Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 4(10) 2007

Back to issue

Первичная профилактика и лечение постменопаузального остеопороза в амбулаторных условиях

Authors: Н.В. Торопцова, ГУ Институт ревматологии Российской академии медицинских наук, г. Москва

Categories: Obstetrics and gynecology, Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version

Введение

Последние десятилетия ХХ века показали, что болезни костей и суставов имеют все больший удельный вес среди заболеваний людей старше 50 лет. Процесс старения населения развитых стран рассматривается как одна из основных причин прогнозируемого роста распространенности воспалительных и особенно дегенеративно-метаболических заболеваний в популяциях [1, 2].

Наличие патологии костно-суставного аппарата у людей существенно ухудшает качество их жизни из-за постоянных болей, нарушения функциональной активности, потери свободы перемещения, отягощая тем самым жизнь не только самого больного, но и его семьи и общества в целом. Поэтому в конце ХХ века возникла идея организации борьбы с этими патологическими состояниями и разработки эффективных методов лечения и профилактики. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) провозгласила первое десятилетие ХХI века Декадой костей и суставов (Bone and Joint Decade, 2000–2010) (G.H. Brundtland, 2000).

Среди заболеваний костно-мышечной системы особое место отводится остеопорозу (ОП) — одному из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата человека, которое характеризуется снижением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, приводящими к снижению прочности кости и повышению риска переломов [3, 4].

Важнейшей задачей Декады является распространение понимания того, что «здоровье нуждается в объективной оценке». Применительно к остеопорозу рекомендуется повсеместное изучение на национальном уровне заболеваемости, распространенности, факторов риска, смертности, а также разработка рекомендаций по изменению ситуации в популяции. ВОЗ видит необходимость в разработке глобальной стратегии контроля заболеваемости остеопорозом, выделяя в качестве главных три направления: профилактика, лечение и контроль. Это требует от всех стран существенного повышения внимания к проблеме ОП и создания действенной системы профилактики.

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями — переломами позвонков и периферических костей. Так, среди людей в возрасте старше 50 лет по крайней мере один остеопоротический перелом случается у каждой третьей женщины и каждого восьмого мужчины (Osteoporosis in European Community. Action Plan, 2003).

Данные медицинской статистики, основанные на анализе обращаемости в лечебные учреждения, больничной летальности и смертности, не позволяют оценить истинную распространенность ОП, поэтому возникла необходимость в проведении массовых эпидемиологических исследований среди населения.

В эпидемиологических исследованиях по изучению ОП используются диагностические критерии ВОЗ, основанные на количественной оценке минеральной плотности костной ткани (МПКТ) различных областей скелета (WHO technical report, 1994). В России, в связи с недостаточной оснащенностью костными денситометрами в регионах, трудно организовать массовые эпидемиологические исследования на современном этапе. До сих пор имеются лишь единичные эпидемиологические исследования с использованием остеоденситометра на основе технологии DXA (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), которая считается золотым стандартом измерения МПКТ (J.E. Compston et al., 1998).

Согласно официальному заключению Европейского общества по остеопорозу (EFFO), профилактика ОП должна быть основным приоритетом в развитии здравоохранения и обучении специалистов [5–7].

Чаще всего под профилактикой остеопороза понимают профилактику переломов, которые ведут к прежде-временной смерти либо утрате трудоспособности, ограничению самообслуживания и ухудшению качества жизни в целом. Поскольку главным фактором защиты от переломов является сохранная МПКТ, профилактика ее снижения служит основным механизмом уменьшения риска переломов.

Цель работы: изучить распространенность остеопороза и остеопении в условиях первичного звена практического здравоохранения (поликлиники), выделить факторы риска, разработать систему профилактики и лечения первичного остеопороза для предотвращения переломов и улучшения качества жизни.

Материал и методы исследования

Настоящая работа основана на результатах одномоментного эпидемиологического исследования 2375 женщин в возрасте от 45 до 83 лет (средний возраст 67,7 ± 7,6 года), наблюдавшихся в городской поликлинике № 5 ЦАО г. Москвы.

На каждую женщину заполнялась унифицированная анкета для сбора информации. Пациенткам проводилось денситометрическое обследование позвоночника методом количественной оценки МПКТ с использованием двойной рентгеновской абсорбциометрии на денситометрах QDR 4500A и QDR 4500W фирмы Hologic. Для диа-гностики ОП были использованы критерии ВОЗ (WHO, 1994), согласно которым нормальными значениями МПКТ считаются показатели выше –1 SD от референтной базы по Т-критерию, значения от –1 SD до –2,5 SD классифицируются как остеопения, отклонение ниже –2,5 SD — как остеопороз.

Для изучения частоты нетравматических переломов (деформаций) позвонков у наиболее угрожаемых по результатам измерения МПКТ L1–L4 пациентов (Т-критерий от –2SD и ниже хотя бы в одном поясничном позвонке) было проведено рентгенологическое обследование грудного и поясничного отделов позвоночника с последующей морфометрией позвонков. Рентгеноморфометрический анализ проводился в рентгенологическом отделении ГУ Институт ревматологии с последующим направлением рентгеновских снимков для независимой экспертизы и дифференциальной диагностики (исключения других причин деформаций) в отдел рентгенодиагностики Медицинской школы Университета им. Бенджамина Франклина, Берлин, Германия. Диа-гноз остеопоротического перелома ставился на основании измерения высоты (Н) позвонка в переднем, среднем и заднем отделе и выявления снижения на 20 % и более отношения Нперзад или уменьшения Нпер и/или Нср на 4 мм и более. Частота переломов рассчитывалась по числу индивидуумов, которые имели перелом хотя бы одного позвонка.

Из общей когорты 2375 пациенток методом случайных чисел были отобраны 256 женщин (средний возраст 66,9 ± 6,2 года, р = 0,1039 по сравнению с общей когортой), которым проводилось денситометрическое обследование 2 областей (поясничный и проксимальный отдел бедренной кости) и определялся уровень витамина D (25(ОН)D) в сыворотке крови (иммуноферментный метод с использованием набора IDS OCTEIA), а у каждой третьей женщины из этой выборки определялся уровень паратгормона (ПТГ) (DSL-10-8000 ACTIVE ELISA).

Оценка уровня витамина D производилась по классификации M.J. McKenna, R. Freaney (1998), согласно которой норма — 100 нмоль/л и более, гиповитаминоз D — 50–99,9 нмоль/л; недостаточность витамина D — 25–49,9 нмоль/л; дефицит витамина D — менее 25 нмоль/л.

Изучение эффективности различных методов первичной и вторичной профилактики (лечения) проводилось на случайной и обогащенных выборках больных и здоровых, выявленных при эпидемиологическом обследовании женщин.

В открытом сравнительном рандомизированном исследовании по изучению эффективности различных методов первичной профилактики ОП приняли участие 350 женщин 45–69 лет (средний возраст 59,3 ± 6,0 года): 269 женщин с остеопенией и 81 женщина с нормальными показателями МПКТ в обеих областях измерения. Женщины с остеопенией были включены в одну из трех групп: I группа (94 чел.) ежедневно получала 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D3; II группа (83 чел.) ежедневно получала 1000 мг кальция (карбонат кальция 2500 мг/день); III группа (92 чел.) — лица с остеопенией, которым давались рекомендации по питанию и физической нагрузке в виде памятки.

Длительность наблюдения составила 3 года, в течение этого периода женщины посещали клинику каждые 6 месяцев. На каждую женщину была заведена индивидуальная унифицированная карта.

Оценка потребления кальция с молочными продуктами осуществлялась во время каждого визита. Расчет проводился за неделю, предшествующую посещению клиники, при этом среднее потребление кальция в сутки рассчитывалось делением на семь, а общий суточный кальций — по формуле: кальций из молочных продуктов + 350 мг из других продуктов питания.

Ежегодно проводилась денситометрия позвоночника и проксимального отдела бедра на аппаратах QDR 4500W и Delphy W фирмы Hologic, рентгенологическое обследование грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции с последующей морфометрической оценкой во время первого и последнего визитов.

Вторичная профилактика, целью которой являлось изучение влияния новых антирезорбтивных препаратов на течение постменопаузального остеопороза, проводилась в группах женщин с диагностированным ОП.

Эффективность и безопасность алендроната 70 мг 1 раз в неделю оценивались в ходе открытого одногодичного контролируемого исследования. В исследование были включены 90 амбулаторных пациенток (средний возраст 64,8 ± 7,6 года): 58 человек принимали алендронат 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с 500–1000 мг кальция и 400–800 МЕ витамина Д3; 32 женщины наблюдались в качестве контрольной группы и принимали только 1000 мг кальция и 400–800 МЕ витамина D3. Клиническое и лабораторное обследование проводилось во время скрининга, а затем через 3, 6 и 12 месяцев. Клиническое обследование включало измерение роста и веса, оценку общего состояния, а также оценку болевого синдрома и влияние его на активность/качество жизни пациентки по 5-балльной шкале, регистрацию нежелательных явлений. Показатели кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню общего кальция и неорганического фосфора, общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Всем пациенткам проводилась денситометрия (DХА, Hologic 4500A) до и после окончания лечения, рентгенография позвоночника с морфометрической оценкой.

Эффективность лечения оценивалась по динамике МПКТ, болевого синдрома и влияния его на активность пациентки, по регистрации переломов.

Через 12 месяцев после окончания исследования пациентки, не получавшие активного антирезорбтивного лечения, повторно были приглашены в клинику для оценки последействия алендроната. Всего в изучении по-следействия приняли участие 49 человек: 35 — из основной группы, которые закончили исследование по протоколу, и 14 — из контрольной (средний возраст 64,0 ± 7,3 и 65,2 ± 6,8 года соответственно, р = 0,63). Им проводились денситометрическое обследование, рентгенография позвоночника с последующим морфометрическим анализом и контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Работа по изучению эффективности нового препарата из класса бисфосфонатов — ибандроната выполнялась в рамках многоцентрового, двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, проведенного в 73 странах Европы и Северной Америки (BONE study).

Нами при эпидемиологическом обследовании были отобраны 85 женщин (средний возраст 69,4 ± 5,3 года), имевших от одного до четырех переломов позвонков и показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника по Т-критерию от –2,0 до –5,0 SD. Пациентки были случайным образом разделены на три группы: 1-я группа (29 человек) получала плацебо; 2-я группа (28 человек) принимала 2,5 мг ибандроната ежедневно; 3-я группа (28 человек) получала прерывистый курс — 20 мг ибандроната через день в течение первых 24 дней (12 доз) каждые 3 месяца. Пациентки, включенные в 3-ю группу, получали плацебо в дни без активного лечения. Все пациентки дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D3.

Наблюдение за пациентками велось в течение 3 лет, всего было 1 скрининговый и 9 плановых визитов, при этом в течение первого года через каждые 3 месяца, а затем — 1 раз в полгода. Пациенткам проводились денситометрия и рентгеноморфометрия исходно и через 1, 2 и 3 года наблюдения. Постоянно фиксировались все нежелательные явления (НЯ), возникшие со времени подписания информированного согласия. Оценка комплайентности проводилась путем сравнения количества таблеток, которые приняла пациентка, с тем количеством, которое она должна была принять. Ежегодная комплайентность оценивалась как сумма за 4 визита в год, деленная на 4.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 StatSoft. Статистический анализ включал общепринятые процедуры с использованием параметрических и непараметрических методов сравнения. При сравнении количественных признаков в двух выборках использовался критерий Стьюдента, для изучения связи качественных признаков использовался коэффициент сопряженности Пирсона, для сравнения с исходным уровнем непрерывных параметров эффективности использовался парный критерий Вилкоксона, для категориальных параметров — критерий χ2, критерий Фишера. Для определения силы ассоциации изучаемого фактора с заболеванием рассчитывали показатель отношения шансов (Odds Ratio — OR), а также степень влияния изучаемых факторов на заболевание в ходе проведения многофакторного регрессионного анализа.

Различия исходных характеристик сопоставляемых групп анализировались с помощью вариантного анализа (ANOVA) и рангового анализа вариаций по Краскеллу — Уоллису, парное сравнение групп проводилось с помощью непараметрического теста Манна — Уитни. Достоверными считались различия при р < 0,05; при проведении множественных сравнений — при p < 0,016 для 3 групп сравнения и р < 0,007 для 4 групп сравнения (поправка Бонферрони).

При проведении оценки эффективности и безопасности препаратов в программах по первичной профилактике и лечению статистический анализ проводился как во всей популяции включенных в исследование (Intent-to-treat — ITT), так и в популяции закончивших лечение или наблюдение по протоколу (per protocol — PP).

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность остеопороза по результатам изучения МПКТ позвоночника (L1–L4) составила 27,6 %. При этом отмечалось увеличение его частоты с возрастом, а именно: от отсутствия в возрасте 45–49 лет и 6,2 % в группе 50–54 года (p = 0,062) до статистически значимого увеличения во всех последующих возрастных группах — до 32,3 % в группе 75–79 лет (p < 0,0001). Отмеченное нами некоторое снижение частоты ОП в возрастной группе старше 80 лет, возможно, связано с ростом дегенеративных заболеваний позвоночника, которые дают ложное повышение МПКТ позвонков.

Частота остеопении позвоночника составила 43,3 % и была наибольшей в возрастной группе 80 лет и старше (46,7 %), однако значимых различий по возрастам не было отмечено. Нормальные показатели МПКТ L1–L4 выявлены у 29,1 % обследованных женщин и до-стоверно чаще встречались в возрастных группах до 55 лет (p < 0,01) по сравнению со старшими возрастными группами.

Снижение МПКТ L1–L4 в разные возрастные периоды по сравнению с женщинами в возрастной группе 45–49 лет, МПКТ которой рассматривалась как 100 %, составило от 5,3 % в возрасте 50–54 года до 16,0 % в группе лиц 75–79 лет.

Анкетирование данной когорты женщин в постменопаузе позволило установить, что 31,1 % из них имели 890 переломов той или иной локализации в анамнезе в возрасте после 40 лет. Наибольшее количество переломов локализовалось в области дистального отдела предплечья (50,3 %), причем максимум частоты этих переломов приходился на возраст 60–69 лет (41,5 %). В этом же возрасте отмечалось максимальное количество переломов проксимального отдела бедра — 46,1 %, переломов других локализаций (ребер, плечевой кости, копчика, пальцев стоп, таза и позвонков) — 37,2 % случаев. В возрасте 70–79 лет переломов произошло значительно меньше, чем в более молодых группах (50–59 и 60–69 лет), что, по-видимому, связано с меньшей активностью пациенток этой возрастной категории (p < 0,001). Также меньше переломов зарегистрировано в возрасте 40–49 лет (p < 0,001) по сравнению с теми же группами. Подавляющее число переломов (90 %) произошло при минимальной травме, что может косвенно служить доказательством влияния остеопороза как одной из наиболее возможных причин переломов.

Кроме того, обнаружено, что женщины с диагностированным остеопорозом достоверно чаще имели переломы в анамнезе по сравнению с группой остеопении (p < 0,0001) и с группой с нормальными показателями МПКТ (p < 0,00001). Группа с остеопенией также чаще имела переломы в анамнезе по сравнению со здоровыми лицами (p = 0,0012). При стандартизации групп по возрасту была отмечена та же зависимость наличия периферических переломов от показателей МПКТ (p = 0,0001).

Изучение частоты нетравматических переломов (деформаций) позвонков у наиболее угрожаемых по результатам измерения МПКТ L1–L4 лиц (Т-критерий от –2 SD и ниже хотя бы в одном поясничном позвонке) было проведено у 701 (83,9 %) женщины (средний возраст 69,5 ± 5,6 года). Частота остеопоротических деформаций позвонков составила 16,5 %, при этом наиболее часто они регистрировались в возрастных группах 70–74 года (20,5 %) и 75 лет и старше (18,9 %). Среди женщин моложе 70 лет переломы позвонков встречались статистически значимо реже, чем среди лиц 70 лет и старше (p = 0,014).

Множественные деформации позвонков (два и более) встречались так же часто (50 %), как и деформации одного позвонка, у всех рентгеноморфометрически обследованных лиц. Однако с возрастом отмечалось нарастание частоты множественных деформаций позвонков от 16,7 % в группе 55–59 лет до 70 % в группе 75 лет и старше (p = 0,02).

Наиболее часто деформации локализовались в грудном отделе позвоночника (76 %) в области 6, 7 и 12-го грудных позвонков, на долю которых приходилось 43 % всех переломов. В поясничном отделе наибольшее количество деформаций зарегистрировано в области 1-го поясничного позвонка, что составляло 10 % от всех деформаций и 41 % от деформаций в данном отделе.

Анализ отдельных факторов (всего 30 параметров внешней и внутренней среды), возможно влияющих на развитие ОП, проведенный с использованием метода «случай — контроль» с определением показателя отношения шансов (OR) и его доверительных интервалов, позволил выявить факторы риска, а на основании этого выделить группы риска, принадлежность к которым определяет проведение первичной и вторичной профилактики ОП.

Среди проанализированных к достоверным факторам риска можно отнести возраст 60 лет и старше — OR = 3,23 [2,33; 4,47], 95% ДИ, p < 0,00001. У женщин старше 60 лет к факторам риска относятся: рост 158 см и ниже — OR = 2,10 [1,64; 2,70], 95% ДИ, p < 0,00001; вес 60 кг и ниже — OR = 7,64 [4,55; 12,96], 95% ДИ, p < 0,00001. Снижение ИМТ до 25 кг/м2 и ниже увеличивает риск развития ОП до 6,73 [4,18; 10,93], 95% ДИ, p < 0,00001. Начало менархе в возрасте старше 16 лет — OR = 1,37 [1,03; 1,83], 95% ДИ, p < 0,05, наступление менопаузы до 48 лет — OR = 1,33 [1,01; 1,75], 95% ДИ, p < 0,05. Периферические переломы в анамнезе — OR = 2,03 [1,55; 2,65], 95% ДИ, p < 0,00001; переломы у родителей — OR = 1,53 [1,04; 2,24], 95% ДИ, p < 0,05. Отсутствие потребления молочных продуктов — OR = 1,77 [1,11; 2,94], 95% ДИ, p < 0,05, а также непереносимость молока — OR = 1,52 [1,14; 2,03], 95% ДИ, p < 0,01.

Нами также был проведен анализ факторов риска для женщин моложе 55 лет, так как результаты нашей работы показали достаточно высокую (41,3 %) распространенность сниженной МПКТ среди женщин в возрасте 45–54 лет. Обнаружены ассоциации между МПКТ и возрастом менархе (r = –0,17, p = 0,035), ростом (r = 0,19, p = 0,014), весом (r = 0,43, p = 0,000) и ИМТ (r = 0,39, p = 0,000). ИМТ менее 25 кг/м2 являлся фактором риска остеопении (OR = 4,93 [2,07; 11,87], 95% ДИ, р < 0,0001). К факторам риска можно также отнести ампутацию яичников до 45 лет (OR = 3,04 [1,07; 8,59], 95% ДИ, p = 0,025), наличие переломов у родителей (OR = 2,57 [0,99; 6,65], 95% ДИ, p < 0,05).

При проведении множественного линейного регрессионного анализа зависимости МПКТ позвоночника от возможных факторов (возраст, ИМТ, возраст начала менструации, продолжительность репродуктивного периода, овариоэктомия, количество беременностей, периферические переломы в анамнезе, потребление молочных продуктов), выявленных при одномерном анализе, было установлено, что представленная нами модель адекватно описывает взаимосвязь признаков (F-критерий 51,83, р = 0,00000). Коэффициент детерминации R2 составил 0,164, т.е. только 16,4 % дисперсии показателя МПКТ позвоночника объясняется изменением представленных факторов. Такое низкое значение коэффициента детерминации может свидетельствовать о том, что изменчивость МПКТ позвоночника на 83,6 % обусловлена влиянием других, неучтенных факторов, среди которых большое значение уделяется вкладу генетических факторов. Среди проанализированных факторов возраст, ИМТ, возраст начала менструации и наличие переломов в анамнезе являются значимыми прогностическими признаками для показателя МПКТ позвоночника у женщин в возрасте старше 45 лет. Наши данные согласуются с данными, полученными в других исследованиях, в которых показано, что суммарный вклад всех изученных средовых факторов в фенотипическую изменчивость МПКТ позвоночника составил 23 %, в то же время аддитивные эффекты генов были ответственны за 56 % ее вариабельности (B. Mitchell, 1998; J.A. Eisman, 2006).

Витамин D играет важную роль в метаболизме костной ткани. Он повышает абсорбцию кальция в кишечнике и участвует в минерализации скелета. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови является одним из лучших клинических индикаторов достаточного поступления в организм витамина D.

Средний уровень 25(ОН)D в обследованной выборке составил 45,5 ± 22,7 нмоль/л. Проведенный анализ зависимости уровня 25(ОН)D от возраста обследованных женщин не показал значимых различий между возрастными группами, хотя отмечалась тенденция к его снижению с увеличением возраста.

С использованием классификации M.J. McKenna и R. Freaney (1998) было выявлено, что нормальное содержание витаминa D было лишь у 3,5 % женщин, у 31,6 % лиц был гиповитаминоз D, у 47,3 % — недостаточность витамина D, а у 17,6 % обследованных — выраженный дефицит витамина D.

При анализе содержания 25(ОН)D в сыворотке крови выявлено, что его концентрация в значительной степени зависела от времени года, когда проводился забор крови. Так, достоверно ниже показатели 25(ОН)D в декабре — марте (41,4 ± 17,4 нмоль/л) по сравнению с августом — октябрем (60,6 ± 30,8 нмоль/л), р < 0,0001, что говорит о важности инсоляции для продукции витамина D. Кроме того, нами отмечена обратная зависимость между уровнем 25(ОН)D и ПТГ(r = –0,2662, p = 0,0127), при этом уровень ПТГ значимо выше во время зимнего периода, чем летом. Это имеет особое значение для риска развития ОП, так как циклические колебания уровней 25(ОН)D и ПТГ сопровождаются более высокими потерями костной массы во время зимы.

При сравнении показателей МПКТ в зависимости от уровня 25(ОН)D было обнаружено, что нормальные показатели были выявлены у 14,3 % женщин без остеопороза и остеопении и лишь у 3,5 % женщин с остеопорозом (p < 0,05). При проведении корреляционного анализа нами выявлена зависимость между уровнем 25(OH)D и показателями МПКТ шейки бедра (r = 0,14, p = 0,03). Взаимосвязи между уровнем витамина D и МПКТ позвоночника нами получено не было.

Анализ потребления кальция с продуктами питания у женщин, вошедших в наше исследование, показал, что оно ниже, чем требуется женщинам в период постменопаузы. Так, при анкетировании женщин 45–69 лет нами было выявлено, что среднее потребление кальция с продуктами питания составляло 705 ± 208 мг/сутки. При этом лишь 6,6 % женщин в группах обследованных лиц получали достаточное количество кальция с пищей, а примерно 93 % — менее 1000 мг в сутки, из них 73 % — менее 800 мг, в том числе около 16 % потребляли менее 500 мг в сутки. Таким образом, полученные результаты содержания кальция в пищевом рационе не соответствуют рекомендованным нормам. Нами отмечено, что женщины с нормальными показателями МПКТ в возрасте старше 60 лет потребляли достоверно больше кальция с пищей, чем женщины с остеопенией (778 ± 172 мг и 683 ± 182 мг соответственно, р = 0,00001), что может являться протективным фактором для развития остеопении в этом возрасте. В то же время нами не обнаружено различий в потреблении кальция в группах моложе 60 лет, что служит доказательством того, что на первом месте в этой возрастной группе находится дефицит эстрогенов как фактор, влияющий на МПКТ.

Таким образом, проведенное эпидемиологическое исследование с использованием унифицированных методов сбора информации позволило объективно отразить социальную значимость остеопороза для первичного звена здравоохранения и всего общества в целом, оценить в условиях поликлиники распространенность остеопороза и остеопении, а также их основных осложнений — переломов периферических костей и позвоночника, выявить отдельные факторы риска остеопороза.

Наше исследование показало низкое потребление кальция женщинами в постменопаузе, выявило высокую частоту встречаемости недостаточности витамина D в крови, что позволило предположить, что профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D положительно отразится на состоянии костной ткани у женщин в постменопаузе.

В программу 3-летнего проспективного наблюдения за выборкой женщин в постменопаузе без диагностированного по критериям ВОЗ остеопороза с целью оценки профилактических мероприятий были включены 350 женщин. Женщины с остеопенией были включены в одну из трех групп: пациенткам I группы назначали 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D3; пациентки II группы получали только 1000 мг кальция; пациенткам III группы давались рекомендации по потреблению кальция с продуктами питания и физическим упражнениям (памятка). Женщины с нормальными показателями МПКТ были включены в группу контроля для оценки ее естественной динамики. Пациентки всех четырех групп были сопоставимы по возрасту, росту, возрасту наступления менопаузы и продолжительности постменопаузы, наличию переломов в анамнезе. Группа здорового контроля до-стоверно отличалась от групп с остеопенией по весу и ИМТ (р = 0,00001).

Основной конечной точкой нашего исследования была динамика показателей МПКТ при денситометрическом обследовании. Уже через год наблюдения в группе, получавшей кальций и витамин D3, нами были отмечены статистически достоверные положительные изменения МПКТ позвоночника, которые сохранялись через 2 и 3 года наблюдения (+1,42, +2,32 и +3,27 % соответственно). При этом в остальных группах изменения МПКТ позвоночника не достигали достоверных различий по сравнению с показателями во время визита включения в исследование. Незначительное повышение МПКТ L1–L4 в этих группах наблюдения, возможно, связано с нарастанием дегенеративных изменений позвоночника и кальцификации аорты с увеличением возраста обследованных.

Кроме того, отмечалась также достоверно более низкая потеря минеральной плотности в области шейки бедра у лиц, получавших кальций и витамин D3, по сравнению с остальными группами (р = 0,0122 и р = 0,0007 через 2 и 3 года наблюдения). В других областях измерения достоверных различий между группами получено не было.

Достоверная положительная динамика МПКТ только в группе, получавшей кальций и витамин D3, может быть объяснена, во-первых, более высоким процентом лиц, принимавших препарат согласно рекомендациям врача, во-вторых, лучшим усвоением кальция при наличии витамина D3, чем без него, например, в группе, получавшей только карбонат кальция.

ITT-анализ динамики МПКТ через 3 года, проведенный по всей выборке, также показал достоверный прирост МПКТ в L1–L4 в группе, получавшей кальций и витамин D3, по сравнению с остальными группами. Кроме того, отмечалась менее значимая потеря МПКТ в этой группе в области шейки бедра (р = 0,0002). По другим областям измерения достоверных различий получено не было.

Кроме оценки динамики МПКТ нами изучалась частота новых переломов в четырех группах динамического наблюдения, так как предотвращение переломов является основной задачей любого профилактического лечения.

Клинические переломы позвонков не были отмечены у пациенток ни в одной из групп наблюдения. Проведенный морфометрический анализ рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника через 3 года выявил новые случаи деформаций позвонков во всех четырех группах наблюдения: у 2 женщин — в группе, получавшей кальций и витамин D3, у 1 — в группе, получавшей карбонат кальция, у 5 — в группе без медикаментозного лечения и у 1 — в группе контроля. Частота деформаций позвонков в группе, получавшей кальций и витамин D3, была ниже, чем в группе без медикаментозного лечения.

Следует отметить, что в группах, получавших препараты кальция, все новые деформации были 1-й степени по H. Genant (1993), а в группе без медикаментозного лечения у одной пациентки выявлена деформация 2-й степени, а у остальных — 1-й степени.

В результате проведенного анализа нами не было получено достоверных различий по частоте переломов ни в одной из групп наблюдения, что связано, по-видимому, с небольшим количеством у женщин без ОП переломов, возникших в течение 3-летнего проспективного наблюдения, которое не позволило выявить значимых различий для профилактики переломов.

Оценка болевого синдрома по ВАШ на протяжении всего исследования показала значимое снижение его на 2-м году наблюдения в группе, получавшей кальций и витамин D3, с 30,1 мм [24,4; 35,7] до 22,9 мм [17,7; 28,1] (р = 0,014), а через 3 года он сохранялся на уровне 21,7 мм [16,0; 27,5] (р = 0,022). В остальных группах не было выявлено достоверных различий по данному признаку.

При анализе динамики физической активности и ограничения подвижности было выявлено, что в группе без медикаментозного лечения через 3 года отмечалось достоверное снижение ограничения подвижности по сравнению со скрининговым визитом (р = 0,02), также у этих пациенток повысилась физическая активность уже через 2 года наблюдения (р = 0,02), сохраняющаяся и в конце исследования (р = 0,041). В группе, получавшей кальций и витамин D3, также отмечалось повышение физической активности через 2 (р = 0,043) и через 3 года (р = 0,01). В остальных группах достоверных различий по данным показателям выявлено не было. Кроме того, в группах с остеопенией достоверно увеличилась продолжительность занятий физкультурой уже через год наблюдения, которая сохранялась в течение всего последующего периода исследования. При анализе динамики МПКТ в зависимости от занятий физическими упражнениями было выявлено, что наилучшие результаты были у пациенток, получавших кальций и витамин D3: в этой подгруппе прирост МПКТ L1–L4 составил 3,68 %, в группе, получавшей карбонат кальция, — 2,8 %, а в группе без медикаментозного лечения — лишь 0,85 % (p < 0,05).

Анализ динамики потребления кальция в группах наблюдения показал, что во время исследования отмечалось достоверное повышение потребления кальция в группах с остеопенией (p < 0,001), в то время как в группе с нормальными показателями достоверных различий в приеме кальция с продуктами питания не было (p > 0,05). В группе без медикаментозного лечения рекомендациям увеличить потребление кальция с пищей последовало 60,3 % пациенток. Потребление кальция увеличилось в среднем на 134 мг [3; 159] и составило в этой группе 765 ± 209 мг через 1 год, 791 ± 183 мг через 2 года и 729 ± 189 мг в сутки через 3 года наблюдения. Количество женщин, получавших кальций менее 1000 мг/сутки с пищей, оставалось высоким в группе без медикаментозного лечения (89 %), среди них 10 % принимали менее 500 мг/сутки.

На протяжении всего исследования проводилась регистрация нежелательных явлений. Почечные колики и мочекаменная болезнь, выявленная при ультразвуковом обследовании, были зарегистрированы у 2,1 % пациенток в группе, принимавшей кальций и витамин D3, у 4,8 % женщин в группе, получавшей карбонат кальция, у 1,1 % — в группе без медикаментозного лечения и у 1,2 % — в группе с нормальной МПКТ. При этом не было выявлено связи между потреблением кальция и возникновением МКБ. Анализ частоты встречаемости любых НЯ не выявил достоверных различий между группами (р > 0,05).

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что женщины в постменопаузе недостаточно потребляют кальций с продуктами питания, а длительный прием препаратов кальция в сочетании с витамином D достоверно повышает МПКТ в позвоночнике и снижает потери в шейке бедра, уменьшает болевой синдром в позвоночнике, что ведет к увеличению физической активности пациентов. Кальций в сочетании с витамином D3 хорошо переносится, частота НЯ не превышает таковую в других группах. Рекомендации по увеличению потребления кальция с указанием продуктов и содержания в них кальция не ведут к значимому увеличению его потребления в связи с нежеланием большинства пациентов менять свои диетологические привычки. В то же время выполнение физических упражнений приводит к улучшению физической активности пациентов, снижению ограничения движений в повседневной жизни и более выраженному эффекту на МПКТ, особенно в сочетании с препаратами кальция.

Результаты изучения эффективности еженедельного приема алендроната у больных с первичным остеопорозом

В исследование были включены 90 амбулаторных больных с диагностированным остеопорозом, из них 58 женщин получали 70 мг алендроната 1 раз в неделю в сочетании с кальцием и витамином D3 в течение 12 месяцев и 32 женщины (группа сравнения) принимали только кальций и витамин D3. Группы были сопоставимы по возрасту, росту и весу, ИМТ, продолжительности менопаузы. Все пациентки имели остеопороз в одной из областей измерения (поясничный отдел позвоночника и/или шейка бедра), однако при анализе было выявлено, что в группе лечения МПКТ L1–L4, шейки бедра и общего показателя бедра были до-стоверно ниже, чем в группе сравнения. В обеих группах пациентки имели в анамнезе периферические переломы (26 и 34 % соответственно, p > 0,05) и остеопоротические деформации позвонков (17 и 28 % соответственно, p > 0,05).

При сравнении динамики МПКТ между группами был получен достоверный прирост в L1–L4 и области шейки бедра у больных, получавших алендронат, по отношению к группе сравнения (р = 0,00001 и р = 0,030 соответственно). В других областях достоверных различий между группами не было выявлено.

При проведении IIT-анализа прирост МПКТ в группе лечения составил 5,31 % в L1–L4, что было достоверно выше, чем в группе сравнения (р = 0,00001), в проксимальном отделе бедра значимых различий между группами получено не было.

При оценке количества пациенток со значимым приростом или снижением МПКТ в позвоночнике и проксимальном отделе бедра было выявлено, что в группе, получавшей лечение алендронатом, 85,7 % пациенток имели прирост более 2 % в L1–L4 и 42,8 % лиц — в области шейки бедра, а 38,8 % имели значимый прирост в обеих областях измерения, что было достоверно выше, чем в группе сравнения (р = 0,01). При этом прирост МПКТ более 6 % в позвоночнике отмечался у 53 % женщин, получавших алендронат, и у 6,3 % лиц в группе сравнения (р = 0,00004), а в шейке бедра прирост более 3 % — у 30,6 и 12,5 % женщин соответственно (р = 0,06). Кроме того, при приеме алендроната число женщин, положительно отвечавших на лечение, было достоверно больше, чем женщин, у которых эффект отсутствовал (р < 0,001).

Основной конечной точкой, определяющей эффективность антирезорбтивного препарата, является влияние его на снижение риска переломов. В ходе проведения исследования у 2 пациенток из группы лечения алендронатом возникли переломы: у одной — перелом 2 ребер при автомобильной аварии, у второй — перелом костей таза вследствие падения с дерева. В группе сравнения также произошло 2 перелома — оба перелома предплечья при падении с высоты своего роста, т.е. в результате минимальной травмы. Не было выявлено новых деформаций позвонков через 12 месяцев лечения ни в одной из групп при повторном морфометрическом анализе рентгенограмм позвоночника. Полученные в нашем исследовании данные не позволяют сделать вывод о влиянии алендроната на риск переломов вследствие небольшого количества как переломов, так и срока наблюдения за пациентками. Однако метаанализ, проведенный M.C. Hochberg с соавт. (2002), продемонстрировал, что увеличение МПКТ L1–L4 на 6 % и более в год на фоне приема антирезорбтивных препаратов снижает риск внепозвоночных переломов на 39 %, а прирост МПКТ в шейке бедра на 3 % и более снижает риск данных переломов на 46 %.

Эффективность лечения алендронатом оценивалась по влиянию его на болевой синдром и ограничение физической активности (ОФА). Снижение болевого и ОФА-индекса отмечалось уже через 3 месяца лечения и продолжало уменьшаться в течение всего периода наблюдения (р = 0,04 и р = 0,008 соответственно). В группе сравнения статистически значимых различий по данным показателям получено не было (р > 0,05).

Переносимость алендроната оценивалась во время каждого визита: основные жалобы отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта в виде изжоги, болей в животе, метеоризма, тошноты и запоров. У 2 пациенток (3,4 %) основной группы при ЭГДС были выявлены эрозивный эзофагит (1,7 %) и эрозивный гастрит (1,7 %), вследствие чего препарат был отменен. Кроме того, 3 пациентки отмечали в начале лечения усиление болей в костях, появление судорог. Побочные эффекты регистрировались как в основной группе, так и в группе сравнения на фоне приема только препаратов кальция и витамина D. Нами не было получено значимых различий по частоте побочных эффектов между группами. В группе, получавшей алендронат, метеоризм и запоры были связаны не с приемом основного препарата, а с сопутствующим приемом карбоната кальция, после отмены которого данные нежелательные явления исчезали.

Через год после окончания исследования 49 пациенток, которые не получали в течение этого времени антирезорбтивной терапии, кроме препаратов кальция и витамина D3, вновь посетили клинику для контроля. При оценке МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра было выявлено, что в группе, получавшей лечение алендронатом, сохранялся достоверный прирост МПКТ в L1–L4 относительно показателей при включении в исследование.

При рентгеноморфометрическом анализе у 1 пациентки (2,9 %) основной группы, имевшей в анамнезе уже 2 остеопоротических перелома позвонков, была выявлена новая деформация позвонка 1-й степени; в группе сравнения у 1 пациентки (7,1 %) произошел перелом хирургической шейки плечевой кости, возникший при падении с высоты роста. В результате за весь период наблюдения в основной группе было диагностировано 3 перелома: 2 травматических периферических перелома и 1 деформация позвонка, а в группе сравнения — 3 периферических перелома при минимальной травме (р > 0,05).

Таким образом, наше исследование показало высокую эффективность алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю при лечении первичного остеопороза у женщин в постменопаузе: препарат оказывает положительный эффект на МПКТ, снижает болевой синдром и вследствие этого уменьшает ограничение физической активности пациенток. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата, побочные эффекты в группе лечения были сопоставимы с таковыми в группе сравнения. Анализ действия алендроната показал, что он обладает по-следействием в течение 12-месячного периода после окончания лечения в отношении МПКТ позвоночника.

Результаты изучения влияния нового бисфосфоната — ибандроната на течение остеопороза

Целью исследования было изучить эффективность и безопасность ибандроната в течение 3-летнего лечения больных с постменопаузальным остеопорозом, используя различные режимы приема препарата (2,5 мг ежедневно или 20 мг через день в течение первых 24 дней каждые 3 месяца), в сравнении с плацебо.

Случайным образом сформированные группы были сопоставимы по основным показателям в начале исследования (p > 0,05), у всех больных был тяжелый постменопаузальный остеопороз с одним и более остеопоротическим переломом позвонков. Кроме того, почти у половины пациенток во всех трех группах в анамнезе были периферические переломы (p = 0,69).

Уже через год лечения было получено достоверное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника в группах лечения по сравнению с плацебо, которое сохранялось и на втором году, а через 3 года в группах лечения 2,5 мг ежедневно и 20 мг прерывистыми курсами относительно группы плацебо это увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника составило 5,9 % (р = 0,0012) и 5,8 % (р < 0,006) соответственно. В шейке бедренной кости также отмечалась положительная динамика МПКТ в группах лечения, однако статистически значимых различий по сравнению с группой плацебо получено не было (2,0 и 1,9 % соответственно, р > 0,05).

Прирост МПКТ в общем показателе бедренной кости был достоверно выше в группах лечения относительно плацебо — 3,3 % (р = 0,0013) при ежедневном приеме 2,5 мг, а при прерывистом курсе 20 мг — 2,2 % (р = 0,024). Кроме того, отмечался достоверный прирост МПКТ в области трохантера в группах лечения относительно группы плацебо (р = 0,00021 и р = 0,013 соответственно). В межвертельной области статистически значимых различий получено не было.

При оценке МПКТ в динамике у ряда больных прирост или снижение показателей были достоверными по сравнению с исходными величинами (p < 0,05). Анализ этих данных показал, что в группах, получавших ибандронат, количество пациенток с достоверно положительными результатами было значимо больше, а с отрицательными — значимо меньше, чем в группе плацебо.

При проведении IIT-анализа мы получили через 3 года аналогичные РР-анализу результаты: достоверный прирост МПКТ в группах лечения в поясничном отделе позвоночника — 6,1 % [3,8; 8,4] (р = 0,0019) в 1-й группе (2,5 мг) и 5,9 % [3,2; 8,5] (р = 0,012) во 2-й группе (20 мг); в общем показателе бедра — 1,4 % [0; 2,8] (р = 0,002) и 0,6 % [–1,5; 2,7] (р = 0,019) соответственно; в области трохантера — 4,3 % [2,5; 6,2] (р = 0,00037) и 2,3 % [–0,5; 5,2] (р = 0,009) соответственно относительно группы плацебо. Не было получено достоверного прироста МПКТ ни в области шейки бедра, ни в межвертельной области.

За время исследования клинических переломов позвонков не было зафиксировано ни в одной из групп наблюдения. Во всех трех группах наблюдались единичные периферические переломы, и частота их не различалась между группами (р > 0,05). У трех пациенток были зафиксированы остеопоротические деформации позвонков при рентгеноморфометрии грудного и поясничного отделов позвоночника, однако различий между группами получено не было. В нашем исследовании мы не отметили снижения риска переломов в связи с небольшим количеством как пациентов, так и произошедших в ходе исследования переломов. В исследовании BONE среди 2929 пациенток о симптомах клинического перелома позвонка сообщили всего 85 женщин: 41 — в группе плацебо и по 22 — в обеих группах лечения (частота их составила 5,3, 2,8 и 2,8 % соответственно). В результате статистического анализа снижение относительного риска переломов составило для клинических переломов 49 % (группа 2,5 мг ежедневно) и 48 % (группа 20 мг прерывистым курсом). При рентгеноморфометрии позвоночника было выявлено всего 149 пациенток, у которых возник по крайней мере один новый перелом во время исследования: у 73 — в группе плацебо, у 37 — в группе 2,5 мг ежедневно и у 39 — в группе 20 мг прерывистым курсом (соответственно 9,6, 4,7 и 4,9 %). Таким образом, снижение относительного риска переломов позвонков составило 62 % (р = 0,0001) при ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната и 50 % (р = 0,0006) — при прерывистом режиме через 3 года лечения.

Безопасность ибандроната оценивалась по частоте НЯ, анализ которых позволил сделать вывод о достаточно хорошей переносимости препарата, так как побочные реакции на лечение были сходны с эффектом плацебо. При лечении препаратами класса бисфосфонатов особый интерес представляют НЯ, связанные с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Они встречались достаточно редко и примерно в одинаковом проценте случаев во всех трех группах лечения (р > 0,05).

При оценке эффективности длительного лечения немаловажное значение придается комплайентности (приверженности к лечению) пациента. В данном исследовании проводилась оценка комплайентности во время каждого визита и рассчитывалось ее среднее значение за год. В результате проведенного анализа было выявлено, что наибольшая комплайентность отмечалась у пациенток, получавших терапию прерывистым курсом, и она была достоверно выше, чем в двух других группах на протяжении всего исследования. Так, в этой группе комплайентность выше 95 % была у 86,4 % пациенток по сравнению с 43,5 % в группе, получавшей 2,5 мг препарата, и с 42,1 % в группе плацебо (р = 0,004). В группах, получавших плацебо или 2,5 мг ибандроната ежедневно, комплайентность не имела статистически значимых различий и в среднем составляла от 87 до 73 % в течение периода лечения, при этом комплайентность снижалась с увеличением продолжительности исследования (p < 0,05).

Таким образом, проведенное исследование показало, что прием ибандроната перорально длительно или прерывистыми курсами с интервалом между приемами более 2 месяцев положительно влияет на минеральную плотность костной ткани и предупреждает прогрессирование остеопороза в позвоночнике и проксимальном отделе бедра; кроме того, показана достаточно хорошая переносимость препарата и безопасность его применения. Исследование показало, что более редкий прием препарата приводит к более высокой приверженности пациента к лечению.

Выводы

Одномоментное эпидемиологическое исследование 2375 женщин в постменопаузе в возрасте 45 лет и старше, наблюдавшихся в поликлинике № 5 ЦАО г. Москвы, позволило установить:

1. Распространенность остеопороза по данным измерения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника составила 27,6 %, при этом частота его нарастала с возрастом — от 0 в возрасте 45–49 лет до 32,3 % в возрасте 75–79 лет. Частота остеопении составила 43,3 %, без значимых различий по возрасту. Частота периферических переломов в возрасте по-сле 40 лет составила 31,1 %, с максимальным накоплением их в возрастной группе 60–69 лет (38 %). Переломы в основном локализовались в дистальном отделе предплечья (50,3 %). Переломы достоверно чаще встречались у женщин с остеопорозом, при этом 90 % из них произошли в результате минимальной травмы.

2. Распространенность нетравматических переломов позвонков по результатам рентгеноморфометрического анализа у женщин с остеопенией (МПКТ L1–L4 по Т-критерию –2 SD и ниже) составила 16,5 %. Частота множественных деформаций среди лиц с переломами позвонков возрастала от 16,7 % в группе 55–59 лет до 70 % в группе 75 лет и старше.

3. На основании анализа 30 параметров выделены следующие факторы риска остеопороза у женщин в постменопаузе: возраст, низкие рост и вес, низкий индекс массы тела, позднее начало менархе, ранняя овариоэктомия и наступление менопаузы до 48 лет, наличие переломов у родителей. У женщин в возрасте 60 лет и старше дополнительными факторами риска являлись периферические переломы в возрасте после 40 лет, отсутствие потребления и непереносимость молочных продуктов.

4. Изучение уровня витамина D в крови на случайной выборке женщин в постменопаузе позволило установить высокую частоту (96,5 %) различной степени его недостаточности: гиповитаминоз D — у 31,6 %, недостаточность витамина D — у 47,3 %, выраженный дефицит — у 17,6 % обследованных. Выявлена достоверная связь между его уровнем и МПКТ шейки бедра (r = 0,14). Уровень витамина D зависел от времени года исследования крови: более высокие показатели в августе — октябре и статистически значимо более низкие в декабре — марте, что требует его коррекции в этот период.

5. Установлено недостаточное потребление кальция с продуктами питания женщинами в постменопаузе (среднее потребление составляло 705 ± 208 мг/сутки). Около 7 % женщин получали достаточное количество кальция с продуктами питания, а примерно 93 % получали менее 1000 мг в сутки, из них 73 % — меньше 800 мг, в том числе около 16 % — менее 500 мг в сутки.

6. 3-летнее динамическое наблюдение за женщинами в постменопаузе с остеопенией показало эффективность и безопасность препаратов кальция в сочетании с витамином D для первичной профилактики остеопороза: повышение МПКТ позвоночника на 3,27 % и снижение потери в шейке бедра на 2,2–3,0 %, хорошую переносимость и отсутствие повышения риска камнеобразования в почках.

7. Результаты изучения эффективности и безопасности алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 месяцев продемонстрировали достоверное повышение МПКТ позвоночника на 6,35 % и шейки бедра — на 1,21 %, снижение болевого синдрома и, как следствие, повышение физической активности пациенток. Доказано последействие эффекта алендроната в течение 12-месячного периода после окончания лечения на МПКТ позвоночника без сохранения эффекта на МПКТ шейки бедра.

8. 3-летнее пероральное применение ибандроната в режиме ежедневного приема 2,5 мг или прерывистого курса 20 мг через день (12 доз) каждые 3 месяца повышает МПКТ позвоночника на 6,1 и 5,9 %, общего показателя бедра — на 1,4 % и 0,6 %, области трохантера — на 4,3 и 2,3 % соответственно.

9. Эпидемиологическое исследование продемонстрировало высокую значимость проблемы постменопаузального остеопороза для практического здравоохранения, а последующее проведение первичной и вторичной профилактики показало ее клиническую целесообразность и обоснованность.


Bibliography

1. Toroptsova N., Kovaljev V., Ushakova M., Benevolenskaya L.I. Osteoporosis and osteopenia prevalence in women population of the Moscow region // Osteoporosis Int. — 1998. — V. 8 (Suppl. 3). — P. 19 (P016).

2. Toroptsova N.V., Benevolenskaya L.I. Vertebral osteoporotic deformity: association with risk factors // Osteoporosis Int. — 2000. — V. 11 (Suppl. 2). — S109 (195).

3. Toroptsova N.V., Benevolenskaya L.I. Osteoporosis, vertebrae fracture and 25-OH vitD in Russian postmenopausal women // BONE, 1st Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and the Japanese Society for Bone and Mineral Research, Osaka, Japan. — 2003. — V. 32 (Suppl. 1). — S69-S229.

4. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Остеопороз: современные подходы в профилактике остеопороза и переломов // РМЖ. — 2003. — T. 11, № 7. — С. 398-401.

5. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Профилактика остеопороза и переломов // Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. — М.: БИНОМ, 2003. — C. 320-344.

6. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Остеопороз в практике семейного врача // РМЖ. — 2004. — T. 12. — C. 715-717.

7. Торопцова Н.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современном мире // РМЖ. — 2005. — T. 13, № 24. — С. 1582-1585.

Similar articles

Определение статуса витамина D у женщин постменопаузального возраста, проживающих в различных регионах Республики Беларусь
Authors: Руденко Э.В.1, Романов Г.Н.2, Самоховец О.Ю.1, Сердюченко Н.С.3, Руденко Е.В.1, 1 ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск, Республика Беларусь, 2 ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека», г. Гомель, 3 УЗ «1-я городская клиническая больница», г. Минск
"Pain. Joints. Spine." 3 (07) 2012
Date: 2013.02.14
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics
Sections: Medical forums

Back to issue