Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 2 (48) 2012

Back to issue

До питання сучасної клініко-вірусологічної класифікації герпесвірусних нейроінфекцій

Authors: Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є., Євтушенко С.К., Інститут імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Хоча герпесвірусам присвячено багато наукових публікацій, все ще не існує сучасної клінічної класифікації герпесвірусних нейроінфекцій людини. У той самий час це досить поширена патологія і, як показує практика, лікарі часто відчувають значні труднощі при діагностиці і лікуванні таких захворювань.
Герпесвірусна інфекція — міждисциплінарна проблема, тому запорукою успішного ведення хворих є ефективна співпраця лікарів різних спеціальностей — неврологів, інфекціоністів, клінічних імунологів, нейрохірургів. І саме ґрунтовна класифікація може бути важливим чинником, що дозволить знайти спільну мову спеціалістам різного профілю під час лікування таких пацієнтів. Важливо розуміти, що герпесвірусна нейроінфекція є мультифакторним захворюванням, а не класичною інфекційною патологією. Про це свідчать і епідеміологічні дані, і останні відкриття в царині патогенезу герпесвірусних інфекцій людини.
Таким чином, надана клініко-вірусологічна класифікація герпесвірусних інфекцій, заснована на вірогідній ідентифікації вірусу, їх дії на нервову систему з урахуванням сучасного патоморфозу клінічної картини захворювання, не тільки буде сприяти розвитку фундаментальних досліджень у цьому напрямку, але і послужить прикладним посібником для практичних лікарів (дитячих і дорослих неврологів, інфекціоністів, імунологів, психіатрів) у вірогідній діагностиці та лікуванні захворювань, викликаних різними видами герпесвірусів.

Summary. Despite the variety of scientific papers dedicated to herpesvirus there is no yet current clinical classification of herpesvirus neuroinfections in human. At once this is a common condition enough and as the practice shows the physicians find it difficult to diagnosis and treat such pathologies.
Herpesvirus infection is an interdisciplinary problem that is why only an effective collaboration of different specialists — neurologists, infectiologists, clinical immunologists, neurosurgeries could provide successful management of these patients. Only valid classification could be an important factor as a basis for collaboration of various specialists while treatment of such patients. Herpesvirus neuroinfection is important to be understood as a multifactor disease but not just a classical infectious pathology.
Thus the presented clinical virological classification of herpesvirus infections based on significant virus identification, their effect on nervous system taking into account current pathomorphological features of clinical picture of the disease will promote development of global studies as well as will be the aid for the practitioners (pediatric and adults’ neurologists, infectiologists, immunologists, psychiatrists) for diagnosis and treatment of the diseases caused by various types of herpesvirus.

Резюме. Хотя герпесвирусам посвящено много научных публикаций, все еще не существует современной клинической классификации герпесвирусных нейроинфекций человека. В то же время это довольно распространенная патология и, как показывает практика, врачи часто ощущают значительные трудности при диагностике и лечении таких заболеваний.
Герпесвирусная инфекция — междисциплинарная проблема, поэтому условием успешного ведения больных является эффективное сотрудничество врачей разных специальностей — неврологов, инфекционистов, клинических иммунологов, нейрохирургов. И именно основательная классификация может быть важным фактором, который позволит найти общий язык специалистам разного профиля при лечении таких пациентов. Важно понимать, что герпесвирусная нейроинфекция — это мультифакторное заболевание, а не классическая инфекционная патология. Об этом свидетельствуют и эпидемиологические данные, и последние открытия в области патогенеза герпесвирусных инфекций человека.
Таким образом, представленная клинико-вирусологическая классификация герпесвирусных инфекций, основанная на достоверной идентификации вируса, их действии на нервную систему с учетом современного патоморфоза клинической картины заболевания, не только будет способствовать развитию фундаментальных исследований в этом направлении, но и послужит прикладным пособием для практических врачей (детских и взрослых неврологов, инфекционистов, иммунологов, психиатров) в достоверной диагностике и лечении заболеваний, вызванных разными видами герпесвирусов.


Keywords

Герпесвіруси, діагностика, патологія нервової системи.

Key words: herpesvirus, diagnosis, pathology of nervous system.

Ключевые слова: герпесвирусы, диагностика, патология нервной системы.

Герпесвірусна інфекція часто є не тільки суто неврологічною патологією, а й системним патологічним процесом із мультиорганним ураженням. І це пов’язано не лише з формуванням поєднаних інфекцій, при яких пантропні герпесвіруси реактивуються одночасно в різних органах, але й зі здатністю цих агентів викликати в організмі людини синдром системної запальної відповіді (systemic responsitive syndrome, SIRS), що обумовлює розвиток таких симптомів, як схуднення, хондродистрофія, міомаляція, анемія, артралгія, анорексія та депресія, що значно поглиблюють тяжкість стану і зменшують витривалість хворих. При EBV­нейроінфекції часто має місце хронічний мононуклеоз із фарингітом, лімфаденопатією, гепатолієнальним синдромом та атиповими мононуклеарами у крові.

Герпесвіруси можуть викликати повільні інфекції ЦНС, однак здебільшого довічно перебувають у латентному стані, не призводячи до симптомів хвороби, а у деяких пацієнтів зумовлюють фульмінантні ураження з летальним наслідком протягом перших 48–72 годин з моменту реактивації.

Структура класифікації герпесвірусної нейроінфекції ґрунтується на трьох засадах: клінічній картині, даних нейровізуалізації та результатах лабораторних тестів для ідентифікації інфекції. Враховуючи варіабельність і неспецифічність клінічних симптомів, найчастіше визначальними для діагнозу є дані лабораторних тестів і МРТ головного мозку.

У зв’язку з цим подана класифікація ґрунтується перш за все на даних нейровізуалізації і результатах лабораторних методів верифікації інфекції, хоча клінічні прояви патології і вид інфекційного агента — це основа класифікації.

1. Властивості мікроорганізму

1.1. За видом інфекційного агента

Герпесвіруси належать до родини Herpesviridae. Хоча ці агенти мають багато спільних рис, зокрема убіквітарність, пантропізм і опортуністичність, все ж таки існують певні відмінності в їх поширеності в популяції, місці персистенції в організмі, шляхах проникнення до ЦНС, клінічних формах патології, глибині імуносупресії, необхідної для реактивації вірусу, чутливості до ациклічних нуклеозидів.

З’ясування виду герпесвірусу потрібне не лише для точності діагнозу, але й для вибору інформативного лабораторного методу ідентифікації інфекції, адекватного середовища дослідження й підбору ефективних противірусних препаратів. Неприпустимим є ведення пацієнтів з герпесвірусною нейроінфекцією без достеменного з’ясування виду вірусу, що зумовив розвиток патологічного процесу.

За видом герпесвірусу виділяють такі мононейро­інфекції людини:

— викликана вірусом герпесу 1­го типу, або HSV­1­нейроінфекція (herpes simplex virus type 1); класичний приклад — частковий скроневий некротично­геморагічний енцефаліт;

— викликана вірусом герпесу 2­го типу, або HSV­2­нейроінфекція (herpes simplex virus type 2); класичний приклад — неонатальний енцефаліт [80];

— викликана вірусом герпесу 3­го типу, або збудником вітряної віспи/оперізувального герпесу — HHV­3­, або VZV­нейроінфекція (herpes virus type 3, varicella zoster virus); класичний приклад — васкуліт церебральних судин;

— викликана вірусом герпесу 4­го типу, або Епштейна — Барр вірусом — HHV­4­, або EBV­нейроінфекція (herpes virus type 4, Epstein­Barr virus); класичний приклад — первинна лімфома ЦНС;

— викликана вірусом герпесу 5­го типу, або цитомегаловірусом — HHV­5­, або CMV­нейроінфекція (herpes virus type 5, cytomegalovirus); класичний приклад — дифузний мікронодулярний енцефаліт;

— викликана вірусом герпесу 6­го типу, або HHV­6­нейроінфекція (herpes virus type 6); класичний приклад — лімбічний енцефаліт [34];

— викликана вірусом герпесу 7­го типу, або HHV­7­нейроінфекція (herpes virus type 7); класичний приклад — мультифокальний HHV­7­лейкоенцефаліт;

— викликана вірусом герпесу 8­го типу — HHV­8­, або KSHV­нейроінфекція (herpes virus type 8, Kaposhi sarcoma herpes virus); класичний приклад — неврологічні ускладнення саркоми Капоші;

— викликана мавп’ячим вірусом герпесу типу В (herpesvirus simiae, SHV), класичний приклад — летальний SHV­паненцефаліт у осіб, які тісно контактують із мавпами (працівники дослідницьких лабораторій, зоопарків).

Крім того, слід виділяти мікст­нейроінфекцію, сформовану кількома герпесвірусами або герпесвірусами та іншими патогенами (бактеріями, вірусами, грибками, найпростішими). Найчастіше мікст­інфекції зустрічаються у хворих зі СНІДом. Прикладами можуть бути СMV­енцефаліт і токсоплазмоз мозку, HHV­6­енцефаліт і криптококовий менінгіт, HHV­7­менінгоенцефаліт і туберкульозний менінгіт. Також мікст­нейроінфекції зустрічаються при первинних імунодефіцитах. Класичні приклади — хвороба Брутона та загальний варіабельний імунодефіцит, при яких відзначається одночасна репродукція в тканині ЦНС герпесвірусів, ентеро­ і/або поліомавірусів.

Суперінфекція відзначається в тому разі, коли герпесвірусна інфекція розвивається на тлі іншої нейроінфекції, наприклад менінгококового менінгіту, що знижує опірність організму, створюючи передумови для реактивації герпесвірусів.

Коінфекція має місце у випадках, коли герпесвірус перебуває в реактивованому стані завдяки прямій взаємодії з іншим інтрацеребральним інфекційним агентом. Прикладом коінфекції може бути прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, викликана JC­вірусом, під час якої часто відзначається реактивація HHV­6 в олігодендроцитах, що обумовлює тяжчий перебіг і гірший прогноз хвороби, ніж у разі JCV­моноінфекції.

1.2. За біологічною програмою вірусу

Герпесвіруси мають складну стратегію паразитування в організмі людини, що передбачає реалізацію різних біологічних програм залежно від умов, зокрема — імунного нагляду з боку хазяїна. Первинною називають інфекцію при першому проникненні вірусу певного виду (а часом — і штаму) в організм неімунної до цього патогену людини. Ця інфекція може мати специфічну клінічну картину, що відрізняється від такої при вторинних формах, наприклад, вітряна віспа при VZV, інфекційний мононуклеоз при EBV, раптова екзантема немовлят при HHV­6 і HHV­7. У той самий час HSV­1, HSV­2, CMV та HHV­8 практично не мають клінічних відмінностей між первинною і вторинною інфекціями. Первинні герпесвірусні ней­роінфекції зустрічаються рідко, оскільки при першому контакті з вірусом здебільшого уражаються інші органи або інфекція має безсимптомний перебіг. Прикладами первинної нейроінфекції є гостра мозочкова атаксія при вітряній віспі, неонатальний HSV­2­енцефаліт [80], природжена СMV­нейроінфекція у разі антенатального інфікування [48] і частковий скроневий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт у пацієнтів з дефіцитом Toll­like рецепторів 3­го типу (TLR­3).

Латентна інфекція не супроводжується репродукцією вірусу. При цьому патоген перебуває в цитоплазмі або ядрі заражених клітин у вигляді ДНК і експресує обмежену кількість генів, продукуючи тільки білки, асоційовані з латентністю. Феномен латентності притаманний перш за все альфа­герпесвірусам (HSV­1, HSV­2, HHV­3), що переховуються від імунного нагляду у нейронах спінальних гангліїв або сенсорних вузлів краніальних нервів. Для бета­ (HHV­5, HHV­6, HHV­7) та гамма­герпесвірусів (EBV, HHV­8) у несприятливих умовах характернішою є персистенція. Розрізняють 3 види латентного стану герпесвірусів: конкатемерну, епісомальну та інтегровану. У перших двох випадках ДНК вірусу міститься в цитоплазмі клітин у вигляді циркулярних (епісомальна) або лінійних молекул, поєднаних тандемним чином (конкатемерна форма). У третьому випадку ДНК вірусу вбудовується в геном зараженої клітини. Всі форми латентної інфекції мають безсимптомний перебіг. Диференціальну діагностику проводять за даними ПЛР зворотної транскрипції та імуноморфологічних тестів.

Персистуюча інфекція характеризується тонким балансом між збудником й інфікованою клітиною. При цьому вірус обмежено репродукується, протягом тривалого часу не пошкоджуючи клітину і не заважаючи їй виконувати свої біологічні функції, призводячи в перспективі швидше до нейродегенеративних, ніж до запальних змін. Класичними формами є персистенція HSV­1 в глибинних відділах скроневих часток у пацієнтів із хворобою Альцгеймера [42] та церебральний VZV­васкуліт, при якому HHV­3 персистує в клітинах середньої оболонки мозкових судин. Виявити персистуючу інфекцію зазвичай неможливо за допомогою ПЛР ліквору чи сироватки крові. Доцільно проводити вивчення прижиттєвих біоптатів мозку або здійснювати порівняльні серологічні дослідження з розрахунком індексів співвідношення сироваткових і лікворних антитіл.

Реактивована форма інфекції характеризується повноцінною репродукцією вірусу з руйнуванням інфікованих клітин у зв’язку з цитопатичною дією патогену (так звана літична інфекція) або цитотоксичною імунною відповіддю проти заражених нейронів і глії. У такому разі формується картина менінгіту, енцефаліту, мієліту, моно­ або поліневриту. Вірус можна визначити за допомогою ПЛР ліквору в гострий період хвороби. Для альфа­герпесвірусів (HSV­1, HSV­2, однак не VZV) характерні літичні форми нейроінфекції у разі реактивації, проте для інших збудників типовіші репродуктивно активні, але нелітичні форми інфекції, при яких руйнування клітин здійснюється переважно не самим патогеном, а імунною відповіддю проти інфікованих клітин. Це обумовлює відмінності у клінічній картині, тяжкості стану пацієнтів, прогнозі й результатах нейровізуалізаційних досліджень.

1.3. За вірусним навантаженням на організм

Інтенсивність репродукції реактивованого вірусу та активність імунної відповіді проти нього визначають вірусне навантаження на інфікований організм людини в конкретний момент часу. Визначення величини вірусного навантаження можливе при проведенні real­time ПЛР спинномозкової рідини та сироватки крові. Можна виділити інфекції з низьким, середнім і високим вірусним навантаженням на організм. Рівні вірусного навантаження відрізняються при використанні реактивів різних виробників, проте здебільшого кількість ДНК патогену до 10 000 зразків у пробі вважають низьким, від 10 000 до 100 000 — середнім, а понад 100 000 — високим вірусним навантаженням. Оцінка цього показника є важливою для визначення тяжкості хвороби, прогнозу та підбору адекватної дози противірусних медикаментів. Ациклічні аналоги гуанозину слід призначати в мінімально ефективній дозі при низькому, у середньотерапевтичній — при середньому і в субмаксимальній — при високому вірусному навантаженні на організм людини.

1.4. За механізмом проникнення вірусу до нервової системи

Виділяють реактивацію in situ, інфекцію з гематогенним, периневральним і контактним поширенням вірусу. Класичним прикладом реактивації in situ є HSV­1­енцефаліт після нейрохірургічних втручань. Одне із останніх повідомлень, присвячених цій проблемі, виконане M. Bourgeois зі співавт. [8]. До периневральної міграції здатен HSV­1, причому вірус може потрапляти в ЦНС за допомогою нюхового [77] або трійчастого нервів [22] зі слизової оболонки верхніх дихальних шляхів. Нещодавно продемонстровано, що периневральну міграцію вздовж нюхових нервів здійснює також HHV­6, що пояснює його здатність викликати лімбічний енцефаліт [37]. У більшості випадків герпесвірусна інфекція потрапляє до ЦНС саме гематогенним шляхом, тобто має місце фаза віремії. Гіпоімуноглобулінемія сприяє гематогенній ди­семінації герпесвірусів. CMV може проникати у нервову тканину контактним шляхом з інфікованих плодових оболонок, викликаючи розвиток внутрішньоутробної інфекції. HSV­2, відомий як збудник неонатального енцефаліту, іноді також потрапляє до ЦНС контактно з місця первинного афекту на шкірі в ділянці тім’ячок, куди здійснює інвазію протягом інтранатального періоду. Це трапляється при збігу епізоду генітального герпесу у матері з періодом пологів [80]. Врахування шляху поширення вірусу важливе для адекватного вибору середо­вища дослідження. Так, при гематогенних інфекціях показовою є ПЛР не тільки ліквору, але й сироватки крові, оскільки має місце віремія. Однак при периневральному або контактному проникненні вірусу до ЦНС, а також при реактивації in situ позитивними будуть лише результати ПЛР спинномозкової рідини або молекулярно­генетичні дослідження біоптатів мозку, однак не ПЛР сироватки крові. У той самий час у разі периневральної міграції HSV­1 є присутнім не тільки в ЦНС, але й на слизовій оболонці носової порожнини, не завжди призводячи до характерної енантеми. Ця особливість може бути використана для верифікації діагнозу нейроінфекції при протипоказаннях до проведення люмбальної пункції або псевдонегативних результатах ПЛР ліквору.

1.5. За чутливістю до ациклічних аналогів гуанозину

Противірусні препарати з групи ациклічних нуклеозидів є основою сучасного медикаментозного лікування реактивованих герпесвірусних інфекцій, однак у деяких випадках відзначається стійкість вірусу до рекомендованих ліків. Часто це спостерігається у пацієнтів, які раніше неодноразово приймали притивірусну хіміотерапію, особливо в неадекватних дозах. Проте резистентний вірус нерідко має місце в імуноскомпрометованих хворих, навіть якщо ті раніше не застосовували противірусні медикаменти. Тому існує правило, що пацієнтам з імунодефіцитами доза антивірусних препаратів має бути збільшена вдвічі. Можна виділити чутливу і резистентну до противірусних препаратів герпесвірусну нейроінфекцію. Визначити чутливість вірусу до ациклічних аналогів гуанозину можна при використанні вірусологічного методу із виділенням патогену в культурі чутливих клітин.

2. Властивості макроорганізму

2.1. За станом нервової системи

Герпесвірусна інфекція первинно здорової нервової системи має класичні клінічні прояви, однак у разі реактивації вірусу в ЦНС, ураженій іншою хворобою (інфекція первинно скомпрометованої нервової системи), можуть виникнути значні труднощі в інтерпретації клінічних симптомів, результатів нейровізуалізації та пошуку причини реактивації патогену. Нами окремо виділено таку форму нейроінфекції, щоб акцентувати увагу на необхідності проведення прискіпливої й ретельної діагностики вторинних інфекційних уражень у хворих із різними захворюваннями ЦНС, що знижують місцевий імунітет нервової тканини.

2.2. За станом імунної системи

Розрізняють герпесвірусну нейроінфекцію в імуно­скомпрометованих та імунокомпетентних осіб. Крім того, виділена окрема нозологічна одиниця — імунодефіцитна хвороба, викликана HSV­1, хоча описані імуносупресивні властивості всіх герпесвірусів. Ці інфекційні агенти можуть зазнавати реактивації як при первинних, так і при вторинних імунодефіцитах, зокрема при СНІДі та у реципієнтів органів і тканин. Якщо говорити про первинні імунодефіцити, то герпесвірусні нейроінфекції описані як клінічні прояви класичних (тотальних) та вибіркових (селективних) імунодефіцитів. Наприклад, EBV­енцефаліт є типовим для тяжкого комбінованого імунодефіциту, синдромів Віскотта — Олдрича, Луї — Барр та Чедіака — Хігаші, а також загального варіабельного імунодефіциту. Натомість хвороба Брутона зумовлює природну резистентність до EBV­інфекції, оскільки у таких пацієнтів дуже мало В­лімфоцитів — основних резервуарів патогену в людському організмі. Особливу увагу сьогодні приділяють вибірковим первинним імунодефіцитам до герпесвірусів, при яких зберігається стійкість до всіх інших мікроорганізмів, окрім герпесвірусу певного виду. Такий пацієнт є цілком здоровим до моменту інфікування тим чи іншим вірусом із родини Herpesviridae. Відомо принаймні 6 видів селективних імунодефіцитів до герпесвірусів, зокрема:

дефіцит TLR­3, автосомно­домінантне спадкування, клінічний прояв — скроневий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт та менінгіт Молларе HSV­2­етіології; причина розвитку нейроінфекції: утруднене розпізнавання нуклеїнових кислот патогену під час міграції вздовж нюхових нервів, що унеможливлює своєчасну активацію природженого імунітету;

дефіцит білка UNC­93B, автосомно­рецесивне спадкування, клінічний прояв — скроневий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт; причина розвитку нейроінфекції: утруднена передача активаційного сигналу з TLR­3 для продукції інтерферонів;

дефіцит молекули TRAF­3, автосомно­домінантне спадкування, клінічний прояв — скроневий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт; причина розвитку ней­роінфекції: утруднена передача активаційного сигналу з TLR­3 для продукції інтерферонів [60];

Х­зчеплений лімфопроліферативний синдром 1­го типу (дефіцит SLAM­асоційованого білка), клінічний прояв — EBV­енцефаліт, первинні лімфоми ЦНС EBV­етіології; причина розвитку нейроінфекції: неможливість індукції ефективного адаптивного імунітету проти вірусу;

Х­зчеплений лімфопроліферативний синдром 2­го типу (дефіцит інгібітору апоптозу XIAP), клінічний прояв — EBV­енцефаліт, первинні лімфоми ЦНС EBV­етіології; причина розвитку нейроінфекції: неможливість індукції ефективного адаптивного імунітету проти вірусу;

дефіцит специфічних антитіл без гіпоімуноглобулінемії (група недиференційованих первинних імунодефіцитів, при яких відзначається слабка гуморальна імунна відповідь проти певного герпесвірусу на тлі нормальної відповіді до інших мікроорганізмів).

Серед вторинних імунодефіцитів слід розрізняти ятрогенні і неятрогенні форми. До ятрогенних вторинних імунодефіцитів, здатних опосередковувати реактивацію герпесвірусів, слід зарахувати наслідки лікування цито­статиками, глюкокортикоїдами, деякими препаратами моноклональних антитіл, а також променевої терапії та еферентних методів. Неятрогенними причинами імуносупресії є СНІД, наркоманія, алкоголізм, злоякісні новоутворення.

Виявлення імунодефіцитних хвороб при герпесвірусних нейроінфекціях не тільки допомагає пояснити реактивацію патогену зниженням імунного нагляду з боку організму­хазяїна, але й допомагає оптимізувати лікування за рахунок призначення базисної терапії первинного імунодефіциту або усунення чинника, що викликає вторинну імуносупресію.

2.3. За станом ендокринної системи

Можна виділити герпесвірусні нейроінфекції у пацієнтів з ендокринопатією та у пацієнтів без ендокринопатії. Герпесвіруси можуть реактивуватися на тлі вторинного імунодефіциту, обумовленого ендокринною хворобою, як це часто буває при цукровому діабеті 2­го типу. У той самий час ці віруси можуть бути причиною ендокринопатії. Зокрема, HSV­1 та HHV­6 є етіологічним чинником цукрового діабету 1­го типу, а HSV­1, HHV­6 та HHV­7 — тироїдиту. Більше того, деякі первинні імунодефіцити, що опосередковують реактивацію герпесвірусів, можуть мати у своєму складі ендокринопатії. Зокрема, йдеться при APECED та IPEX. Діагностика ендокринопатій дозволяє визначити причину вторинного імунодефіциту, що сприяв реактивації вірусу із латентного стану; призначити специфічне лікування, зокрема замісну терапію гормонами, що позитивно впливає на прогноз інфекції; ідентифікувати деякі форми первинних імунодефіцитів для проведення адекватних імунотерапевтичних втручань або навіть виявити інші вогнища герпесвірусної інфекції в організмі людини.

3. За умовами середовища

Можна виділити убіквітарні форми герпесвірусної нейроінфекції, що зустрічаються на всіх континентах, та ендемічні, приурочені до певних географічних зон. Переважна більшість випадків герпесвірусних нейроінфекцій є убіквітарними, і лише деякі мають ендемічний характер, зокрема назофарингеальна карцинома (південний Китай) і лімфома Беркітта (центральна Африка) EBV­етіології та особливий вид викликаної HHV­8 саркоми Капоші, що зустрічається серед африканського населення. Розвиток ендемічних форм пов’язаний не з відмінностями у властивостях герпесвірусів, а саме з умовами зовнішнього середовища й етнічними особливостями. Про роль генетичної схильності та дієти у виникненні назофарингеальної карциноми йшлося вище. Для лімфоми Беркітта важливими є коінфекція EBV зі збудником тропічної малярії та мальнутриція.

4. Характеристики інфекційного процесу

4.1. За гостротою інфекції

Можна виділити гострі і хронічні герпесвірусні ней­роінфекції, причому останні мають місце у переважної більшості пацієнтів. Гостра — це первинна інфекція, що може бути симптомною та безсимптомною. Під час хронічної фази вірус перебуває в латентному, персистуючому або реактивованому стані. Хронічна інфекція також може мати безсимптомний перебіг або з клінічними проявами. Симптомна хронічна інфекція є рецидивною з періодами ремісій і загострень або невпинно рецидивною, коли вірус постійно перебуває у реактивованому стані, наприклад у хворих на СНІД. Окремо можна виділити фульмінантну герпесвірусну інфекцію, яка має блискавичний перебіг із летальним наслідком, наприклад, у зв’язку з транстенторіальним вклиненням скроневих часток при HSV­1­енцефаліті або порушенням функції стовбурових центрів дихання і серцево­судинної діяльності при СMV­перивентрикуліті [65] і ННV­6­ромбенцефаліті [20].

Досі не запропоновано чітких часових критеріїв диференціації гострих і хронічних інфекцій, викликаних герпесвірусами. За міжнародними рекомендаціями діагноз хронічного мононуклеозу EBV­етіології виставляють при тривалості хвороби понад 1 рік або розвитку лімфопроліферативних ускладнень, однак про яку інфекцію йдеться у разі тривалості хвороби від 2 місяців до 1 року? Ми рекомендуємо вважати гострою інфекцію протягом перших двох місяців від первинного зараження, а в подальшому розглядати її як хронічну. Цей термін є необхідним для генерації ефективної імунної відповіді з довготривалою імунною пам’яттю. З огляду на опортуністичні властивості патогенів доцільно взяти за правило: гостра (первинна) інфекція — первинна імунна відповідь, хронічна інфекція — вторинна імунна відповідь. Інформативнішими за ригідні часові рамки для диференціації гострої і хронічної інфекції є результати серологічних досліджень. Так, при гострій інфекції має місце підвищений титр специфічних IgM у сироватці крові і низький — специфічних IgG (або навіть відсутність таких антитіл). При хронічній інфекції у стадії ремісії відзначається помірно підвищений титр сироваткових IgG за відсутності IgM, а при загостренні — підвищені титри і IgM, і IgG до вірусу. У разі невпинно рецидивного процесу має місце лише підвищення титру специфічних IgG, однак його рівень більше ніж у 20–30 разів перевищує верхню межу вікової норми.

Такі терміни, як «стан після перенесеної нейроінфекції» та «наслідки нейроінфекції», застосовуються при експертизі непрацездатності. Вважають, що про наслідки перенесеної нейроінфекції слід говорити через 1 рік після епізоду ураження мозку, а до цього має місце так званий стан після нейроінфекції. Ця часова диференціація обґрунтована динамікою репараційних процесів у ЦНС, однак не враховує імунореактивних змін, що можуть впливати на деякі симптоми у пацієнта (цефалгію, астенію, вегетативну дисфункцію та ін.). Ми пропонуємо також враховувати результати серологічних досліджень. Так, під час наростання титру специфічних IgG у сироватці крові або збереження фази плато слід говорити лише про стан після перенесеної нейроінфекції, а з моменту зниження такого титру — про наслідки нейроінфекції. Про повне завершення імунної відповіді проти вірусу можна з упевненістю говорити тільки з початком зниження сироваткового титру специфічних IgG, що свідчить про дезактуалізацію даного вірусного патогену, тобто про видужання або перехід вірусу до латентного стану. Такий підхід дозволить проводити експертну оцінку з урахуванням індивідуальних особливостей організму хворого.

Крім того, у хворих можуть відзначатися вади розвитку мозку й оточуючих структур (кісток черепа, церебральних судин, венозних синусів, мозкових оболонок), що нерідко є наслідками перенесеної внутрішньоутробно герпесвірусної нейроінфекції. До вад розвитку найчастіше призводить CMV, рідше — HSV­1 [10].

4.2. За клінічною маніфестацією

За цією ознакою можна виділити симптомну і безсимптому герпесвірусну нейроінфекцію, причому остання відзначається у переважної більшості пацієнтів. Як симптомна, так і безсимптомна інфекція може бути гострою та хронічною. При безсимптомних інфекціях вірус перебуває у латентному або персистуючому стані, а при симптомних — у реактивованому і рідше — у персистуючому. Однак реактивовані інфекції у деяких випадках також є безсимптомними. Це іноді трапляється у разі герпесвірусного лейкоенцефаліту або церебрального васкуліту в імуноскомпрометованих хворих, коли вогнища ураження формуються у так званих німих зонах мозку, а тяжкий імунодефіцит не дозволяє сформувати загальноінфекційний і загальномозковий синдроми.

4.3. За тяжкістю клінічних проявів

Тяжкість хвороби можна оцінити тільки при симптомних герпесвірусних нейроінфекціях. Можна виділити легкі, середньої тяжкості, тяжкі і вкрай тяжкі герпесвірусні нейроінфекції. Для визначення тяжкості хвороби слід використовувати загальноприйняті в неврології підходи, однак при наявності імунодефіциту або ендокринопатії стан хворого слід оцінювати як більш тяжкий. Прикладом легкої герпесвірусної нейроінфекції є VZV­гангліоневрит з обмеженим або навіть точковим висипом на шкірі. У переважній більшості випадків нейроінфекція є тяжкою або середньої тяжкості. Прикладом украй тяжкої інфекції є двобічний скроневий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт із транстенторіальним вклиненням темпоральних часток мозку.

4.4. За часом зараження вірусом

Герпесвірусна інфекція може бути спадковою при інфікуванні гамет, що характерно для HHV­6, природженою у разі внутрішьоутробного зараження, найчастіше зумовленого CMV, інтранатальною, викликаною здебільшого HSV­2 [80], і постнатальною, пов’язаною з усіма без винятку представниками родини Herpesviridae. У разі спадкової, природженої та інтранатальної інфекції має місце так звана вертикальна передача збудника, а при постнатальній — горизонтальна. Якщо говорити про природжену інфекцію, то слід розрізняти інфікування протягом першого триместру й інфікування протягом другого­третього триместрів вагітності, оскільки формується різна клінічна симптоматика та відрізняються наслідки інфекції. Так, при зараженні CMV протягом першого триместру спостерігаються спонтанний аборт або вади розвитку мозку та оточуючих тканин, окремі з яких, наприклад аненцефалія, несумісні з життям, а інші, такі як мікроцефалія чи гідроцефалія, зумовлюють інвалідність. У разі пізнішого інфікування розвиваються менінгоенцефаліт, хоріоретиніт, гепатоспленомегалія, тромбоцитопенія і геморагічний синдром, жовтяниця, втрата слуху.

При постнатальному зараженні доцільно виділяти інфекцію в дитячому, зрілому віці і третій частині життя. Справді, нейроінфекція у маленьких дітей відрізняється за клінічними симптомами від такої в старшому віці. У немовлят можуть відзначатися такі прояви: лихоманка, збудливість, мозковий крик, вип’ячування тім’ячок, генералізовані тоніко­клонічні судомні напади, ціаноз у зв’язку з порушенням дихання або серцевої діяльності, опістотонус, кома.

У дорослих більш вираженою є вогнищева неврологічна симптоматика і порушення вищих психічних функцій. Крім того, слід враховувати відмінності в імунореактивності людини протягом різних періодів онтогенезу. У дітей віком 3–6 місяців може мати місце транзиторна гіпоімуноглобулінемія, тому в разі герпесвірусної ней­роінфекції у складі комплексного лікування показана внутрішньовенна імуноглобулінотерапія.

Натомість у пацієнтів третьої частини життя часто розвивається віковий імунодефіцит, пов’язаний з недостатністю клітинної ланки адаптивного імунітету, у зв’язку з чим при проведенні імунотерапії акцент слід робити на препарати інтерферонів та ронколейкін. Деякі противірусні препарати не зареєстровані для застосування у дітей віком до 12 років, що є суттєвою перешкодою для ерадикації вірусу. У пацієнтів третьої частини життя дози антивірусних ліків слід підбирати з урахуванням величини кліренсу креатиніну, враховуючи можливість латентної ниркової недостатності.

4.5. За місцем розвитку інфекції

За цією ознакою можна виділити позалікарняні і нозокоміальні форми герпесвірусної нейроінфекції. Нозокоміальна нейроінфекція зазвичай переноситься гірше, що пов’язано з тяжчим загальним станом хворого, госпіталізованого до стаціонару з приводу іншої хвороби. Крім того, у таких пацієнтів частіше зустрічається резистентність до ациклічних аналогів гуанозину і має місце гірший прогноз хвороби. Тому в разі розвитку ней­роінфекції в умовах стаціонару показане інтенсивніше лікування із застосуванням вищих доз противірусних препаратів.

4.6. За поширеністю реактивованої інфекції в організмі

За поширеністю розрізняють 2 види нейроінфекції — ізольовану, коли уражений тільки один відділ нервової системи (неврит, енцефаліт, мієліт та ін.) та комбіновану, при якій відзначається залучення різних відділів, наприклад енцефаломієліт або оптикомієліт, а також поєднану інфекцію, коли, крім власне нейроінфекції, має місце ураження інших органів і систем герпесвірусного генезу (міокардит, пневмоніт, гепатит та ін.). Ризик розвитку поєднаних герпесвірусних інфекцій вищий в імуно­скомпрометованих пацієнтів. Окремо слід виділити так званий вірусний сепсис, або генералізовану герпесвірусну інфекцію з мультиорганним залученням, розвитком інфекційно­токсичного шоку і ДВЗ­синдрому.

4.7. За провідним механізмом ураження мозку

Розрізняють цитопатичний механізм, характерний здебільшого для HSV­1, HSV­2 та HHV­6A, при якому має місце некроз нейронів унаслідок прямої дії вірусу, однак здебільшого церебральне ураження виникає внаслідок цитотоксичної імунної відповіді проти заражених нейронів і клітин глії (CMV, EBV, HHV­6B, HHV­7, HHV­8), оскільки більшість герпесвірусів справляють доволі обмежений цитопатичний вплив (імуно­опосередкований механізм). Цей механізм тяжко відрізнити від автоімунної реакції, що обумовлює певну невизначеність у вченні про демієлінізуючі хвороби ЦНС. VZV переважно не пошкоджує нейрони, а опосередковує розвиток ішемічних інфарктів мозку шляхом індукції васкуліту з вторинним тромбозом (ішемічний механізм) або розривом внутрішньої еластичної мембрани церебральних судин (геморагічний механізм). Іноді ураження мозку викликається не самим герпесвірусом чи противірусною імунною відповіддю, а цитотоксичним впливом аномальної вірус­індукованої запальної реакції, як це буває в разі гострої некротизуючої енцефалопатії, асоційованої з HHV­6, або фебрильних судом у немовлят (запальний механізм). Краніальні і спінальні радикулопатії можуть бути обумовлені компресійним механізмом розвитку при лептоменінгеальному фіброзі. Встановлення провідного механізму ушкодження мозку важливе для оцінки тяжкості й визначення прогнозу хвороби, підбору адекватних діагностичних тестів для ідентифікації етіологічного чинника та лікувальних втручань.

4.8. За ураженим відділом нервової системи

Можна виділити герпесвірусну інфекцію центральної (головного мозку, спинного мозку) та периферичної нервової системи (спинномозкових корінців, спінальних гангліїв, краніальних і периферичних нервів), а також комбіновані форми, про які йшлося вище. Крім того, іноді розвивається так звана тотальна герпесвірусна нейроінфекція, або енцефаломієлополірадикулоневрит (невраксит). Ми спостерігали 2 пацієнтів із тотальними герпесвірусними нейроінфекціями HHV­7­етіології, причому в обох випадках мав місце загальний варіабельний імунодефіцит, що обумовлював атипову поширеність патологічного процесу.

4.9. За клінічними формами

Розрізняють менінгеальні, паренхіматозні та змішані форми герпесвірусних нейроінфекцій. При менінгеальній формі має місце менінгіт із переважним ураженням м’якої і павутинної оболонок, при паренхіматозній — енцефаліт з акцентом на глибинні відділи скроневих часток, при змішаній — менінгоенцефаліт. Герпесвіруси можуть викликати як ізольовані ураження мозкових оболонок, так і ураження тканини мозку без менінгеальних симптомів. Тільки в деяких пацієнтів має місце менінгоенцефаліт. Така гетерогенність клінічних проявів пов’язана з різними шляхами проникнення вірусів до ЦНС.

4.9.1. Серозний лімфоцитарний менінгіт найчастіше викликають HSV­2, VZV і EBV, хоча запалення оболонок може бути обумовлене будь­яким герпесвірусом. Патогени проникають у мозкові оболонки із сенсорних гангліїв спинномозкових нервів (HSV­2, VZV) або з гасерового вузла трійчастого нерва (VZV, HSV­2), мігруючи вздовж нервових волокон доцентровим шляхом, а також при гематогенній дисемінації (EBV) з місця первинного афекту (слинних залоз), де вірус раніше перебував у персистуючому стані. Слід пам’ятати, що в 50 % хворих з оперізувальним герпесом при дослідженні ліквору визначається картина легкого серозного менінгіту. Аналогічний менінгіт виникає у 16 % пацієнтів на тлі першого загострення генітального герпесу. Принаймні у 5 % пацієнтів з інфекційним мононуклеозом EBV­етіології в лікворі має місце лімфоцитарний плеоцитоз і підвищення рівня білка, іноді навіть за відсутності менінгеальних симптомів.

Класичний приклад — доброякісний рецидивний менінгіт Молларе HSV­2­етіології. Останнім часом з’ясовано, що у таких пацієнтів має місце первинний дефіцит TLR­3. Герпесвіруси є причиною хронічного лептоменінгіту, що ускладнюється розвитком лептоменінгеального фіброзу, зі стійкою цефалгією і порушеннями ліквородинаміки. У таких випадках іноді все ще використовують застарілий термін «арахноїдит». МР­ознаками лептоменінгіту є розширення конвекситальних просторів і потовщення оболонок, а в разі лептоменінгеального фіброзу на оболонках формуються нашарування, що можуть бути причиною утруднення циркуляції ліквору, кіст і стиснень корінців черепно­мозкових нервів.

4.9.2. Паренхіматозні форми ураження головного мозку

Герпесвіруси можуть викликати паненцефаліти з одночасним ураженням сірої та білої речовини, поліоенцефаліти з вибірковим зосередженням патологічного процесу в сірій речовині та лейкоенцефаліти з появою енцефалітичних вогнищ у білій речовині, що пов’язано з властивістю пантропізму цих агентів. Класичним прикладом паненцефаліту є скроневий частковий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт. Лімбічний енцефаліт HHV­6­етіології за природою є поліоенцефалітом і нагадує нейродегенеративну хворобу. Такі віруси, як EBV, HHV­6 і HHV­7, можуть спричинити багатовогнищевий лейкоенцефаліт, подібний до демієлінізуючих захворювань ЦНС, зокрема розсіяного склерозу та прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Диференціальна діагностика ускладнюється тим, що EBV і HHV­6 є визнаними тригерами розсіяного склерозу, а HHV­6 може бути коінфекційним агентом при прогресуючій мультифокальній лейкоенцефалопатії.

При класифікуванні паренхіматозних герпесвірусних нейроінфекцій ми зважали лише на ті форми, про які існують повідомлення в міжнародних електронних базах даних PubMed і Embase. Ці форми є загальновизнаними і детально охарактеризовані патоморфологічно. Крім того, ми залишали за собою право повідомляти деякі важливі дані з власного досвіду діагностики герпесвірусних ней­роінфекцій.

4.9.2.1. Скроневий частковий некротично­геморагічний HSV­1­енцефаліт (temporal HSV­1­encephalitis)

Цей паненцефаліт з однобічним або двобічним ураженням гіпокампа, білої і сірої речовини скроневої частки мозку є своєрідною візитівкою герпесвірусних нейроінфекцій. Описи цієї форми нейроінфекції містяться у всіх класичних підручниках і посібниках із неврології. У третини пацієнтів розвивається як прояв первинної інфекції, переважно в осіб до 18 років, а у двох третин — реактивованої. Вірус може проникати в мозок периневральним шляхом уздовж волокон нюхового і трійчастого нервів або реактивуватися in situ. Гематогенна дисемінація не характерна, тому енцефаліт не супроводжується віремією, а ПЛР сироватки крові — неінформативна в більшості випадків. Сьогодні описано 3 форми селективних первинних імунодефіцитів, що опосередковують розвиток цієї форми нейроінфекції, про що зазначалося вище. Вважається, що при класичних первинних імунодефіцитах така форма нейроінфекції, як правило, не зустрічається, хоча в нашій практиці мали місце 2 випадки скроневого HSV­1­енцефаліту у пацієнтів із загальним варіабельним імунодефіцитом. Вторинні імунодефіцити, у тому числі СНІД/ВІЛ­етіології, також не є типовими причинами цієї нейроінфекції, однак ми мали справу з темпоральним HSV­1­енцефалітом у породіллі з вторинним імунодефіцитом, обумовленим тяжкими пологами та післяпологовим бактеріальним ендометритом (рис. 1).

Залежно від шляху проникнення вірусу до ЦНС відрізняється динаміка клінічних та нейровізуалізаційних симптомів. При ольфакторній міграції нейроінфекція розпочинається як ізольований енцефаліт без менінгеальних симптомів із переважним ураженням гіпокампа. Відзначаються пригнічення або потьмарення свідомості з делірієм (загрозливі галюцинації, порушення свідомості, психомоторне збудження) та складними парціальними епілептичними нападами з патерном темпоральної медіанної епілепсії. Особливо характерні нюхові і смакові галюцинації та ілюзії, оскільки в глибинних відділах скроневих часток містяться кіркові представництва цих аналізаторів. Патологічний процес, в основі якого лежить некроз мозку, обумовлений прямою цитопатичною дією вірусу щодо інфікованих нейронів, поширюється з глибинних відділів скроневих часток у напрямку до їх конвекситальної поверхні. Тому згодом виникають скронева атаксія, сенсорна афазія, генералізовані тоніко­клонічні епілептичні напади і слухові галюцинації, пов’язані з ураженням білої і сірої речовини скроневих часток. Симптоми ураження пірамідних шляхів спостерігаються не більше ніж у 25 % випадків. При тригемінальній міграції вірус первинно уражає мозкові оболонки передньої та середньої черепних ямок, що іннервують інтрацеребральні гілки трійчастих нервів, і викликає картину серозного менінгіту. Згодом з’являються симптоми ураження кори і білої речовини скроневих часток — сенсорна афазія, темпоральна атаксія, слухові галюцинації, генералізовані епілептичні напади. І тільки пізніше виникають симптоми ураження гіпокампа, тобто патологічний процес поширюється у напрямку, протилежному такому при ольфакторній міграції. За динамікою клінічних симптомів і змін на МР­томограмах можна визначити шлях проникнення вірусу до ЦНС, що може мати важливе значення при верифікації діагнозу, зокрема для вибору середовищ дослідження.

Часом HSV­1 викликає некротично­геморагічний лобно­скроневий енцефаліт, при якому уражаються переважно глибинні відділи скроневих та базальні ділянки лобних часток великих півкуль головного мозку.

Рідше такий енцефаліт обумовлений HSV­2, здебільшого у новонароджених. Існує лише одне повідомлення про розвиток EBV­нейроінфекції, що за клінікою, результатами нейровізуалізації та ЕЕГ була подібною до скроневого HSV­1­енцефаліту [15]. Подібний випадок трапився і у нашій клінічній практиці (рис. 2).

4.9.2.2. Лімбічний енцефаліт (limbic encephalitis)

Цей поліоенцефаліт викликається HSV­1, HHV­6 та EBV. Уражається гіпокамп, парагіпокампальна звивина, мигдалеподібне тіло й острівець з одного або з двох боків. Вірус проникає в мозок периневрально через нюховий нерв або реактивується in situ. В останньому випадку вважають, що при первинній ольфакторній міграції патоген сформував латентну (для HSV­1) або персистуючу (для HHV­6) форми безсимптомної інфекції в гіпокампі. Класичний приклад — лімбічний HHV­6­енцефаліт у реципієнтів алогенного кісткового мозку.

Нейроінфекція відрізняється за клінікою і нейровізуалізаційними даними залежно від виду збудника. Для HSV­1 характерна виражена продуктивна психічна симптоматика, що імітує первинну психіатричну патологію (психоз, шизофренію, білу гарячку), а також інтенсивніша лихоманка (фебрилітет) і чіткіші та поширеніші енцефалітичні вогнища на МРТ головного мозку у зв’язку з розвитком некрозу тканини мозку (рис. 3).

При HHV­6 переважають мнестичні порушення на тлі субфебрилітету або навіть нормальної температури тіла, що пов’язано з імуносупресивними ефектами цитостатиків, помірніші зміни на МРТ, що обумовлено слабшою цитопатичною дією HHV­6, а також ураженням переважно гліальних клітин, а не нейронів, як при HSV­1­енцефаліті. Для коректної нейровізуалізаційної діагностики цієї нейроінфекції слід використовувати МР­томографи з величиною магнітної індукції 3 Тс. На слабших томографах (1,5 Тс і менше) часто візуалізується лише гіпокампальний склероз, що є наслідком хронічного лімбічного енцефаліту (рис. 4). Лімбічний HHV­6­енцефаліт проявляється 6 основними синдромами: пригніченням свідомості (переважно приглушення, рідше — сопор і кома), ажитацією, порушенням короткочасної пам’яті на тлі збереження довготривалої, фармакорезистентною інсомнією з ЕЕГ­картиною сну, ілюзіями і галюцинаціями, переважно нюховими і смаковими, або, навпаки, аносмією та агевзією, а також складними парціальними епіприпадками з психічним і вегетативним компонентами, що можуть зазнавати вторинної генералізації [34]. Епілептичний синдром, що дуже допомагає в первинній диференціальній діагностиці з психіатричною патологією, зустрічається лише у 40 % хворих, тому в усіх сумнівних випадках слід проводити ПЛР ліквору із видоспецифічними праймерами HSV­1 і HHV­6. Симптоми ураження пірамідних шляхів, так само як і менінгеальні знаки, не відмічаються. Іноді єдиним проявом лімбічного енцефаліту HHV­6­етіології є амнезія. Ми накопичили понад 10 спостережень розвитку лімбічного HHV­6­енцефаліту у пацієнтів із первинним дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів.

Крім того, часом лімбічний енцефаліт спричиняється EBV [49]. При цьому поряд із мнестичними порушеннями іноді розвивається синдром Аліси в країні чудес з вираженим порушенням сприйняття (деперсоналізація, дереалізація, дежавю) (рис. 5). У такому разі, крім ураження власне лімбічної зони, відзначається пошкодження її зв’язків з потиличною корою, що обумовлює мікро­, макро­ і метаморфопсії.

4.9.2.3. Вентрикуліт (venriculitis), або вентрикулоенцефаліт (хоріоепіндиматит) (ventriculoencepalitis)

У зарубіжній літературі фігурує термін «вентрикулоенцефаліт», що застосовується для позначення тих форм нейроінфекції, при яких має місце ушкодження хоріоїдальних сплетень та епендими шлуночків, а також оточуючої тканини мозку. З патоморфологічної точки зору адекватнішими є терміни «хоріоепендиміт» та «перивентрикуліт». Описані ізольовані ураження хоріоїдальних сплетень (хоріоїдити), епендими (епендиміти), субепендимального шару (субепендиміти) та перивентрикулярної речовини (перивентрикуліти). Класичний приклад — CMV­вентрикуліт у пацієнтів зі СНІДом та реципієнтів органів і тканин [65]. Ця форма нейроінфекції може викликатися також HSV­1 [50] та HHV­6 [38], часто у вигляді мікст­інфекції з CMV. У клініці переважають пригнічення свідомості, загальномозковий синдром із вираженими проявами внутрішньочерепної гіпертензії (розпираючий головний біль, нудота, блювання, систолічна артеріальна гіпертензія з брадикардією), симптоми ураження краніальних нервів компресійного генезу та дифузна гіперрефлексія. Вогнищева симптоматика не відзначається або з’являється тільки в термінальну стадію хвороби. У тяжких випадках має місце горметонія та дихання Чейна — Стокса. ДНК вірусу визначається методом ПЛР як у лікворі, так і в сироватці крові, з огляду на ураження шлуночкових судинних сплетень. На МРТ візуалізується дифузне двобічне ураження структур шлуночкової системи, зазвичай асиметричного характеру, що іноді може супроводжуватися множинними вогнищами в перивентрикулярних ділянках, або, навпаки, однобічний монофокальний гранулематозний процес, що нагадує пухлину. При введенні гадолінію визначається вибіркове накопичення контрасту в епендимі і перивентрикулярних зонах. У нашій практиці траплялися 2 випадки хоріоепендиміту HHV­6­ і HHV­7­етіології у пацієнтів з селективним дефіцитом IgM і 1 випадок HSV­1­вентрикуліту у хворого з первинним дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів [3]. Люмбальна пункція при вентрикулоенцефаліті не тільки має діагностичне значення, але й дає лікувальний ефект, зменшуючи внутрішьочерепний тиск, однак ця маніпуляція може бути протипоказаною в пацієнтів із гранулематозним процесом (рис. 6).

4.9.2.4. Ромбенцефаліт (rhombencephalitis), або стовбуровий енцефаліт (brainstem encephalitis)

Терміном «ромбенцефаліт» позначають ті форми нейроінфекції, при яких уражаються переважно стовбур мозку та мозочок — структури, що походять із rhombencephalon. Термін ромбенцефаліт є точнішим, ніж часто застосовуваний «стовбуровий енцефаліт», оскільки в більшості випадків має місце залучення мозочка, а іноді мозочкові ураження є єдиним патоморфологічним субстратом нейроінфекції. Викликається здебільшого HSV­1, HSV­2, рідше EBV і HHV­6 [61, 66]. Типовий приклад — HHV­6­ромбенцефаліт у імунокомпетентних дітей. Таку форму нейроінфекції виділив нещодавно J.R. Crawford [20].

Ромбенцефаліт може бути моно­ і мультифокальним (рис. 7). Проявляється симптомами ураження ядер черепно­мозкових нервів, часто у вигляді альтернуючих синдромів, а також мозочковою атаксією, феноменом опсоклонус­міоклонус та епілептичними нападами. Іноді має місце не гемі­, а тетрапарез з огляду на щільне розташування провідникових шляхів у стовбурі мозку. Типовий загальноінфекційний синдром, однак менінгеальні симптоми відзначаються не завжди. Діагноз підтверджується виявленням ДНК герпесвірусів у лікворі методом ПЛР. Диференційну діагностику слід проводити з лістеріозним та ентеровірусним ромбенцефалітом, а також неврологічними ускладненнями хвороби Бехчета та паранеопластичними синдромами.

Різновидом герпесвірусного ромбенцефаліту можна вважати церебеліт, викликаний EBV [74], та гостру мозочкову атаксію, що є наслідком вітряної віспи, однак патогенез такої атаксії досі достеменно не вивчений.

4.9.2.5. Лейкоенцефаліт (leucoencephalitis)

При цій формі нейроінфекції уражається майже виключно біла речовина великих півкуль із формуванням вогнищ демієлінізації, некрозу і геморагій. Викликається HHV­6, HHV­7 та EBV, тобто герпесвірусами, здатними репродукуватися в олігодендроцитах — продуцентах мієлінової оболонки нервових волокон. Рідше зумовлений VZV, однак у такому разі зазвичай поєднується з васкулітом. Класичний приклад — HHV­6­лейкоенцефаліт в імунокомпетентних осіб. Монофокальний лейкоенцефаліт може бути дрібновогнищевим, або псевдоінсультним, та великовогнищевим із зоною перифокального набряку та мас­ефектом, нагадуючи пухлину, особливо первинну лімфому ЦНС (псевдотуморозний). Псевдотуморозний енцефаліт може бути протипоказанням до проведення люмбальної пункції у зв’язку з загрозою вклинення мозку. Складність диференціальної діагностики полягає в тому, що герпесвіруси можуть призводити до ішемічних інфарктів мозку шляхом індукції васкуліту або дестабілізації атеросклеротичних бляшок, а також обумовлювати розвиток лімфом головного мозку (рис. 8).

Мультифокальний лейкоенцефаліт за клінікою та результатами нейровізуалізації нагадує розсіяний склероз, гострий розсіяний енцефаломієліт або прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, тобто демієлінізуючі хвороби ЦНС [13, 41]. У разі герпесвірусної нейроінфекції зазвичай виразніші загальноінфекційний та загальномозковий синдроми, однак ця диференційна ознака визначається не завжди. У всіх сумнівних випадках необхідно проводити ідентифікацію JCV та тести на автоімунізацію до мозкових антигенів. Герпесвірусну інфекцію можна виявити шляхом ПЛР ліквору не більше ніж у третині випадків; інформативнішими є порівняльні серологічні дослідження з виявленням аномального співвідношення сироваткових і лікворних антитіл (рис. 9).

Існують повідомлення про геморагічний лейкоенцефаліт, викликаний EBV. При цьому відзначається швидша динаміка патологічного процесу, глибше пригнічення свідомості, більш виражені вогнищеві неврологічні симптоми та вища летальність, ніж при мультифокальному лейкоенцефаліті, при якому переважає демієлінізуючий процес. На МРТ поряд із демієлінізацією та некрозом візуалізуються геморагічні вогнища в білій речовині великих півкуль, а при дослідженні ліквору виявляються еритроцити.

4.9.2.6. Дифузний мікронодулярний енцефаліт (diffuse micronodular encephalitis)

Описаний винятково при CMV­нейроінфекції у пацієнтів зі СНІДом [2]. За клінікою нагадує ВІЛ­енцефалопатію і може комбінуватися з нею. Провідний клінічний синдром — прогресуюча деменція. Початковими проявами хвороби є мінімальне когнітивне зниження та зміна особистості, а протягом термінальної стадії відзначаються виражені пірамідні й екстрапірамідні розлади, епілептичний синдром та порушення функції тазових органів. За клінічним перебігом, нейровізуалізаційними і патоморфологічними ознаками цей енцефаліт більше відповідає критеріям нейродегенеративного, ніж запального захворювання. На МРТ відзначається дифузна атрофія мозку й поширені зони посиленого сигналу від тканини мозку у Т2­зважених знімках, однак у деяких випадках, особливо на початковому етапі хвороби, при нейровізуалізації патологічні зміни не виявляються (рис. 10).

При патоморфологічному дослідженні визначаються множинні вогнища гліозу з цитомегалічними клітинами (так звані мікровузли) у корі великих півкуль, базальних гангліях, стовбурі мозку та мозочку, у зв’язку з чим ця форма нейроінфекції й отримала свою назву (рис. 11). ДНК вірусу визначається методом ПЛР у лікворі, однак іноді доводиться вдаватися до визначення аномальних індексів співвідношення сироваткових і лікворних антитіл або гістологічного вивчення біоптатів мозку.

4.9.2.7. Васкуліт церебральних судин (cerebral vasculitis or vasculopathy)

Виділення цієї форми нейроінфекції пов’язане з ім’ям дослідника D. Gilden. Викликається VZV як в імуноскомпрометованих, так і імунокомпетентних осіб у термін від 2 тижнів до 6 місяців після епізоду вітряної віспи або оперізувального герпесу, у тому числі форм ураження у вигляді herpes sine herpete. Вірус репродукується у клітинах середньої оболонки церебральних судин, викликаючи продуктивне запалення і звуження просвіту артерій, що призводить до вторинного тромбозу й розвитку ішемічних інсультів. Відзначається також порушення цілісності внутрішньої еластичної мембрани, що обумовлює формування аневризм, ектазій та дисекцій судин, з якими можуть бути пов’язані геморагічні ускладнення. Розрізняють 2 форми VZV­васкуліту: одновогнищевий гранулематозний ангіїт, що призводить до клініко­інструментальної картини, яка нагадує ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку атеротромботичного генезу, та багатовогнищевий васкуліт дрібних судин, при якому формуються множинні вогнища лакунарних інфарктів у субкортикальних ділянках білої речовини великих півкуль, що подібне до лакунарного статусу при тяжкому атеросклерозі церебральних судин. Субпіальні, субепендимальні та перивентрикулярні вогнища не характерні, що є важливою ознакою для диференціальної діагностики з розсіяним склерозом, при якому також має місце мультифокальне ураження білої речовини півкуль. У клініці відзначаються тривалий субфебрилітет, рефрактерна цефалгія, прогресуючі когнітивні порушення, зміна особистості, епілептичний синдром, здебільшого — генералізовані тоніко­клонічні судомні пароксизми. Рухові розлади не відмічаються або не виражені. Іноді стійкий цефалгічний синдром є єдиним клінічним проявом VZV­васкуліту дрібних судин і тільки проведення МРТ дозволяє виключити первинну форму головного болю (рис. 12). Виявити зони ураження судин дозволяє рентгенконтрастне дослідження або МР­ангіографія. ДНК VZV визначається в лікворі методом ПЛР лише в третині випадків. Інформативнішими є олігоклональні смуги імуноглобулінів до VZV у спинномозковій рідині або порівняльні серологічні дослідження.

4.9.2.8. Діенцефальний енцефаліт (diencephalic encephalitis)

Описаний T. Tasaka [73] та N. Shimura зі співавт. незалежно один від одного у разі реактивованої HHV­6­інфекції і характеризується ураженням нейрогіпофізу, де зберігаються гормони вазопресин та окситоцин, продуковані в гіпоталамусі. Зазвичай вірус потрапляє до мозку гематогенним шляхом, що пов’язано з високою проникністю гематоенцефалічного бар’єру у діенцефальній ділянці. Єдиний відомий специфічний прояв — синдром неадекватної продукції антидіуретичного гормону (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone), що нагадує за клінікою нецукровий діабет. Загальноінфекційний, загальномозковий та менінгельний синдроми не спостерігаються. На МРТ визначається порушення диференціації сигналів від адено­ і нейрогіпофіза (рис. 13). ДНК HHV­6 можна визначити як у лікворі, так і в сироватці крові. У нашій клінічній практиці зустрічалися 3 випадки діенцефального HHV­6­енцефаліту, причому у двох пацієнтів мала місце гіпоімуноглобулінемія, яка опосередковувала віремію, а в одного — синдром Чедіака — Хігаші.

4.9.2.9. Первинні лімфоми ЦНС (primary CNS lymphomas)

Злоякісні лімфопроліферативні пухлини ЦНС зумовлені здебільшого EBV [76]. Новоутворення може уражати будь­який відділ нервової системи, однак частіше локалізується у великих півкулях головного мозку (рис. 14). Клініка визначається місцем розташування пухлини. Диференціальну діагностику слід проводити з псевдотуморозним лейкоенцефалітом, що зазвичай має швидшу динаміку розвитку з виразнішим загальноінфекційним синдромом. Лімфоми з перивентрикулярним розташуванням тяжко відрізнити від перивентрикуліту CMV­етіології. У всіх пацієнтів слід виключити СНІД/ВІЛ­етіологію та 2 форми Х­зчепленого лімфопроліферативного синдрому, що сприяють реалізації онкогенних властивостей EBV. Клітини пухлини експресують маркер CD20, що використовується як для її імунофенотипування, так і для терапії, зокрема застосування ритуксимабу — препарату моноклональних антитіл до CD20. Рідше лімфоми ЦНС спричинені HHV­8, причому винятково у пацієнтів зі СНІДом.

4.9.2.10. Атипові форми (atypical forms)

Під атиповою формою розуміють будь­яку верифіковану герпесвірусну нейроінфекцію, що не відповідає критеріям наведених вище форм [30]. Крім того, атиповими є класичні форми герпесвірусних нейроінфекцій, що супроводжуються неординарними симптомами, наприклад некротичний, бульозний або геморагічний оперізувальний герпес. Хоча герпесвіруси мають властивість пантропізму, все ж таки деякі ділянки мозку дуже рідко уражаються цими агентами. Для герпесвірусів не властиве пошкодження виключно сірої речовини або базальних гангліїв великих півкуль, таламусу, чорної субстанції середнього мозку та передніх рогів спинного мозку, хоча ці ділянки можуть уражатися вторинно при поширенні патологічного процесу. Періодично в науковій літературі з’являються поодинокі повідомлення про розвиток атипових форм герпесвірусних нейроінфекцій. Зокрема, J.C. Hsieh зі співавт. нещодавно описали випадок EBV­енцефаліту у дитини, при якому відзначалося ураження хвостатого ядра і пов’язаний із цим синдром паркінсонізму. D.L. Brechtelsbauer зі співавт. повідомили про розвиток у ВІЛ­інфікованого пацієнта СMV­енцефаліту, що відповідав за клінікою (атаксія, дизартрія, сомноленція) і даними нейровізуалізації проявам енцефалопатії Верніке, чим була обумовлена помилка при первинній діагностиці. Існують також публікації про герпесвірусні нейроінфекції, що за клінікою нагадують боковий аміотрофічний склероз. Зокрема, описані такі прояви при HSV­1­нейроінфекції у імунокомпетентного пацієнта та HHV­8­нейроінфекції у хворого на СНІД. Досі дуже мало відомо про причини й умови незвичного перебігу герпесвірусних інфекцій. Атипові форми герпесвірусних нейроінфекцій потребують детальнішої характеристики, що може бути отримана при аналізі подальших спостережень.

4.9.2.11. Змішані форми

Від атипових слід відрізняти змішані форми паренхіматозних герпесвірусних нейроінфекцій, при яких одночасно відзначається кілька гетерогенних церебральних уражень, наприклад CMV­епендиміт, VZV­васкуліт та первинна В­клітинна лімфома ЦНС EBV­етіології, як повідомили M. Nebuloni зі співавт. Змішані форми частіше трапляються у імуноскомпрометованих пацієнтів і можуть викликатися одним і тим самим герпесвірусом, однак переважно діагностується мікст­нейроінфекція.

4.9.2.12. Герпесвірусні нейроінфекції та їх асоціації з прогресуючими захворюваннями нервової системи

Існують такі форми ураження мозку, при яких участь герпесвірусів є доведеною, однак достеменно не охарактеризованою. Йдеться про хворобу Альцгеймера (HSV­1), розсіяний склероз (VZV, EBV, HHV­6) [81], синдром Гійєна — Барре (EBV), прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (HHV­6), скроневу медіанну епілепсію (HHV­6), фебрильні судоми немовлят (HHV­6), синдром Веста (HHV­6), гостру некротизуючу енцефалопатію (EBV, HHV­6, HHV­7). Необхідні подальші дослідження з вивчення патогенезу цих хвороб для встановлення істинної ролі герпесвірусних агентів у їх розвитку. За допомогою цієї рубрики ми акцентуємо увагу на обмеженості і недосконалості сучасних наукових знань про герпесвірусну нейроінфекцію людини, а також окреслюємо актуальні напрямки подальшого наукового пошуку.

Один і той самий герпесвірус може викликати різні форми ураження мозку. Наприклад, неонатальна HSV­2­інфекція може проявлятися у вигляді скроневого або стовбурового енцефаліту, лейкоенцефаліту або церебеліту.


Bibliography

1. Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В., Зільберблат Г.М. та ін. МРТ у діагностиці герпесвірусної нейроінфекції, асоційованої з епілептичним синдромом // Український неврологічний журнал. — 2010. — № 3. — С. 5­22.

2. Мальцев Д.В. Діагностика вторинних імунодефіцитів у хворих на герпесвірусну нейроінфекцію, ускладнену епілептичним синдромом // Імунологія та алергологія. — 2010. — № 2. — С. 76­90.

3. Мальцев Д.В., Климчук В.В. Випадок ятрогенного аспергільозу ретробульбарної клітковини і лімбічного герпесвірусного енцефаліту у пацієнтки з дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів // Український медичний часопис. — 2011. — № 1(81). — С. 118­120.

4. Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є. Ефективність противірусного лікування при герпесвірусній нейроінфекції зі скроневою епілепсією // Міжнародний неврологічний журнал. — 2011. — № 4(42). — С. 21­28.

5. Евтушенко С.К., Симонян В.А. Диагностика и терапия хронических вирусных нейроинфекций с недостаточностью гуморального иммунитета. Методические рекомендации МЗ Украины. — Донецк, 2002. — 36 с.

6. Евтушенко С.К. Церебральные герпесвирусные васкулиты и инсульты у детей // I Междунар. конгресс «Кардионеврология». — Москва, 2009. — С. 75­78.

7. An J.Y., Yoon B., Kim J.S., Song I.U., Lee K.S., Kim Y.I. Guillain­Barré syndrome with optic neuritis and a focal lesion in the central white matter following Epstein­Barr virus infection // Int. J. STD. AIDS. — 1999 Mar. — 10(3). — 151­9; quiz 160­1.

8. Auvin S., Vallеe L. Febrile seizures: current understanding of pathophysiological mechanisms // Am. J. Neuroradiol. — 1998 Nov­Dec. — 19(10). — 1897­9.

9. Aygun N., Finelli D.A., Rodgers M.S., Rhodes R.H. Multifocal varicella­zoster virus leukoencephalitis in a patient with AIDS: MR findings // Clin. Neurol. Neurosurg. — 2010 Nov. — 112(9). — 829­31. Epub 2010 Jul 25.

10. Befort P., Gaillard N., Roubille C., Quellec A.L. Hemorrhagic leukoencephalitis linked to Epstein­Barr virus in an adult patient // Neurosurgery. — 1999 Mar. — 44(3). — 633­5; discussion 635­6.

11. Brechtelsbauer D.L., Urbach H., Sommer T., Blümcke I., Woitas R., Solymosi L. Cytomegalovirus encephalitis and primary cerebral lymphoma mimicking Wernicke's encephalopathy // JAMA. — 2003 Jan 8. — 289(2). — 203­9.

12. Brown Z.A., Wald A., Morrow R.A., Selke S., Zeh J., Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant // Immunol. Allergy Clin. North. Am. — 2008 May. — 28(2). — 235­58.

13. Carrigan D.R., Harrington D., Knox K.K. Subacute leukoencephalitis caused by CNS infection with human herpesvirus­6 manifesting as acute multiple sclerosis // Science. — 2006 Oct 13. — 314(5797). — 308­12. Epub 2006 Sep 14.

14. Casrouge A., Zhang S.Y., Eidenschenk C., Jouanguy E. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC­93B deficiency // J. Med. Virol. — 2008 Nov. — 80(11). — 1930­2.

15. Chadaide Z., Voros E., Horvath S. Epstein­Barr virus encephalitis mimicking clinical and electroencep halographic characteristics of herpes simplex encephalitis // J. Am. Acad. Dermatol. — 2006 Feb. — 54(2 Suppl.). — S14­7.

16. Crawford J.R., Kadom N., Santi M.R., Mariani B., Lavenstein B.L. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children // Am. J. Hematol. — 2001 Jul. — 67(3). — 200­5.

17. Donati D., Akhyani N., Fogdell­Hahn A., Cermelli C., Cassiani­Ingoni R. Detection of human herpesvirus­6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections // Bull Cancer. — 1997 Apr. — 84(4). — 379­83.

18. Gilden D., Cohrs R.J., Mahalingam R., Nagel M.A. Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment // J. Endocrinol. Invest. — 2011 Sep 27.

19. Gorniak R.J., Young G.S., Wiese D.E., Marty F.M., Schwartz R.B. MR imaging of human herpesvirus­6­associated encephalitis in 4 patients with anterograde amnesia after allogeneic hematopoietic stem­cell transplantation // Brain. — 1994 Oct. — 117 (Pt 5). — 987­99.

20. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K., Shelley L.M., Marino A.S., Carnahan J.A., Yoo C., Lofthus G.K., McDermott M.P. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2011 Aug 16. — 108(33). — 13734­9. Epub 2011 Aug 8.

21. Itzhaki R.F., Cosby S.L., Wozniak M.A. Herpes simplex virus type 1 and Alzheimer’s disease: the autophagy connection // J. Child Neurol. — 2006 Oct. — 21(10). — 886­90.

22. Kawa­Ha K., Franco E., Doi S., Yumura K., Ishihara S., Tawa A., Yabuuchi H. Successful treatment of chronic active Epstein­Barr virus infection with recombinant interleukin­2 // J. Neurovirol. — 2008 Nov. — 14(6). — 574­8.

23. Khalil M., Enzinger C., Wallner­Blazek M., Scarpatetti M., Barth A., Horn S., Reiter G. Epstein­Barr virus encephalitis presenting with a tumor­like lesion in an immunosuppressed transplant recipient // Hum. Pathol. — 1996 Sep. — 27(9). — 927­38.

24. Kleinschmidt­DeMasters B.K., Amlie­Lefond C., Gilden D.H. The patterns of varicella zoster virus encephalitis // Clin. Immunol. — 2011 Oct. — 141(1). — 83­9. Epub 2011 Jun 13.

25. Kobayashi I., Kubota M., Yamada M., Tanaka H., Itoh S., Sasahara Y., Whitesell L., Ariga T. Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe immune dysregulation, syndrome caused by mutation of FOXP3 // BMJ Open. 2011 Jan 1. — 1(1). — e000118. Epub 2011 Jul 29.

26. Koyano S., Inoue N., Oka A., Moriuchi H., Asano K., Ito Y. Screening for congenital cytomegalovirus infection using newborn urine samples collected on filter paper: feasibility and outcomes from a multicentre study // J. Neuroradiol. — 2010 Jul. — 37(3). — 189­91. Epub 2009 Dec 2.

27. Kremer S., Matern J.F., Bilger K., Lioure B., Fornecker Y., Stoll­Keller F., Namer I.J., Dietemann J.L., Fafi­Kremer S. EBV limbic encephalitis after allogenic hematopoietic stem cell transplantation // Arch. Neurol. — 1987 Aug. — 44(8). — 843­7.

28. Von Meller L., Mertens T. Human cytomegalovirus infection and antiviral immunity in septic patients without canonical immunosuppression // Eur. J. Pediatr. — 2008 Nov. — 167(11). — 1335­8. Epub 2008 Mar 4.

29. Mamishi S., Shahmahmoudi S., Tabatabaie H., Teimourian S., Pourakbari B., Gheisari Y. Novel BTK mutation presenting with vaccine­associated paralytic poliomyelitis // Cytometry B. Clin. Cytom. — 2009 Sep. — 76(5). — 334­44.

30. Nagel M.A., Forghani B., Mahalingam R., Wellish M.C., Cohrs R.J., Russman A.N., Katzan I. The value of detecting anti­VZV IgG antibody in CSF to diagnose VZV vasculopathy // Neurology. — 2008 Mar 11. — 70(11). — 853­60.

31. Phowthongkum P., Phantumchinda K., Jutivorakool K., Suankratay C. Basal ganglia and brainstem encephalitis, optic neuritis, and radiculomyelitis in Epstein­Barr virus infection // B­ENT. — 2011. — 7(1). — 51­4.

32. Quartier P., Foray S., Casanova J.L., Hau­Rainsard I., Blanche S., Fischer A. Enteroviral meningoencephalitis in X­linked agammaglobulinemia: intensive immunoglobulin therapy and sequential viral detection in cerebrospinal fluid by polymerase chain reaction // Br. J. Radiol. — 2011 Sep. — 84(1005). — e179­81.

Similar articles

Current Approaches to the Diagnosis of Herpesvirus Neuroinfections (Scientific Review)
Authors: Мальцев Д.В., Євтушенко С.К. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна; Харьківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна
International neurological journal 3 (81) 2016
Date: 2016.07.14
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є., Інститут імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ
International neurological journal 4 (42) 2011
Date: 2011.08.01
Categories: Neurology
Modern approaches to the treatment of herpetic infection in children
Authors: Крамарьов С.О., Євтушенко В.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

"Actual Infectology" Том 7, №3, 2019
Date: 2019.06.27
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual
Clinical features of nervous system disorders in patients with EBV as monoinfection and in association with other herpes viruses in their reactivation and persistence
Authors: Руденко А.О., Муравська Л.В., Дьяченко П.А., Пархомець Б.А., Клюс В.Ю.
ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України», м. Київ, Україна

"Actual Infectology" Том 5, №6, 2017
Date: 2018.02.19
Categories: Infectious diseases
Sections: Clinical researches

Back to issue