Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

Газета «Новости медицины и фармации» 6 (404) 2012

Вернуться к номеру

К вопросу о безопасности применения нимесулида в клинической практике

Авторы: А.Н. Беловол, член-корр., д.м.н., профессор, И.И., Князькова, д.м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета

Версия для печати

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу эффективных симптоматических лекарственных средств для купирования боли, воспаления, лихорадки и являются основной фармакотерапевтической группой, применяемой длительно при терапии хронического болевого синдрома и заболеваний опорно-двигательного аппарата. Более 30 млн жителей земного шара ежедневно используют НПВП в качестве эффективного обезболивающего средства как при острых, так и при хронических состояниях [1, 2].

Установлено, что удельный вес НПВП в товарообороте лекарственных средств розничных аптек региона составляет в среднем 10,01 % [3]. В структуре продаж монокомпонентных НПВП доминируют препараты группы не- селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ). Отмечено увеличение продаж препаратов с преимущественным влиянием на ЦОГ-2 за счет роста продаж нимесулида. В результате анкетирования и опроса 786 конечных потребителей был получен портрет потребителя НПВП. Основной массой потребителей НПВП приобреталось в качестве обезболивающего (38,78 %) и жаропонижающего (38,78 %) средства и в 12,24 % случаев — как средство для лечения ревматологических заболеваний. Среди потребительских предпочтений фигурируют такие наименования, как кеторол, анальгин, парацетамол, нурофен, кислота ацетилсалициловая. Для длительного применения — нимесулид, кеторолак, диклофенак. Решающим фактором для покупки в 37,25 % случаев является доступная цена, в 62,87 % — эффективность. О побочных эффектах НПВП информированы 14 % респондентов. В анамнезе в выделенном сегменте потребителей патологию ЖКТ отметили 49,19 % респондентов, заболевания почек — 23,4 %, заболевания печени — 11,61 %. Наличие в анамнезе перечисленных заболеваний и недостаточная информированность потребителей делают бесконтрольное применение НПВП социально опасным. В представленной работе рассмотрены вопросы переносимости и безопасности нимесулида.

 

Препараты группы НПВП существенно различаются по химическому строению, селективности в отношении циклооксигеназы и степени выраженности оказываемого фармакологического и возможных побочных эффектов. Приоритет в выборе НПВП должен принадлежать препаратам, с одной стороны обладающим достаточным клиническим эффектом, а с другой — отличающимся максимальной безопасностью [4]. К таким препаратам относится нимесулид — один из самых широко используемых в мире НПВП, воздействующий в основном на ЦОГ-2 и гораздо меньше влияющий на ЦОГ-1. Однако эта избирательность у нимесулида гораздо менее выражена, чем у селективных ингибиторов ЦОГ-2. Поэтому некоторые авторы называют нимесулид преимущественным ингибитором ЦОГ-2 [5].

 

Благодаря своим биохимическим особенностям нимесулид легко попадает в область воспаления, где рН среды более низкий (в частности, в пораженные суставы при артрите), накапливаясь в большей концентрации, чем в плазме крови [6]. Уже через 30 мин после приема первой дозы препарата в сыворотке крови и синовиальной жидкости достигается 25–80 % его максимальной концентрации, что обусловливает анальгезию [7]. Причем пик концентрации в крови отмечается через 1,2–2,8 ч после пер- орального приема препарата [8]. Следует подчеркнуть, что при приеме нимесулида  per os эффект наступает в первые 15–30 мин, что особо важно в лечении острой боли. Важно отметить, что нимесулид не оказывает повреждающего действия на суставной хрящ. Так, нимесулид активно ингибирует высвобождение ФНО-a, обусловливающего каскадное образование цитокинов, в то же время он ингибирует синтез металлопротеиназ, в большей степени эластазы и коллагеназы, и тем самым предотвращает разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани [9]. Продемонстрировано снижение концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани, отражающее позитивное влияние приема нимесулида на деградацию хряща, у больных с остеоартрозом (ОА) коленных и тазобедренных суставов [10, 11].

Результаты клинических исследований подтверждают мощный и быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. В клинических испытаниях у пациентов с ОА установлено, что нимесулид существенно уменьшает субъективные проявления заболевания: отмечаются снижение интенсивности боли при ходьбе и в покое, а в некоторых случаях — полное ее купирование, уменьшение интенсивности утренней скованности, разрешение проявлений вторичного (реактивного) синовита [12–14]. Показано, что оптимальная доза нимесулида составляет 100 мг 2 раза в сутки [12, 13]. При сравнении эффективности и безопасности различных доз нимесулида (50, 100, 200 мг) и плацебо продемонстрирована практически равная эффективность 100 и 200 мг нимесулида в отношении показателей, отражающих боль и функциональную способность суставов.

Прием НПВП нередко сопряжен с развитием серьезных класс-специфических побочных эффектов, риск развития которых существенно увеличивается в зависимости от длительности приема препаратов. НПВП-гастропатия — наиболее важный побочный эффект НПВП, включающий широкий спектр клинических проявлений диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечения и перфорации) [15]. Гастродуоденальные язвы возникают у 20,0–25,0 % больных, длительно принимающих указанные лекарственные средства, а эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки — более чем у 50,0 % пациентов, при этом риск развития таких поражений сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, особенно у пациентов старших возрастных категорий.

Основными факторами риска их развития являются возраст больных старше 60 лет, язвенный анамнез, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием двух препаратов этой группы, включая аспирин, прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов и др. (табл. 1).

Заслуживает особого внимания то обстоятельство, что клиническая картина при НПВП-индуцированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспептические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки [17]. С другой стороны, при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу [15]. Так, у 43,5 % больных, получающих длительную (более 6 недель) терапию НПВП и не предъявляющих жалоб, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявляются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта [18]. Таким образом, даже полное отсутствие жалоб не позволяет исключать наличия серьезной патологии. Потенциально у любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным точным методом в диагностике НПВП-гастропатии.

Данные о лучшей переносимости нимесулида по сравнению с другими НПВП получены в ряде исследований [19, 20]. Сравнительное изучение безопасности нимесулида проведено в исследовании С.А. Алексеенко и соавт. [19] с участием 136 больных с ОА. Нимесулид назначали по 200 мг в день, а диклофенак — по 100 мг в сутки. Длительность наблюдения составила 4 недели. Данные эндо­скопического исследования продемонстрировали, что эрозивно-язвенные изменения в группе нимесулида выявлялись почти в 2 раза реже: 24,2 и 40,5 % соответственно. F. Bradbury [20] проанализировал частоту развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при лечении диклофенаком (n = 3553), нимесулидом  (n = 3807) и ибупрофеном (n = 1470). Большинство пациентов (77,8 %) получали НПВП коротким курсом (не более 14 дней). Установлено, что частота НПВП-гастропатий была меньше в группе нимесулида по сравнению с диклофенаком (8,1 и 12,1 % соответственно) и сопоставима с ибупрофеном (8,1 и 8,6 % соответственно). A. Conforti и соавт. [21], проанализировавшими 10 608 зафиксированных случаев нежелательных эффектов, связанных с приемом различных НПВП, продемонстрировано двукратное уменьшение риска развития осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида (по сравнению с другими НПВП). Так, сообщений, в которых упоминался нимесулид, было 10,4 %, а публикаций о побочных эффектах диклофенака — 21,2 %, кетопрофе- на — 21,7 %, пироксикама — 18,6 %

В многоцентровом исследовании [22], включавшем данные 600 исследовательских карт пациентов с ревматическими заболеваниями, проведен анализ переносимости нимесулида (200 мг/сут). Продемонстрировано, что при длительности непрерывного приема от 1 до 3 месяцев суммарная частота ЖКТ-осложнений составила 9 %, причем в подавляющем большинстве случаев речь шла о диспепсии. Хотя не менее 10 % больных в исследуемой группе имели язвенный анамнез, не было отмечено ни одного эпизода ЖКТ-кровотечения или перфорации язвы.

Изучение безопасности нимесулида у лиц с высоким риском осложнений со стороны ЖКТ проведено в проспективном исследовании О.Н. Минушкиным [22]. В исследование вошли 30 больных с остеоартрозом или болью в нижней части спины, из которых у 20 в анамнезе отмечена язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, у 5 — эрозии двенадцатиперстной кишки, у 3 — холецистит и у 2 — панкреатит. Длительность исследования составила 30 дней. При терапии нимесулидом в одном случае лечение было прекращено из-за неэффективности, в 4 — из-за побочных эффектов (3 случая выраженной диспепсии, 1 — крапивницы). При эндоскопическом исследовании эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки не выявлено.

В исследовании А.Е. Каратеева [23] представлена оценка безопасности применения нимесулида у 40 больных с хроническими ревматическими заболеваниями и высоким риском ЖКТ-осложнений, длительно (не менее 6 месяцев) принимающих НПВП. Критериями включения являлись выявление при ЭГДС в срок не более 6 месяцев до начала исследования язвы или множественных эрозий слизистой (МЭ, n >10) желудка или двенадцатиперстной кишки, достоверно возникших на фоне приема НПВП, и необходимость в продолжении приема НПВП на протяжении как минимум 3 месяцев. Критериями исключения являлись: наличие открытой язвы или более 5 эрозий верхних отделов ЖКТ на момент начала исследования; тяжелая функциональная недостаточность, не позволяющая осуществить явку пациентов в стационар для проведения ЭГДС в контрольные сроки; тяжелая сопутствующая патология; наличие в анамнезе доказанного желудочно-кишечного кровотечения (в течение последних 12 месяцев) или перфорации язвы; аллергическая реакция на исследуемые препараты в анамнезе; прием на момент включения в исследование ингибиторов протонной помпы или мизопростола. Оценка безопасности применения НПВП проводилась по данным повторной ЭГДС (через 12 недель) по частоте рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Рецидивом НПВП-индуцированных гастропатий считалось повторное выявление язв (локальное повреждение слизистой не менее 0,5 см, имеющее отчетливую видимую глубину) и МЭ слизистой желудка или двенадцати- перстной кишки. Также изучались субъективные ощущения со стороны ЖКТ (гаст­ралгии и диспепсия). ЭГДС проводилась до и через 12 недель после начала исследования. В случае необходимости, в частности при возникновении выраженных гастралгий и диспепсии, ЭГДС проводилась досрочно. По плану исследования нимесулид в дозе 200 мг  назначали 20 больным, непосредственно перед этим проходившим курсовое лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или двенадцатиперстной кишки, возникших на фоне приема других НПВП. Контрольную группу составили 20 больных, которым после заживления НПВП-гастропатии назначали диклофенак 100 мг в ректальных свечах. Продемонстрировано, что рецидив язвы через 2 месяца наблюдения возник лишь у 1 больного, получавшего нимесулид (5,6 %), и 1/3 (33,3 %) больных, леченных диклофенаком (р < 0,05). Полученные результаты позволили авторам сделать заключение, что нимесулид может рассматриваться как более безопасное по сравнению с классическими НПВП средство в отношении развития серьезных гастродуоденальных осложнений у пациентов с ревматическими заболеваниями, имеющих язвенный анамнез. В случае необходимости длительного приема НПВП у пациентов, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии, в качестве препарата выбора следует рассмотреть нимесулид.

Опасность развития желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема различных НПВП в реальной клинической практике изучена в крупномасштабном эпидемиологическом исследовании, проведенном J. Laporte и соавт. [24]. Авторы на основе базы данных 18 больниц Испании и Италии провели оценку кровотечений из желудка и двенадцатиперстной кишки у 4309 больных. В группу контроля вошли 7193 больных. С лечением НПВП было связано 38 % всех случаев кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта, что составило 152 случая на 1 000 000 населения в год. Безопасность нимесулида оказалась выше, чем у других часто используемых НПВП. Так, относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака — 3,7, для мелоксикама — 5,7, а для рофекоксиба — 7,2.

Следует подчеркнуть, что негативное влияние НПВП на слизистую оболочку может отмечаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта, от полости рта до прямой кишки [5]. Поскольку при пероральном приеме всасывание большей части НПВП происходит в тонкой кишке, это создает предпосылки для локального повреждающего воздействия препаратов [25]. В исследовании Е.А. Загребиной [26], включавшем 145 больных, принимающих НПВП по поводу ОА, проведена сравнительная оценка изменений клинико-функционального состояния тонкой кишки при использовании неселективных и селективных НПВП. Анализ негативного действия различных по механизму действия НПВП показал, что селективные НПВП (нимесулид, мовалис) в сравнении с неселективными НПВП (диклофенак) в меньшей степени поражают тонкую кишку. Об этом свидетельствовали выявленные нарушения полостного и пристеночного пищеварения, степень морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и данные о развитии дисбиоза кишечника.

Обсуждая вопросы безопасности нимесулида, следует остановиться на проблеме риска гепатотоксических реакций. НПВП-гепатопатия представляет собой проявление метаболической идиосинкразии и возникает достаточно редко (в сравнении с другими лекарственными осложнениями). По многолетней статистике, серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов [9, 27, 28]. В отношении ниме- сулида к 2000 г. за 15-летний период (1985–2000 гг.) применения этого препарата в 50 разных странах было отмечено лишь 192 случая серьезных осложнений со стороны печени, причем серьезным был признан только 81 эпизод. Учитывая, что к 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций, таким образом, составляет 0,1 на 100 тыс. курсов лечения [29–31].

Следует подчеркнуть, что серьезных эпидемиологических исследований по анализу сравнительной гепатотоксичности различных НПВП относительно немного. Так, в популяционном исследовании [32] проанализирована частота гепатотоксических реакций у 397 537 больных за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота данных осложнений на фоне терапии НПВП составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. Относительный риск развития тяжелых гепатотоксических реакций для НПВП суммарно составил 1,4 по сравнению с лицами, не принимавшими НПВП более 12 месяцев. При этом частота осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 на  100 тыс. человеко-лет, что оказалось ниже, чем на фоне приема диклофенака — 39,2, кеторолака — 66,8 и ибупрофена — 44,6 на  100 тыс. пациенто-лет.

Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что отрицательная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне лечения другими НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение аланин- и аспартатаминотрансферазы в 2 и более раза отмечается лишь у 0,4 % больных, а при длительном лечении частота подобных изменений не превышает 1,5 % [9].

Особенно актуальна проблема контроля хронического болевого синдрома у больных пожилого возраста с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, поскольку большинство из них имеют сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы. Так, анализ частоты коморбидных забо­леваний у 15 тыс. жителей США в возрасте 65 лет и старше, страдающих ОА, показал, что 80 % из них имеют артериальную гипертензию (АГ), 31,3 % — сахарный диабет,  38 % — признаки сердечной недостаточности, 16,9 % — ИБС, а 17,3 % — церебро­васкулярные нарушения [33].

По данным В.Г. Барсковой и соавт. [34], у больных с подагрой, в том числе у лиц с АГ, использование нимесулида не сопровождалось значимым повышением артериального давления. Так, применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных с АГ, получающих нимесулид, изменение средних значений систолического и диастолического АД было недостоверным и составило 2–5 мм рт.ст., незначительно менялись показатели вариабельности, достоверно улучшался суточный профиль АД. У трети больных отмечалось повышенное АД, максимум до 200/130 мм рт.ст., все эти пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ и b-адреноблокаторы). При двухнедельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже снизились. Достоверно уменьшилось систолическое АД (на 16 мм рт.ст.), диастолическое АД (на 8 мм рт.ст.), нормализовался суточный ритм. Возможно, это частично связано со значительным уменьшением болевого синдрома.

В плане оценки влияния нимесулида на течение АГ большой интерес представляют результаты исследования [35]. В исследовании В.И. Мазурова и соавт. изучена динамика артериального давления (по данным СМАД) у 40 больных с ОА, имевших АГ, на фоне лечения нимесулидом или диклофенаком. Через 30 дней наблюдения у больных, получавших нимесулид, не было отмечено дестабилизации АД. Использование же диклофенака сопровождалось негативной динамикой. Так, на фоне приема нимесулида среднее систолическое АД изменилось со 143 до 140 мм рт.ст., в то время как при исполь­зовании диклофенака повысилось со 147 до 156 мм рт.ст. (p < 0,05) [35].

В исследовании О.В. Побегай [36] проведен анализ эффектов НПВП различной селективности на показатели гемодинамики и эндотелиальной функции у больных ОА с АГ. Установлено, что включение в комплексное лечение больных ОА в сочетании с АГ не­селективного ингибитора ЦОГ диклофенака сопровождается ухудшением показателей эндотелиальной функции и более значимым повышением уровня АД, чем у пациентов, принимавших селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид. В другом исследовании [37] изучено влияние НПВП различной селективности на состояние эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных с анкилозирующим спондилоартритом. Продемонстрировано, что после 2-недельного приема нимесулида существенных нарушений вазорегулирующей функции сосудистой стенки и целостности эндотелиальной выстилки сосудов не было выявлено, тогда как в группе диклофенака натрия наблюдалось значительное увеличение степени повреждения эндотелия и ухудшение вазорегулирующей функции сосудистой стенки, проявляющееся в снижении эндотелийзависимой вазодилатации. При этом достоверность в увеличении степени повреждения эндотелия и снижении эндотелийзависимой вазодилатации отмечалась только при длительности болезни до 10 лет.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что применение НПВП может ассоциироваться с повышением риска развития кардиоваскулярных катастроф. В эпидемиологическом исследовании [38] изучен риск инфаркта миокарда на фоне терапии нимесулидом. Проведена оценка 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, при этом контрольную группу, соответствующую по полу и возрасту, составили 138 949 лиц. По результатам статистического анализа значение относительного риска инфаркта миокарда для нимесулида составило 1,69. Это значение приближалось к соответствующим показателям для мелоксикама, набуметона, этодолака и неселективных НПВП [45].

В течение всего периода лечения НПВП у больных, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск (табл. 1), необходимо проводить тщательное мониторирование состояния сердечно-сосудистой системы. При этом обязательным компонентом оценки суммарного риска при назначении НПВП является расчет вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений [16]. Необходимо информировать больных и врачей о возможности подобных осложнений, активно выявлять характерные жалобы, контролировать АД и ЭКГ в течение всего периода лечения НПВП у больных с соответствующими факторами риска. Следует избегать назначения любых НПВП больным с крайне высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (прогрессирующая ИБС, ИМ в анамнезе и операции на коронарных сосудах), а также с неконтролируемой АГ и сердечной недостаточностью. По мнению ведущих экспертов, НПВП как класс способны увеличивать опасность сосудистых катастроф, однако этот фактор существенно уступает по значимости другим, таким как курение, дислипидемия, ожирение и т.д. [39].

Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет не меньшее значение. Это обусловлено достаточно частым поражением почек при данном заболевании. Генез поражения обусловлен рядом причин: собственно гиперурикемией и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности гипертриглицеридемией и АГ. Кроме того, хорошо известно влияние НПВП на почечную функцию, особенно у пожилых людей. В исследовании В.Г. Барсковой и соавт. [34] динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке и скорости клубочковой фильтрации не выявил значимых изменений у больных с подагрой, принимающих нимесулид, хотя при сочетании подагры с диабетом 2-го типа у двух пожилых больных отмечалось клинически значимое, но обратимое в дальнейшем снижение скорости клубочковой фильтрации.

В исследовании А.С. Розенберг [40] представлена оценка изменений функционального состояния почек и почечного кровотока у больных с ревматоидным артритом (РА) в сочетании с АГ на доклинической стадии нефропатии под влиянием терапии НПВП разного уровня селективности. Продемонстрировано, что НПВП оказывают негативное влияние на функциональное состояние почек у больных РА в сочетании с АГ, однако это влияние зависит от уровня селективности НПВП. Отмечено, что диклофенак снижает в равной степени почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, нимесулид умеренно снижает почечный кровоток, что не влияет на уровень клубочковой фильтрации. При этом снижение концентрационной функции канальцевого отдела нефрона характерно для диклофенака и не обнаружено у нимесулида. Такие результаты позволили авторам сделать заключение, что при выявлении нарушений функции почек у больных с РА в сочетании с АГ следует ограничить прием НПВП, а при отсутствии такой возможности отдавать предпочтение ЦОГ-2-селективным препаратам.

Заключение

В нашей стране группа НПВП представлена значительным количеством зарегистрированных торговых названий. Безрецептурный отпуск большого сегмента НПВП способствует бесконтрольному применению лекарственных средств. Принципиальный подход к выбору того или иного НПВП основывается на оценке баланса эффективности (в идеале —  сочетание быстрого анальгетического и мощного противовоспалительного действия), безопасности и доступности для пациента. Нимесулид является универсальным обезболивающим средством, удачно сочетающим быстроту действия, хороший анальгетический эффект и значимое противовоспалительное влияние. Тщательный учет факторов риска и рациональное применение адекватных методов профилактики позволяют свести риск развития осложнений к минимуму. Нимесулид в этом плане является более безопасным, чем другие представители группы НПВП.


Список литературы

Список литературы находится в редакции

Похожие статьи

Авторы: А.Е. Каратеев Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, г. Москва
Газета «Новости медицины и фармации» 6 (357) 2011
Дата: 2011.05.05
Авторы: И.П. Катеренчук, Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава
Международный неврологический журнал 1(5) 2006
Дата: 2008.05.12
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста

Вернуться к номеру