Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (407) 2012 (тематический номер)

Одной из актуальных проблем гастроэнтерологии остаются хронические заболевания кишечника. Это связано с постоянными рецидивами болезней, прогрессирующим нарушением структуры и функции слизистой оболочки кишечника, снижением качества жизни больных. Данная проблема предусматривает поиск новых звеньев патогенеза в целях совершенствования методов лечения и профилактики патологии кишечника [1].

Особый интерес вызывает изучение эндотелиальной дисфункции как патогенетического звена многих заболеваний.

Сосудистый эндотелий — это высокоспецифичный, метаболически активный монослой клеток, выстилающий все сосуды организма. Он является важной структурой в коммуникации между кровотоком и сосудистой стенкой с гладкомышечными клетками и матриксными белками [1, 6]. Эндотелий передает важные сигналы нейрогуморальных систем на субэндотелиальные структуры, участвует в гемостазе, иммунных реакциях, регенерации и др. [10]. Эндотелиальные клетки выполняют селективные транспортные, барьерные функции, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, регулируют процессы агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции, вовлекаются во все фазы острого и хронического воспаления — начальную вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости, адгезию и активацию лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазию [1, 6].

Сосудистый эндотелий является многофункциональным эндокринным органом, уникальным «эндокринным деревом», поскольку в клетках эндотелия локализуются рецепторы к разным гормонам, при помощи которых осуществляется контроль за выработкой гормонов по механизму обратной связи. Он осуществляет контроль диффузии воды, продуктов метаболизма, ионов, при повреждении эндотелия отмечается повышенная агрегация циркулирующих клеток, развитие тромбоза, оседание липидных конгломератов [1,6].

Секреторная функция сосудистого эндотелия заключается в высвобождении как в кровоток, так и в сосудистую стенку веществ, обладающих вазоконстрикторными и вазодилататорными свойствами. Среди вазодилататоров наиболее мощным является оксид азота (NO), синтезируемый в эндотелиальных клетках из аминокислоты L-аргинина под влиянием NO-синтазы. Наиболее выраженным вазоконстрикторным действием обладают вазоактивные пептиды эндотелины, а именно эндотелин-1 (Эт-1) [6].

В настоящее время эндотелины рассматриваются как маркеры и предикторы тяжести и исхода многих патологических состояний. Главными стимулами образования и секреции Эт-1 являются гипоксия, ишемия и стресс. При низких концентрациях Эт-1 может вызывать вазодилатацию, тогда как при больших концентрациях — значительную и длительную вазоконстрикцию [6].

Важную роль в сосудистой микроциркуляции играет другое биологически активное вещество, продуцирующееся эндотелиоцитами в ответ на действие ряда стимулирующих факторов и обладающее прямо противоположным эндотелину-1 действием. Это наиболее сильный из известных на сегодняшний день вазодилататоров — оксид азота (NO) [6].

Оксид азота является одним из наиважнейших меж- и внутриклеточных вторичных мессенджеров, первым представителем нового класса сигнальных молекул, осуществляющих межклеточную коммуникацию и регулирующих разнообразные физиологические функции организма. NO образуется как в базальных состояниях, так и в ответ на разнообразные стимулы — ацетилхолин, гистамин, тромбин. В эндотелиальных клетках сосудов NO вызывает отчетливое расслабление их гладких мышц, что, в свою очередь, вызывает вазодилатацию, увеличение кровотока, снижение периферического сопротивления сосудов [6].

При дисфункции эндотелия отмечается снижение секреции эндотелиоцитами оксида азота, увеличение синтеза эндотелина-1, уровня эндоперекисей и активных форм кислорода [2–6].

Дисфункция эндотелия имеет фундаментальное значение для развития широкого спектра патологических процессов ряда органов и систем. Одной из таких систем является пищеварительный тракт [7].

Большинство данных о роли Эт-1 и NO в деятельности пищеварительного тракта получены экспериментальным путем.

Эт-1 является мощным вазоконстриктором на микроциркуляторном уровне как в коронарном, почечном, церебральном, так и в мезентериальном циркуляторных ложах [6]. Отмечена роль Эт-1 в физиологических и патофизиологических эффектах транспорта веществ в толстой кишке [18]. Выявлено, что Эт-1 играет роль в повреждении слизистой оболочки толстой кишки крыс в эксперименте при остром воспалении, индуцированном ацетиловой кислотой. Отмечено, что сосудистые эндотелиальные, нервные и поверхностные эндотелиальные клетки обладают выраженной эндотелийподобной иммунореактивностью [16]. Установлено, что при введении эндотелина-1 здоровым людям в дозе 4 пмоль/кг/мин его уровень в крови повышался в 10 раз и на 30 % снижался кишечный кровоток [13]. Эт-1 играет роль медиатора в повреждении тканей при ишемии-реперфузии в тонком кишечнике. При исследовании действия иммуносупрессантов такролимуса (FK 506) и циклоспорина А последние подавляют экспрессию Эт-1, поддерживая таким образом микроциркуляцию в тонком кишечнике и уменьшая повреждение тканей [15]. Эндотелин вызывает G-протеин-активацию каталитических субъединиц Р110 (субъединиц типа А и В) фосфоинозитид-3-киназы в клетках гладкой мускулатуры толстой кишки, вызывая при этом сокращение кишки [17]. Отмечено влияние эндотелийзависимых механизмов на задержку транзита в тонкой кишке и нормализацию транзита под действием антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана [15].

Источниками оксида азота в желудочно-кишечном тракте служат эпителий, сосудистый эндотелий, гладкие мышцы, тучные клетки, резистентные и инфильтративные лейкоциты, нейтрофилы и макрофаги, энтеральные нейроны [14].

Механизмы перистальтики кишечника являются NO-зависимыми. NO является главным ингибиторным медиатором, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры пищевода и желудка, тонкой и толстой кишки, сфинктеров Одди и анального. Недостаточное образование NO вследствие снижения его цитопротективного действия приводит к образованию эрозий и язв в желудке, гастритов, гепатитов, циррозов, дискинезий желчного пузыря, нарушению общей моторики желудочно-кишечного тракта [14].

Эндогенно образующийся NO способствует поддержанию микроциркуляции в мезентериальных сосудах и целостности слизистой оболочки. Ингибирование NO ведет к значительному снижению мезентериального кровотока [12]. Являясь одновременно проабсорбционной и просекреторной молекулой, NO участвует в качестве потенциального медиатора в транспорте воды и электролитов в кишечнике. С NO связаны процессы слизеобразования в кишечном эпителии. Доказано наличие синтеза NO в эндотелии и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов подслизистого слоя кишечника крысы и человека [12].

При воспалительном процессе в кишечнике происходит повреждение сосудистого эндотелия слизистой оболочки кишечника с нарушением микроциркуляции, возникновением микротромбов и дальнейшими трофическими изменениями.

Имеются немногочисленные российские и отечественные исследования, посвященные изучению роли Эт-1 и NO в патогенезе ряда заболеваний пищеварительного тракта [2–4, 7]. Обострение хронического колита характеризуется значительным уменьшением капиллярного кровотока, плотности капилляров и существенным увеличением их проницаемости, а улучшение микроциркуляции на начальном этапе обострения хронического колита приводит к снижению активности воспалительного процесса в кишке [8].

Важную роль в развитии и прогрессировании хронического колита играют различные иммунные нарушения. При проникновении эндотоксинов грамотрицательных бактерий в микроциркуляторное русло из кишечника через поврежденный эпителиальный барьер происходят активация каскада воспалительных реакций и модуляция иммунокомпетентных клеток. Развитие воспалительного процесса сопровождается повышением в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — соединений, образующихся вследствие нековалентных взаимосвязей между антигенами и антителами и циркулирующих в кровотоке. ЦИК, вступая во взаимодействие с рецепторами эндотелиального слоя сосудов, откладываются в эндотелии, вызывая в нем патологические изменения [9]. При хроническом колите отмечается повышение уровня иммуноглобулина (Ig) G, а также более чем в 2 раза увеличивается уровень ЦИК в сыворотке крови [9].

В последнее время особое внимание уделяется терапевтическим подходам, направленным на восстановление или поддержание функции сосудистого эндотелия. Позитивное действие на эндотелиальную функцию оказывают препараты цинка и фолиевая кислота [6, 11]. Они способствуют устранению повреждения слизистых оболочек пищеварительного тракта, нормализации микрофлоры кишечника и эпителиальных покровов, являются необходимыми элементами для восстановления структуры пораженных клеток кишечника [11].

Цель работы: изучение уровня Эт-1 и NO, IgA, IgM, IgG и ЦИК у больных хроническим неязвенным колитом, установление взаимосвязи между ними и коррекция препаратами цинка и фолиевой кислотой.

Материалы и методы

Обследовано 96 человек — 74 женщины (77 %), 22 мужчины (23 %) — в возрасте от 20 до 50 лет. Контрольную группу составили 18 практически здоровых лиц. Диагноз верифицирован. Больные были разделены на 2 группы: больные первой группы (65 чел.) в составе комплексной терапии получали фолиевую кислоту и препараты цинка, больные второй группы (31 чел.) получали комплексную терапию.

Результаты

Был выявлен достоверно повышенный, в сравнении с группой конт­роля, уровень Эт-1 (у больных первой группы — 4,8 ± 0,3 пмоль/л (р < 0,01), у больных второй группы — 5,30 ± ± 0,44 пмоль/л (р < 0,01)), что свидетельствует о выраженной сосудистой вазоконстрикции, ведущей к нарушению микроциркуляции в стенке кишечника. После лечения у больных первой группы отмечалось снижение уровня Эт-1 до 2,0 ± 0,1 пмоль/л (р < 0,001). У больных второй группы снижение уровня Эт-1 до 4,00 ± 0,28 пмоль/л (р < 0,05) было статистически недостоверным (рис. 1).

Также у больных обеих групп до лечения был выявлен достоверно сниженный, в сравнении с группой контроля, уровень оксида азота (первая группа — 1,60 ± 0,02 мг/л (р < 0,01), вторая группа — 1,65 ± 0,05 мг/л (р < 0,01)), что свидетельствует о снижении вазодилататорных механизмов. В динамике лечения отмечалось восстановление уровня оксида азота в первой группе больных до 2,50 ± 0,07 мг/л (р < 0,001) и тенденция к повышению во второй группе больных — 1,80 ± 0,05 (р > 0,05) (рис. 2).

Установлена обратная корреляционная взаимосвязь между показателями эндотелина-1 и оксида азота (р < 0,01) в крови, т.е. с повышением активности вазоконстрикторных механизмов отмечается снижение факторов вазодилатации.

Изменения гуморальных факторов иммунитета проявлялись достоверно повышенным, в сравнении с группой контроля, уровнем IgG (первая группа — 17,05 ± 0,57 мг/л (р < 0,05), вторая группа — 16,08 ± 0,51 мг/л (р < 0,05)) и IgА (первая группа — 2,32 ± 0,07 мг/л (р < 0,05), вторая группа — 2,34 ± ± 0,03 мг/л (р < 0,05)). Уровень IgМ в обеих группах достоверно не отличался от нормы (р > 0,05). После лечения у больных первой группы отмечалось достоверное снижение уровня IgG — 12,7 ± 0,3 мг/л (р < 0,05) — и тенденция к снижению IgА — 2,1 ± 0,1 мг/л (р > 0,05). У больных второй группы тенденция к снижению уровня IgG (15,50 ± 0,67 мг/л (р > 0,05)) и IgА (2,11 ±  ± 0,12 мг/л (р > 0,05)) свидетельствовала о недостаточном восстановлении факторов иммунной защиты.

Был выявлен достоверно повышенный, в сравнении с контрольной группой, уровень ЦИК: первая группа — 55,67 ± 0,39 ед.опт.плотн. (р < 0,05), вторая группа — 55,40 ± 0,37 ед.опт.плотн. (р < 0,05). После лечения у больных первой группы было отмечено достоверное снижение, по сравнению с группой до лечения, уровня ЦИК — 51,88 ± 0,50 ед.опт.плотн. (р < 0,05). У больных второй группы после лечения отмечалась тенденция к снижению уровня ЦИК — 54,30 ± 0,59 ед.опт.плотн. (р > 0,05). Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между Эт-1 и ЦИК (р < 0,01).

Заключение

Таким образом, у больных хроническим неязвенным колитом имеет место нарушение функции сосудистого эндотелия, которое проявляется в дисбалансе между содержанием вазоконстриктора эндотелина-1 и вазодилататора оксида азота в крови у этих пациентов и приводит к нарушению микроциркуляции в стенке кишечника. Установлена обратная корреляционная взаимосвязь между показателями эндотелина-1 и оксида азота (р < 0,01) в крови. Повышенный уровень иммуноглобулинов А, G и ЦИК (р < 0,05) свидетельствует о нарушении гуморальных факторов иммунной защиты. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между Эт-1 и ЦИК (р < 0,01). Включение в комплексную терапию фолиевой кислоты и препаратов цинка способствует восстановлению эндотелиальной функции, нормализации гуморальных факторов иммунитета в сравнении с базисной терапией.