable phenotype // Neuromusc. Disord. — 2004. — V. 14. — P. 313-320.

22. Abrams C.K., Oh S., Ri Y., Bargiello T.A. Mutations in connexin 32: the molecular and biophysical bases for the X-linked form of Charсot-Marie-Tooth disease // Brain Res. Rev. — 2000. — V. 32. — P. 203-214.

23. Ammar N., Nelis E., Merlini L. et al. Identification of novel GDAP1 mutations causing autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromusc. Disord. — 2003. — V. 13. — P. 720-728.

24. Badano J.L., Inoue K., Katsanis N., Lupski J.R. New polymorphic short tandem repeats for PCR-based Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A duplication diagnosis // Clinical Chemistry. — 2001. — V. 47. — P. 838-843.

25. Berghoff C., Berghoff M., Leal A. et al. Clinical and electrophysiological characteristics of autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2B) that maps to chromosome 19ql3.3 // Neuromusc. Disord. — 2004. — V. 14. — P. 301-306.

26. Bischoff C., Fuglsang-Fridriksen A., Vendelbo L., Sumner A. Standards of insrumentation of EMG. In Recommendation for the practice of clinical neurophysiology: Guidelines of the International Federation of clinical neurophysiology // Supplement 52 to Electroencephalography and clinical neurophysiology / Ed. by G. Deuschl and A. Eisen. — 2009. — P. 199-211.

27. Brownlees J., Ackerley S., Grierson A.J. et al. Charcot-Marie-Tooth disease neurofilament mutations disrupt neurofilament assembly and axonal transport // Hum. Mol. Genet. — 2002. — V. 11. — P. 2837-2844.

28. Clouston P.D., Kiers L., Ziniga G., Cros D. Quantitative analysis of the compound muscle action potential in early acute inflammatory demyelinating polyneuropathy // Electroenceph. Clin. Neurophysiol. — 2004. — Vol. 93, № 4. — P. 245-254.

29. DiBenedetto M. Sensory nerve conduction in lower extremities // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 2000. — Vol. 51. — P. 253.

30. Di Iorio G., Cappa V., Ciccodicola Д. et al. A new de novo mutation of the connexin-32 gene in a patient with X-linked Charcot-Marie-Tooth type 1 disease // Neurol. Sei. — 2000. — V. 21. — P. 109-112.

31. Evgrafov O.V., Mersiyanova I., Irobi J. et al. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy // Nat. Genet. — 2004. — V. 36. — P. 602-606.

32. Fabrizi G.M., Simonati A., Taioli F. et al. PMP22 related congenital hypomyelination neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychyatry. — 2001. — V. 70. — P. 123-126.

33. Gemignani F., Melli G., Alfieri S. et al Sensory manifestations in Charcot-Marie-Tooth disease // J. Peripher. Nerv. Syst. — 2004. — V. 9. — P. 7-14.

34. Ismailov S.M., Fedotov V.P., Dadali E.L. et al. A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2F) maps to chromosome 7qll-q21 // Eur. J. Hum. Genet. — 2001. — V. 9. — P. 646-650.

35. Kamholz J., Menichella D., Jani A. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1. Molecular pathogenesis to gene therapy // Brain. — 2000. — V. 123. — P. 222-233.

36. Kochanski A. Mutations in the Myelin Protein Zero result in a spectrum of Charcot-Marie-Tooth phenotypes // Acta Myol. — 2004. — V. 23. — P. 6-9.

37. Kurihara S., Adachi Y., Wada K. et al. Axonal and demyelinating forms of the MPZ Thrl24Met mutation // Acta Neurol. Scand. — 2003. — V. 108. — P. 157-160.

38. Misu K., Yoshihara T., Yamamoto M. Two families of Charcot-Marie-Tooth disease with Adie's pupil, axonal neuropahy and the Thrl24Met mutation in the peripheral myelin protein zero gene // Rinsho Shinkeigaku. — 2000. — V. 40. — P. 149-154.

39. Nelis E., Erdem S., Van den Bergh P.Y.K. et al. Autosomal recessive CMT with demyelination and axonopathy // Neurology. — 2002. — V. 59. — P. 1865-1872.

40. Shy M.E., Balsamo J., Lilien J., Kamholz J. A molecular basis for hereditary motor and sensory neuropathy disorders // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2001. — V. 1. — P. 77-88.

41. Shy M.E., Jani A., Krajewski K. et al. Phenotypic cluste-ring in MPZ mutations // Brain. — 2004. — V. 127. — P. 371-384.

42. Stalberg E., Falk B., Gilai A., Jabre J., Sonoo M., Todnem K. Standards for quantification of EMG and neurography. In Recommendation for the practice of clinical neurophysiology: Guidelines of the International Federation of clinical neurophysiology // Supplement 52 to Electroencephalography and clinical neurophysiology / Ed. by G. Deuschl and A.Eisen. — 2001. — P. 213-220.

43. Street V.A., Goldy J.D., Golden A.S. et al. Mapping of Charcot-Marie-Tooth-Idisease Type 1C to chromosome 16p identifies a novel locus for demyelinating neuropathy // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — V. 70. — P. 244-250.

44. Charcot-Marie-Tooth disease // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. — 2001. — V. 110. — P. 1072-1076.

45. Takashima H., Nakagawa M., Umehara F. et al. Gap junction protein beta 1 (GJB1) mutations and central nervous system symptoms in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Acta Neurol. Scand. — 2003. — V. 107. — P. 31-37.

46. Tang B.S., Luo W., Xia K. et al. A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2L) maps to chromosome 12q24 // Hum. Genet. — 2004. — V. 114. — P. 527-533.

47. Vucic S., Kennerson M., Zhu D. et al. CMT with pyramidal features // Neurology. — 2003. — V. 60. — P. 696-699.

48. Tooth disease // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. — 2004. — V. 21, № 1. — P. 207-210.

Similar articles

Клинический случай наследственной мотосенсорной полиневропатии
Authors: Мироненко Т.В., Семененко И.А., Бондаренко В.Н., Витаева Н.В., Мельников А.В. - ГУ «Луганский государственный медицинский университет», Кафедра нервных болезней с нейрохирургией
International neurological journal 5 (59) 2013
Date: 2013.09.13
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Шаймурзин М.Р., Симонян В.А., Марусиченко Е.А., Палагута А.В., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Клиника ангионеврологии ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины», г. Донецк
International neurological journal 7 (45) 2011
Date: 2012.01.20
Categories: Neurology
Authors: С.К. Евтушенко, М.Р. Шаймурзин, О.С. Евтушенко, Л.Ф. Евтушенко, Е.В. Дегонская, И.С. Евтушенко, Д.А. Сохань, Донецкий областной детский клинический центр нейрореабилитации, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
International neurological journal 4(14) 2007
Date: 2008.06.06
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Нейромышечные заболевания у детей: проблемы ранней диагностики и современной медицинской и социальной реабилитации
Authors: Евтушенко С.К., Шаймурзин М.Р., Евтушенко О.С. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецкий областной детский клинический центр нейрореабилитации
International neurological journal 5 (59) 2013
Date: 2013.09.12
Categories: Neurology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue