Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 1 (47) 2012

Back to issue

Когнитивные нарушения при эпилепсии и проблема выбора антиконвульсанта: возможности ламотриджина

Authors: Бурчинский С.Г., ГУ «Институт геронтологии НАМН Украины», г. Киев

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

На основании тщательного и глубокого анализа зарубежных и отечественных источников литературы в статье обосновывается применение препарата Эпилептал® у больных с изначально первично-генерализованной и симптоматической эпилепсией и пожилых лиц в целях предотвращения возникновения когнитивных и психоэмоциональных расстройств.

Summary. On the basis of thorough and deep analysis of foreign and domestic literature sources in the article there was grounded the use of Epileptal® in patients with initially primary generalized and symptomatic epilepsy in elderly patients to prevent the appearance of cognitive and psychoemotional disorders.

Резюме. На підставі ретельного й глибокого аналізу закордонних і вітчизняних джерел літератури в статті обґрунтовується застосування препарату Епілептал® у хворих із початково первинно-генералізованою і симптоматичною епілепсією та літніх осіб із метою запобігання виникненню когнітивних і психоемоційних розладів.


Keywords

Эпилепсия, когнитивные расстройства, Эпилептал®.

Key words: epilepsy, cognitive disorders, Epileptal®.

Ключові слова: епілепсія, когнітивні розлади, Епілептал®.

Психоневрологические расстройства при эпилепсии являются одним из важнейших компонентов клинической картины заболевания, существенно влияющих на качество жизни и социальную адаптацию пациентов. К ним относятся когнитивные, аффективные и поведенческие расстройства, среди которых нарушениям когнитивной сферы принадлежит ведущее место [8, 15, 43].

К наиболее частым проявлениям когнитивной дисфункции при эпилепсии относятся депрессия, нарушения памяти, внимания и брадифрения в межприступном периоде [7, 12, 18, 19]. В патогенезе упомянутых нарушений важную роль играют различные факторы: органические повреждения структур мозга, нейрональная дисфункция, межприступная эпилептическая активность, повторные припадки, а также прием определенных противоэпилептических препаратов (ПЭП), которые приводят к аггравации приступов [8, 23].

Атрофические нарушения особенно часто развиваются в гиппокампе — ведущем центре когнитивной сферы в ЦНС — и сводятся к уменьшению количества нейронов и развитию гиппокампального склероза [31]. По мнению некоторых авторов, когнитивные нарушения при эпилепсии в основном связаны с развитием нейродегенеративного процесса, а гиппокампальная атрофия — своеобразный маркер угнетения когниций [32].

Согласно данным материалам имеется четкая взаимосвязь когнитивных нарушений и локализации пароксизмального очага. В частности, при височной эпилепсии в наибольшей степени когнитивная сфера страдает при расположении очага в медиобазальных отделах височной доли. При левостороннем височном фокусе нарушается вербальная память, тогда как при правостороннем — пространственная и зрительная [6, 9, 23, 48]. При локализации очага в левом полушарии характерны нарушения слухоречевой и долговременной памяти, а в правом полушарии — нарушения зрительной памяти, выраженность вербальных и пространственных расстройств [15, 23]. Вместе с тем ослабление этих функций зависит от доминантности полушарий. Вот почему определение доминантности полушарий целесообразно перед назначением и проведением долговременной терапии ПЭП, особенно у больных симптоматической лобной эпилепсией, при которой когнитивные нарушения практически постоянны (от ослабления внимания до нарушения сложных поведенческих актов) [44]. При мезиальном склерозе отмечаются выраженные нарушения оперативной памяти в сочетании с вегетативными пароксизмами, когнитивные нарушения достаточно часто развиваются при фамильных формах эпилепсии, при первичных генерализованных и парциальных тонико-клонических формах (Веста, Дуузе, Драве, Леннокса — Гасто), а также при эпилептических приступах у взрослых [15].

Своей максимальной выраженности когнитивные нарушения достигают при эпилептической энцефалопатии, сопровождающейся деменцией. Клинические особенности данной формы деменции тесно связаны с характерными специфическими преморбидными особенностями личности и изменениями мышления, аффективными нарушениями, психозами [6, 14, 23].

Когнитивные нарушения тесно связаны с возрастзависимым феноменом и феноменом старения мозга. Вот почему эта проблема взаимосвязана с когнитивной функцией и приобретает у пациентов пожилого и старческого возраста крайне важное значение. Основными причинами развития эпилепсии у данной категории лиц являются преморбидная несостоятельность плюс цереброваскулярная патология, перенесенный инсульт, травмы и нейродегенеративные заболевания [33]. Такое сочетание и формирует когнитивный дефицит, накладывающийся на когнитивные нарушения, обусловленные самой эпилепсией. Соответственно, в гериатрической практике особо возрастают требования к выбору ПЭП с учетом его влияния на когнитивную сферу.

При выборе антиконвульсанта в целях предупреждения и/или коррекции нарушений когнитивной сферы он должен соответствовать следующим критериям:

1) не оказывать собственного негативного влияния на когнитивную сферу и не усугублять проявления уже имеющегося мнестико-интеллектуального дефицита;

2) по возможности благоприятно влиять на основные параметры когнитивного функционирования;

3) оказывать постоянное влияние на сопутствующие симптомы депрессии;

4) быть безопасным и хорошо переносимым препаратом в пожилом и старческом возрасте.

Упомянутые критерии должны сочетаться с эффективностью при лечении клинических форм и типов припадков при эпилепсии, что изначально и определяет выбор препаратов. Невролог, зная формы эпилепсии (их возрастзависимые виды), частоту и клинические проявления, прогнозирует возможность раннего появления интеллектуального нарушения (при эпилепсии лобной доли, височной эпилепсии с медиальным склерозом, атрофией гиппокампа, эпилептических приступах после инсульта, перенесенных травмах, энцефалите и др.) и моделирует назначение противоэпилептического препарата, который по своей фармакологической структуре изначально не подавлял бы когнитивные функции.

Таким образом, фармакологически и клинически обоснованный выбор ПЭП у пациентов с эпилепсией при наличии когнитивных (а часто и аффективных) расстройств представляет собой серьезную задачу и требует отдельного рассмотрения.

Начать следует с того, что само по себе применение ПЭП (особенно длительное) может быть значимым фактором развития когнитивных нарушений, которые у конкретного больного прежде всего рассматриваются в контексте развития побочных эффектов фармакотерапии [4, 15]. Риск возникновения психоневрологических нарушений возрастает при политерапии в сравнении с монотерапией. Опытный клиницист может отличать побочные когнитивные эффекты (связанные с повышением дозы на этапе титрования — дозозависимое действие) и собственно побочное действие (на этапе достижения терапевтической концентрации ПЭП), связанное с индивидуальной реакцией пациента [12]. Если первые нередко являются преходящими и управляемыми (изменение темпа наращивания дозы), то вторые требуют серьезного внимания, поскольку в последующем приводят к замене препарата вследствие усугубления проявлений мнестико-интеллектуального дефекта.

В частности, ПЭП первого и второго поколений (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид, карбамазепин и др.) могут негативно влиять на когнитивную сферу, ухудшая функции памяти, внимания, обучаемости и т.д. [8, 12, 42, 46]. Возможно развитие тяжелых когнитивных расстройств и при комбинированной терапии карбамазепином и вальпроатами [12]. Антиконвульсанты нового действия блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. в регионе, ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивных функций.

Поэтому особый интерес с точки зрения выбора ПЭП, сочетающего высокую эффективность, достаточную безопасность и благоприятное влияние на когнитивные функции, представляет ламотриджин (Эпилептал®).

Ламотриджин впервые был внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.

Уже изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат при резистентной парциальной эпилепсии [39]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных припадков у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении резистентных форм эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии [5, 35]. Сегодня ламотриджин (Эпилептал®) рассматривается наряду с вальпроатами и леветирацетамом в числе препаратов первой линии выбора при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии, эпилепсии с парциальными и миоклоническими припадками [26].

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпилептал® производства компании «Фармак», выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы. Эпилептал® выпускается в полном соответствии со стандартами качества GMP и в то же время является наиболее доступным препаратом ламотриджина, что с учетом необходимости длительного, хронического приема ПЭП приобретает особое значение [11, 13].

Благоприятные эффекты ламотриджина в отношении когнитивных функций определяются своеобразным механизмом действия данного препарата. В его основе лежит селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель глутамата, патологически воздействующего на нейроны гиппокампа в зоне СА1 [38]. Эффект ламотриджина проявляется в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, действуя в качестве глутаматергической нейротрансмиссии [41]. Этому способствует механизм его действия — блокада по-тенциалзависимых Са++-каналов нейронов гиппокампа[37], что снижает гиперактивность нейронов гиппокампав зоне СА1 [37], т.е. в регионе, ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивных функций.

Эпилептал® также проявляет нейропротекторное действие. При анализе молекулярных механизмов возможности нейропротекторного действия ламотриджина было выявлено его активирующее влияние на биосинтез одного из основных нейротрофических факторов мозга — BDNF (brain-derived neurotrophic factor) путем стимуляции экспрессии генов, ответственных за его биосинтез [22], а снижение экспрессии BDNF, активация кальциевого тока и ослабление нейропластичности сегодня являются ведущими компонентами процессов старения мозга [30]. Этим механизмом и можно объяснить отсутствие негативных эффектов препарата Эпилептал® в отношении когнитивных функций, что определяет целесообразность назначения именно данного препарата при эпилепсии в пожилом и старческом возрасте.

Ламотриджин (Эпилептал®) обладает способностью при длительном применении повышать содержание ГАМК в мозге [36], что положительно влияет на психоэмоциональную сферу.

Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы типа А и В [45], т.е. эффектов, близких к антидепрессантам.

Отсутствие подавления когнитивных функций и антидепрессивные эффекты ламотриджина выявлены как на здоровых добровольцах [16], так и в клинической эпилептологии при различных формах заболевания: идиопатической генерализованной эпилепсии [17], рефрактерной височной эпилепсии [1], абсансной эпилепсии, парциальных приступах с вторичной генерализацией, полиморфных приступах [13], а также при коморбидной депрессии [25]. Под влиянием ламотриджина происходит улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности в сочетании с положительным влиянием на настроение и уменьшением астенизации [17, 21]. Так, по данным шкалы MMSE, при лечении препаратом Эпилептал® через 6 месяцев увеличение усредненной балльной оценки составило 1,5 балла, к 12 месяцам увеличение достигало 2,83 балла по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную терапию [1]. Аналогично улучшались показатели теста воспроизведения 10 слов и теста узнавания рисунков на фоне улучшения проб на речевую активность [1, 17].

Важно отметить, что в специальном сравнительном исследовании при анализе побочных эффектов различных широко применяемых ПЭП в разных дозах с помощью батарей тестов CONTAB и COGTEST только в группе препарата Эпилептал® на фоне всех дозовых режимов (до и свыше 200 мг/сутки) не отмечалось негативного влияния на когнитивную сферу (0 % отклонений более 2SD) в отличие от карбамазепина (60 %), вальпроатов (20 %) и топирамата (33,3 %) [12]. Проведенные исследования подтвердили отсутствие отрицательного воздействия ламотриджина (в отличие от фенитоина, карбамазепина и вальпроатов) на IQ детей, рожденных от матерей, получавших монотерапию одним из перечисленных ПЭП в период беременности [40].

Ламотриджин (Эпилептал®) сегодня рассматривается как препарат выбора в лечении впервые выявленной эпилепсии у пожилых (в силу как своей высокой эффективности и максимальной безопасности в данной возрастной группе, так и отсутствия эффекта подавления когнитивных функций) [27, 29].

Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что сегодня рассматривается как важнейший критерий успешности противоэпилептической терапии [10]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство ламотриджина по рассматриваемому критерию не только перед карбамазепином, но и перед вальпроатами [24, 28].

В заключение следует подчеркнуть, что предупреждение появления когнитивных и когнитивно-аффективных расстройств сегодня необходимо рассматривать в контексте важнейших задач фармакотерапии эпилепсии. Дальнейшее накопление опыта применения препарата Эпилептал® как оптимального инструмента решения данной проблемы будет способствовать повышению качества жизни пациентов с эпилепсией и их максимальной медико-социальной адаптации.


Bibliography

1. Андрейко Д.М. Когнитивный профиль больных височной эпилепсией в процессе лечения препаратом Эпилептал // Міжнар. неврол. журн. — 2008. — № 6. — С. 72-75.

2. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. — К., 2004. — 21 с.

3. Бурчинский С.Г. Антиконвульсанты в фармакотерапии биполярных расстройств // Міжнар. неврол. журн. — 2010. — № 6. — С. 110-115.

4. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. — М.: Бином, 2008. — 191 с.

5. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вісн. психоневрол. — 2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.

6. Казаковцев Б.А. Психические расстройства при эпилепсии. — М., 1999. — 416 с.

7. Калинин В.В., Железнова Е.В., Земляная А.А. Когнитивные нарушения при эпилепсии // Журн. неврол. психиат. — 2006. — Т. 106, прилож. 1. Эпилепсия. — С. 64-70.

8. Калинин В.В. Психические расстройства при эпилепсии и их коррекция препаратом ламотриджин // Журн. неврол. психиат. — 2008. — Т. 108, вып. 2. Эпилепсия. — С. 85-90.

9. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1990. — 336 с.

10. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журн. неврол. психиат. — 2004. — Т. 104, № 8. — С. 28-34.

11. Литовченко Т.А. Эпилепсия: терминология, эпидемиология, классификация, этиология, патогенез // НейроNews. — 2010. — № 2. — С. 27-33.

12. Марценковский И.А., Мартынюк В.Ю., Швейкина В.Б. и др. Влияние противосудорожной терапии на когнитивное функционирование больных эпилепсией // Здоров’я України. — 2009. — № 15/1. — С. 43-45.

13. Титиевский С.В., Переверзев Ю.В., Громов А.П., Кравчук А.В. Эффективность препарата Эпилептал как средства монотерапии и рациональной политерапии при эпилепсии // Міжнар. неврол. журн. — 2008. — № 6. — С. 119-122.

14. Усюкина М.В., Фролова А.В. Деменция при эпилепсии // Журн. неврол. психиат. — 2011. — Т. 111, № 5, вып. 2. Эпилепсия. — С. 72-76.

15. Шомахова М.М., Лебедева А.В., Ершов А.В. и др. Предикторы нарушений когнитивных функций при эпилепсии // Журн. неврол. психиат. — 2011. — Т. 111, № 5, вып. 2. Эпилепсия. — С. 65-71.

16. Aldenkamp A.P., Arends J., Bootsma H.P. et al. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers // Epilepsia. — 2002. — V. 43. — P. 19-26.

17. Aldenkamp A.P., Krom M.D., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues // Epilepsia. — 2003. — V. 44, suppl. 4. — P. 21-29.

18. Bergin P., Nhomson P., Baxendale S. et al. Remote memory in epilepsy // Epilepsia. — 2000. — V. 41. — P. 231-239.

19. Blake R.V., Wroe S.J., Breen E.K. et al. Accelerated forgetting in patients with epilepsy: evidence for impairment in memory consolidation // Brain. — 2000. — V. 123. — P. 472-483.

20. Blum D., Meador K., Biton V. et al. Cognitive effects of lamotrigine compared with topiramate in patients with epilepsy // Neurology. — 2006. — V. 67. — P. 400-406.

21. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. — 1995. — V. 345. — P. 476, 479.

22. Chang Y.C., Rapoport S.I., Rao J.S. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and Bcl-2 expression levels in rat prefrontal cortex // Neurochem. Res. — 2009. — V. 34. — P. 536-541.

23. Devisky O., D’Esposito M. Neurology of Cognitive and Behavioural Disorders. — Oxford: Univ. Press, 2004. — 451 p.

24. Fakhoury T.A. Quality of life in patients with epilepsy switched to monotherapy with lamotrigine of valproate // Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 23-28.

25. Fakhoury T.A., Barry J.J., Mitchell M.J. et al. Lamotrigine in patients with epilepsy and comorbid depressive symptoms // Epilepsy Behav. — 2007. — V. 10. — P. 155-162.

26. French J., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs // Treatment of new onset epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurolo­gy. — 2004. — V. 62. — P. 1252-1264.

27. Gilad R., Sadeh M., Rapoport A. et al. Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizure // Clin. Neuropharmacol. — 2007. — V. 30. — P. 189-195.

28. Gillham R. Standardization of the self-report questionnaire for use in evaluating cognitive. Affective and behavioural side-effects of anti-epileptic drug treatments // Epilepsy Res. — 1996. — V. 24. — P. 47-55.

29. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 1094-1120.

30. Goldberg H., Merrit H., Piterson J. Brain-derived neurotrophic factor and its role in the brain aging // Trophic Factors in the Nervous System. — N.Y.: Univ. Press, 2006. — P. 294-306.

31. Hendrics M.P.H. Spatial-memory impairments in patients with mesial temporal sclerosis // Epilepsia. — 2004. — V. 45, suppl. 3. — P. 60-62.

32. Hermann B.P., Seidenberg M., Lee E.J. et al. Epigenetic modulation of seizure-induced neurogenesis and cognitive decline // J. Neurosci. — 2007. — V. 13. — P. 12-20.

33. Johnston A., Smith P.E.M. Epilepsy in the elderly // Exp. Rev. Neurother. — 2010. — V. 10. — P. 1899-1910.

34. Kalinin V.V. Suicidality and antiepileptic drugs. Is there a link? // Drug Safety. — 2007. — V. 30. — P. 123-142.

35. Knoester P.D., Keyser A., Renier W.O. et al. Effectiveness of lamotrigine in clinical practice: results of a retrospective population-based study // Epilepsy Res. — 2005. — V. 65. — P. 93-100.

36. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. — 2002. — V. 58. — P. 368-372.

37. Langosch J.M. Influence of lamotrigine on synaptic transmission , neuronal excitability and LTP in guinea pig hippocampal slices // Eur. Neuropsychopharmacol. — 1999. — V. 9, suppl. 5. — P. S244.

38. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L. et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging // Amer. J. Neuroradiol. — 2001. — V. 22. — P. 1813-1824.

39. Marson A.G., Kadir Z.A., Chadwick D.W. New anti-epileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability // Brit. Med. J. — 1996. — V. 313. — P. 1169-1174.

40. Meador K.J., Baker G.A., Browning N. et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs // N. Eng. J. Med. — 2009. — V. 360. — P. 1597-1605.

41. Messenheimer J.A. Lamotrigine // Epilepsia. — 1995. — V. 36, suppl. 2. — P. 87-94.

42. Ortinski P., Meador K.J. Cognitive side effects of antiepileptic drugs // Epilepsy Behav. — 2004. — V. 5, suppl. 1. — P. 60-65.

43. Perrine K., Kiolbasa T. Cognitive deficit in epilepsy and contribution in psychopathology // Neurology. — 1999. — V. 53, suppl. 2. — P. 39-48.

44. Risse C.I. Cognitive outcomes in patients with frontal lobe epilepsy // Epilepsia. — 2006. — V. 47, suppl. 2. — P. 870-879.

45. Southam E. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats // Eur. J. Pharmacol. — 1998. — V. 358. — P. 19-24.

46. Straussberg R., Kivity S., Weitz R. et al. Reversible cortical atrophy and cognitive decline induced by valproic acid // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 1998. — V. 2. — P. 213-218.

47. Tatum V.O., French J.A., Faught E. et al. Post-marketing antiepileptic drug survey. Post-marketing experience with topiramate and cognition // Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 1134-1140.

48. Vingerhoets G. Cognitive effects of seizures // Seizure. — 2006. — V. 15. — P. 221-226.


Back to issue