Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Disease and antibiotics" 1 (6) 2012

Back to issue

Клиническое значение выработки b-лактамаз и подходы к решению проблемы

Authors: Березняков И.Г., Харьковская медицинская академия последипломного образования

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

Sections: Medical forums

print version


Summary

В статье дана характеристика различных групп и подгрупп β-лактамаз, описаны факторы риска и исходы инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра действия или карбапенемазы. Подробно рассматриваются вопросы лечения таких инфекций, делается вывод, что ингибиторозащищенный цефтриаксон Сульбактомакс и фиксированная комбинация цефепима с амикацином Потентокс расширяют врачебный арсенал в терапии проблемных пациентов, в частности, при тяжелых внебольничных и нозокомиальных пневмониях, вызванных (предположительно) продуцентами β-лактамазы расширенного спектра действия.

Summary. The article considers the characteristic of various groups and subgroups of β-lactamases, there were described risk factors and outcomes of infections caused by enterobacterias producing extended-spectrum β-lactamases and carbapenemases. Questions of treatment of such infections were considered in detail, there has been drawn a conclusion that Sulbactomax, inhibitor-protected ceftriaxone, and Potentox, fixed dose combination of cefepime and amikacin, enhance medical possibilities in treatment of problem patients, particularly at severe community- and hospital-acquired pneumonias caused by (supposedly) extended-spectrum β-lactamases producers.

Резюме. У статті дана характеристика різних груп и підгруп β-лактамаз, описані фактори ризику й наслідки інфекцій, викликаних ентеробактеріями, що продукують β-лактамази розширеного спектра дії або карбапенемази. Детально розглядаються питання лікування таких інфекцій, зроблено висновок, що інгібіторозахищений цефтріаксон Сульбактомакс і фіксована комбінація цефепіму з амікацином Потентокс розширюють лікарський арсенал у терапії проблемних пацієнтів, зокрема, при тяжких позалікарняних і нозокоміальних пневмоніях, викликаних продуцентами β-лактамази розширеного спектра дії.


Keywords

b-лактамазы, инфекции, Сульбактомакс, Потентокс.

Key words: b-lactamases, infections, Sulbactomax, Potentox.

Ключові слова: b-лактамази, інфекції, Сульбактомакс, Потентокс.

Есть все основания полагать, что на смену «эре антибиотиков» вскоре может прийти «постантибио­тическая эра». Медицинская литература пестрит сообщениями о повсеместном распространении резистентности к антибиотикам и о выявлении патогенных микроорганизмов, устойчивых ко всем доступным антибактериальным препаратам. Множественноустойчивые (MDR, multidrug­resistant) бактерии обнаруживают уже не только в стационарах, но и во внебольничной среде. И происходит это на фоне стремительного сокращения выведения на рынок новых классов антибиотиков на протяжении последних десятилетий.

Под MDR понимают резистентность к трем и более классам антибактериальных средств, к которым бактерии не обладали природной (первичной) устойчивостью. Термины «обширная» и «панрезистентность» (PDR) используют для характеристики микроорганизмов, устойчивых к большинству («обширная») или ко всем (PDR) классам антимикробных препаратов, к которым соответствующие виды (подвиды) бактерий не проявляли природной устойчивости [1].

Гидролиз b­-лактамных антибиотиков с помощью b­лактамаз — основной механизм устойчивости к этому классу антимикробных средств у клинически значимых грамотрицательных бактерий. В основе предлагавшихся в разные годы классификаций b­лактамаз лежало разделение их в зависимости от субстратного профиля, либо от молекулярной структуры, либо от функциональных характеристик. Наиболее простой и наименее противоречивой является структурная классификация b­лактамаз, в соответствии с которой различают сериновые b­-лактамазы (т.е. содержащие аминокислоту серин в активном центре), относящиеся к классам A, C и D, и металло­-b­лактамазы (класс B), с ионом цинка в активном центре [2]. Функциональная классификация базируется на субстратной специфичности ферментов (от пенициллиназ и цефалоспориназ с узким спектром активности до b­лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и карбапенемаз) и их чувствительности к ингибиторам (клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму). Хотя функцио­нальная группировка b­лактамаз может быть более субъективной, нежели разделение на структурные классы, она помогает клиницистам и микробиологам соотносить свойства конкретного фермента с микробиологическим профилем резистентности у данного клинического изолята. Наибольшей популярностью в настоящее время пользуется классификация K. Bush et al., в которой учитываются и функциональные, и структурные особенности b­-лактамаз. Впервые она была опубликована в 1995 г. [3] и доработана в 2010 г. (табл. 1) [4].

Разнообразие b-­лактамаз объясняется многими причинами. Как минимум сериновые ферменты являются очень древними. Их эволюция продолжается более 2 млрд лет и началась еще до разделения бактерий на грамположительные и грамотрицательные. b-лактамазы обнаруживаются у бактерий, живущих в совершенно разных условиях и, следовательно, находящихся под разнообразным селективным давлением. Они легко адаптируются и эволюционируют, чтобы избежать повреждающего действия ингибиторов и обретать способность нападать на b­лактамные антибиотики, предназначенные к сопротивлению их воздействию. Благодаря горизонтальной передаче между бактериями гены, кодирующие продукцию b­лактамаз, стали частью мультирезистентных плазмид, которые ныне часто обнаруживают у клинических изолятов [4].

Цефалоспориназы группы 1. Гены, кодирующие выработку этих ферментов, локализуются на хромосомах многих представителей семейства Enterobacteriaceae и некоторых других видов микроорганизмов [5]. У многих видов бактерий, включая Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa, экспрессия AmpC низкая, но индуцируется при экспозиции к некоторым b­лактамам, таким как амоксициллин, ампициллин, имипенем и клавулановая кислота [5–7]. Если они вырабатываются в больших количествах, эти ферменты способны обусловить резистентность к карбапенемам, в особенности к эртапенему [8, 9]. Хотя плазмидные b­лактамазы группы 1 описаны более двух десятков лет тому назад, в настоящее время они встречаются несопоставимо реже, чем БЛРС (b­лактамазы группы 2be).

Представители новой подгруппы 1e представляют собой варианты ферментов группы 1 с повышенной активностью в отношении цефтазидима и других оксиимино­b­лактамов. Они получили название «AmpC­b­лактамазы расширенного спектра» (ESAC) и включают в себя GC1 у E.cloacae и ряд других, в том числе плазмидных, b­лактамаз [10–12]. AmpC­b­лактамазы, описанные у P.aeruginosa, отличаются повышенной активностью в отношении имипенема [13]. Клиническое значение резистентность приобретает, как правило, при сочетании выработки b­лактамаз с мутациями пориновых белков [14].

Сериновые b­лактамазы группы 2. Это наибольшая группа b­лактамаз, во многом благодаря растущей идентификации БЛРС в последние 20 лет.

Пенициллиназы подгруппы 2a представляют собой сравнительно небольшую группу b-­лактамаз с ограниченным спектром гидролитической активности. Они являются ведущими b­лактамазами у грамположительных кокков, включая стафилококки и изредка энтерококки. Они гидролизуют преимущественно пенициллин и его производные (ампициллин и др.) и в 10 и более раз меньше — цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы. Гены, кодирующие их выработку, локализуются на хромосомах, хотя некоторые стафилококковые пенициллиназы являются плазмидными. В 1995 г. в подгруппе насчитывалось 20 различных ферментов; в 2009 г. их количество возросло до 25. Причина, по­видимому, заключается в том, что истинные пенициллиназы не вызывают клинически значимой устойчивости к тем b­лактамным антибиотикам, которые чаще других используются в клинике в настоящее время [4].

В подгруппе 2b объединены b­-лактамазы, легко гидролизующие пенициллины и ранние цефалоспорины (цефалоридин, цефалотин). Они высокочувствительны к ингибиторам b­лактамаз (клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам).

К подгруппе 2be относятся БЛРС. Наряду с плазмидными цефамициназами и карбапенемазами БЛРС иногда называют «новыми» b­лактамазами [15].

БЛРС гидролизуют оксиимино­цефалоспорины (цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим и цефепим) и монобактамы (азтреонам), но не цефамицины (цефокситин, цефотетан) и не карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем и эртапенем) [16]. Эти ферменты ингибируются классическими ингибиторами b­лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам). Большинство БЛРС принадлежит к классу А (по классификации Ambler [2]) и включает в себя типы SHV и TEM, возникшие в результате точечных мутаций в активном участке «родительских» b­лактамаз (TEM­1, TEM­2 и SHV­1) [16]. БЛРС обычно локализуются на крупных плазмидах, где нередко располагаются и гены, кодирующие резистентность к другим классам антибиотиков — аминогликозидам и ко­тримоксазолу [17].

Хотя способность вырабатывать БЛРС документирована у многих представителей семейства Enterobacteriaceae и P.aeruginosa, в конце прошлого века выработка БЛРС чаще всего отмечалась у Klebsiella spp. С начала этого тысячелетия среди продуцентов БЛРС все большее значение стала приобретать E.coli. В настоящее время можно говорить о том, что среди бактерий — продуцентов БЛРС Klebsiella spp. вызывают по преимуществу нозокомиальные инфекции, в то время как E.coli — внебольничные инфекции [18].

Согласно филогенетическому анализу, все изоляты E.coli можно разделить на 4 основные филогенетические группы, а именно A, B1, B2 и D [19]. Вирулентные изоляты, вызывающие внекишечные инфекции, принадлежат главным образом к группе B2 и в меньшей степени — к группе D. Напротив, большинство штаммов комменсалов относится к группам A и B1 [20]. С другой стороны, продуценты БЛРС наименее распространены среди изолятов, относящихся к филогенетической группе B2, что указывает на наличие своего рода компромисса между вирулентностью и резистентностью [21]. Сравнительная характеристика основных продуцентов БЛРС представлена в табл. 2.

Первое сообщение о b­лактамазах CTX­M (что означает active on CefoTaXime, 1st isolated in Munich, т.е. активные в отношении цефотаксима и впервые выделенные в Мюнхене) датируется 1986 г. [22]. Ферменты этого типа кодируются генами, которые были захвачены мобильными генетическими элементами в хромосомах бактерий Kluyvera spp., распространенных в окружающей среде [23]. Гены, кодирующие выработку b­лактамаз CTX­M, ассоциируются с различными генетическими платформами, которые часто локализуются на плазмидах [24]. Хотя БЛРС типа CTX­M относятся к классу А по классификации Ambler, они не родственны другим b­лактамазам, как, например, типа TEM или SHV. Ферменты типа CTX­M активнее гидролизуют цефотаксим и цефтриаксон, нежели цефтазидим. Однако точечные мутации поблизости от активных центров некоторых ферментов, принадлежащих к группам CTX­M­1 и CTX­M­9, значительно повысили их способность гидролизовать цефтазидим [25]. Описаны географические различия в распространенности тех или иных групп CTX­M, и только продуценты CTX­M­15 встречаются повсеместно.

Впервые продукция CTX­M­15 была описана у E.coli в Индии в 2001 г. [26]. Выработка CTX­M­15 часто ассоциируется с копродукцией других b­лактамаз (TEM­1, OXA­1) и аминогликозидмодифицирующего фермента, способного также ацетилировать некоторые фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин) [27, 28]. В отличие от БЛРС типа TEM или SHV ферменты CTX­M в значительно большей степени ингибируются тазобактамом, нежели клавулановой кислотой [29, 30]. В настоящее время CTX­M­15, вырабатываемые E.coli, — самый распространенный тип БЛРС в Европе. Предполагается, что индийский субконтинент остается важным резервуаром и источником E.coli — продуцентов CTX­M­15.

Установлено, что бактерии, вырабатывающие БЛРС типов SHV и TEM, вызывают тяжелые нозокомиальные инфекции. Ранее были идентифицированы специфические факторы риска приобретения подобных бактерий. В их числе длительность пребывания в стационаре, тяжесть инфекции, длительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), интубация и механическая вентиляция, наличие катетеров в артериях и мочевых путях, предшествующее лечение антибиотиками [16]. Продуценты БЛРС все чаще выделяются у больных, поступающих в стационары из домов длительного ухода (для престарелых, инвалидов и т.д.) [31]. Инфекции, вызванные продуцентами БЛРС, нередко ассоциируются с повышенными заболеваемостью и смертностью, увеличением расходов на оказание медицинской помощи [32, 33].

В подгруппу 2br вошли b­лактамазы широкого спектра (сопоставимы по активности в подгруппой 2b), но с приобретенной устойчивостью к клавулановой кислоте. Все они относятся к типам TEM или SHV. Ни одного фермента типа CTX­M с подобными свойствами до настоящего времени описано не было.

БЛРС с разной выраженностью устойчивости к клавулановой кислоте объединены в подгруппу 2ber. В ряде случаев такая резистентность довольно умеренная.

Пенициллиназы подгруппы 2c гидролизуют карбенициллин и тикарциллин со скоростью, превышающей 60 % от таковой при гидролизе бензилпенициллина, в то время как оксациллин и клоксациллин гидролизуются в 2 и более раза медленнее бензилпенициллина [3]. За последнее десятилетие описано немного новых b­лактамаз данной подгруппы — возможно, в связи с тем, что в настоящее время карбенициллин в клинической практике почти не используется и большинство исследователей не тестирует стабильность этого антибиотика [4, 34, 35]. Ферменты данной подгруппы легко ингибируются клавулановой кислотой и тазобактамом.

Подгруппа 2ce включает в себя недавно описанную карбенициллиназу расширенного спектра действия RTG­4 (CARB­10) с повышенной активностью в отношении цефепима и цефпирома [36].

В подгруппу 2d входят b­лактамазы, гидролизующие оксациллин и клоксациллин со скоростью, превышающей 50 % от таковой при гидролизе бензилпенициллина, в связи с чем они получили название «OXA­ферменты». В настоящее время это вторая по численности подгруппа b­лактамаз. Они также с легкостью гидролизуют карбенициллин. Многие ферменты этой подгруппы ингибируются хлоридом натрия.

В новую подгруппу 2de вошли оксациллин­ и клоксациллин­гидролизующие b­лактамазы с расширенным спектром активности в отношении оксиимино­b­лактамов, но не карбапенемов [4]. Они чаще обнаруживаются у изолятов P.aeruginosa [37]. Резистентность к цефтазидиму обычно выражена в существенно большей степени, чем к цефотаксиму или азтреонаму.

OXA­ферменты, входящие еще в одну новую подгруппу 2df, гидролизуют карбапенемы. Они чаще обнаруживаются у Acinetobacter baumannii. Гены, кодирующие их выработку, обычно локализуются на хромосомах [38], хотя у некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae описана плазмидная локализация генов [3, 39]. Карбапенемазы проявляют невысокую активность в отношении карбапенемов, более выраженную по отношению к имипенему, чем к меропенему. Бензилпенициллин и оксациллин они гидролизуют со скоростью, в 40–50 раз большей, чем карбапенемы [38]. Как правило, они не угнетаются клавулановой кислотой.

Цефалоспориназы подгруппы 2e гидролизуют цефалоспорины широкого спектра действия и ингибируются клавулановой кислотой и тазобактамом. Чаще всего эти индуцибельные b­лактамазы с хромосомной локализацией кодирующих их продукцию генов обнаруживают у представителей рода протеев.

Сериновые карбапенемазы класса А входят в подгруппу 2f. Они в большей степени ингибируются тазобактамом, нежели клавулановой кислотой.

Металло-­b­-лактамазы группы 3 содержат ион цинка в активном центре. В отличие от сериновых b­лактамаз они проявляют низкую гидролитическую активность в отношении монобактамов и не ингибируются клавулановой кислотой или тазобактамом.

Первоначально металло­b­лактамазы были идентифицированы как хромосомные ферменты у грамположительных и изредка — у грамотрицательных бактерий (как, например, Bacteroides fragilis [40] или Stenotrophomonas maltophilia) [41, 42].

Приведенная классификация b­лактамаз представляется неоправданно усложненной и предназначенной скорее для научных целей, нежели для потребностей ежедневной клинической практики. В ней не просто разобраться клиницистам, специалистам по инфекционному контролю, организаторам здравоохранения или политикам. Особые трудности возникают при интерпретации термина БЛРС. В буквальном смысле слова БЛРС — это b­лактамазы, относящиеся к функциональному классу 2be, молекулярному классу А, которые ингибируются клавулановой кислотой и способны гидролизовать оксиимино­цефалоспорины со скоростью 10 % и более от таковой при гидролизе бензилпенициллина [3]. Однако за рамками этого определения оказываются не только плазмидные AmpC­b­лактамазы и многие OXA­цефалоспориназы, которые также гидролизуют оксиимино­цефалоспорины, но и карбапенемазы. Не упрощает ситуацию и предложение указывать принадлежность БЛРС к тому или иному семейству ферментов, например TEM­БЛРС или OXA­БЛРС [43]. На практике вне зависимости от типа БЛРС меры инфекционного контроля будут сходными.

В связи с этим заслуживает внимания предложение C.G. Giske et al. [44] упростить определение БЛРС. В частности, b­лактамазы, относящиеся к функциональному классу 2be, авторы обозначили как БЛРС класса А (БЛРСА), в то время как плазмидные AmpC­b­лактамазы и OXA­БЛРС были названы смешанными (miscellaneous) БЛРС (БЛРСМ). В свою очередь, последняя категория разделяется на 2 подкатегории: БЛРСМ­С (плазмидные AmpC­b­лактамазы класса С) и БЛРСМ­D (OXA­БЛРС класса D). БЛРС с гидролитической активностью в отношении карбапенемов обозначены как БЛРСCARBA с последующим разделением на БЛРСCARBA­A (b­лактамазы класса А), БЛРСCARBA­B (b­лактамазы класса В) и БЛРСCARBA­D (b­лактамазы класса D). В табл. 3 показан результат объединения этого предложения с представленной выше классификацией K. Bush et al.

С одной стороны, включение карбапенемаз в число БЛРС оправдано, поскольку они гидролизуют и другие b­лактамные антибиотики, включая цефалоспорины III поколения. С другой стороны, карбапенемы часто используют для лечения инфекций, вызванных продуцентами классических БЛРС. Включение же карбапенемаз в перечень БЛРС затемняет подобные различия и затрудняет принятие решения в конкретной клинической ситуации. Дискуссии по этому поводу продолжаются. В данной статье при последующем изложении термины «БЛРС» и «карбапенемазы» будут использоваться в соответствии с рекомендациями K. Bush и G.A. Jacoby [4].

Помимо выработки b­лактамаз, резистентность к b­лактамным антибиотикам может возникнуть в результате их активного изгнания из бактериальной клетки с помощью мембранных насосов (эффлюкс) либо вследствие снижения проницаемости наружной стенки бактерий из­за утраты пориновых белков. Сочетание продукции БЛРС или AmpC­b­лактамаз с утратой поринов может обусловить резистентность к карбапенемам даже в том случае, если вырабатываемые микроорганизмом ферменты не способны гидролизовать карбапенем.

Передаваемая плазмидами резистентность к карбапенемам у представителей семейства Enterobacteriaceae привлекла всеобщее внимание после описания карбапенемазы NDM­1, которая распространилась с индийского субконтинента в Европу, США и Австралию [45–49]. В отличие от других карбапенемаз ген, кодирующий выработку NDM­1, по­видимому, не привязан ни к определенным видам бактерий, ни к семействам плазмид. Следовательно, никаких границ для распространения этого гена не существует [46, 50, 51]. Кроме того, NDM­1­металло­b­лактамаза, которая не инактивирует монобактамы, всегда появляется в сопровождении других БЛРС. Эти дополнительные гены превращают бактерии обладатели NDM­1 — в микроорганизмы, устойчивые ко всем b­лактамным антибиотикам.

Среди карбапенемаз самыми распространенными являются ферменты, продуцируемые Klebsiella pneumoniae (KPC). Способность KPC гидролизовать карбапенемы недостаточна для возникновения к ним устойчивости и обусловливает только снижение чувствительности. Резистентность может возникнуть при сочетании выработки KPC со снижением проницаемости наружной стенки бактерии. Тем не менее нельзя исключить возникновение у продуцентов KPC резистентности к карбапенемам в процессе лечения этими антибиотиками — даже в отсутствие нарушений проницаемости. Поэтому не рекомендуется использовать карбапенемы для лечения инфекций, вызванных вырабатывающими KPC нечувствительными штаммами энтеробактерий.

К сожалению, не существует какой­либо единой стратегии для скрининга и идентификации всех известных в настоящее время БЛРС и карбапенемаз, пригодной для рутинного использования в клинических условиях [52–54]. Для выявления разных видов ферментов используют различные подтверждающие тесты.

Факторы риска и исходы инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС или карбапенемазы

Информация, которую можно почерпнуть из клинических исследований (КИ) о факторах риска и исходах заболеваний, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС или карбапенемазы, по сравнению с «непродуцентами» этих ферментов, довольно скудная. Большинство подобных КИ являются обсервационными и ретроспективными, а на полученные результаты могут негативно влиять недостаточная мощность исследований, различия в исходной тяжести заболеваний, стартовой антибактериальной терапии (АБТ) и многие другие факторы [55–57].

В ретроспективном гнездовом исследовании по методу «случай — контроль» анализировали результаты лечения 100 госпитализированных больных с инфекциями, вызванными E.coli — продуцентами БЛРС. Контрольную группу составили 100 больных с инфекциями, вызванными E.coli, не вырабатывавшими БЛРС. Пациенты контрольной группы были отобраны с учетом локализации инфекции и даты госпитализации больных из основной группы. Установлено, что у пациентов, инфицированных продуцентами БЛРС, статистически значимо чаще регистрировалась неадекватная стартовая АБТ (44 % по сравнению с 15 %, p < 0,01), выше были ранняя смертность (16 % по сравнению с 6 %, p = 0,02) и общая смертность (25 % по сравнению с 11 %, p < 0,01) [58].

В 4­-летнем проспективном исследовании у больных, получающих противоопухолевую терапию, независимыми факторами риска инфицирования MDR грамотрицательными палочками оказались предшествующая АБТ (отношение шансов (ОШ) 3,57; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,63–7,80) и наличие катетера в мочевыводящих путях (ОШ 2,41; 95% ДИ 1,01–5,74) [59]. У больных, инфицированных MDR­бактериями, статистически значимо чаще регистрировалось промедление > 48 ч с назначением адекватной АБТ, большей была потребность в госпитализации в ОРИТ, в проведении механической вентиляции легких и выше — смертность. Установлены следующие факторы риска смертности: наличие солидных (плотных) опухолей (ОШ 5,04; 95% ДИ 2,49–10,19), текущее использование кортикостероидов (ОШ 4,38; 95% ДИ 2,39–8,05), госпитализация в ОРИТ (ОШ 11,40; 95% ДИ 3,19–40,74) и бактериемия, вызванная MDR грамотрицательными палочками (ОШ 3,52; 95% ДИ 1,36–9,09) [59].

В ретроспективном анализе 910 эпизодов внебольничных и нозокомиальных инфекций кровотока, вызванных K.pneumoniae, зарегистрированных за 17­-летний период в одном из госпиталей Испании, установлены следующие независимые факторы риска общей смертности: резистентность к цефотаксиму (обусловленная главным образом продукцией БЛРС) (ОШ 4,3; 95% ДИ 2,1–10,24), шок (ОШ 8,60; 95% ДИ 5,06–14,61), пневмония (ОШ 4,96; 95% ДИ 2,40–10,24), локализация очага инфекции в брюшной полости (ОШ 3,85; 95% ДИ 1,60–9,27), цирроз печени (ОШ 2,63; 95% ДИ 1,28–5,40), неизбежный скорый фатальный прогноз основного заболевания (ОШ 2,44; 95% ДИ 1,43–4,17) и возраст (ОШ 1,03; 95% ДИ 1,02–1,05) [60].

В общенациональном исследовании в Израиле изучали предикторы и исходы бактериемии (при поступлении пациентов в стационары), вызванной энтеробактериями, продуцирующими БЛРС (E.coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis) [61]. У больных этой группы по сравнению с пациентами, инфицированными чувствительными штаммами, чаще регистрировались задержка с началом адекватной АБТ (ОШ 4,7; 95% ДИ 2,8–8) и была выше смертность (ОШ 3,5; 95% ДИ 2,1–6,1). Значимыми предикторами смертности и других негативных исходов оказались выработка БЛРС (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,07–4,8) и задержка с началом адекватной АБТ (ОШ 9,1; 95% ДИ 2,44–33,3).

В другом ретроспективном исследовании по методу «случай — контроль», также проведенном в Израиле, инфицирование резистентными к имипенему штаммами Enterobacter spp. (гидролитическая активность в отношении имипенема и наличие гена KPC­2 подтверждены у более чем 60 % пациентов) ассоциировалось с повышением внутригоспитальной смертности по сравнению с пациентами, инфицированными чувствительными к имипенему штаммами Enterobacter spp. [62]. При мультивариантном анализе инфицирование резистентными к имипенему штаммами ассоциировалось с повышением смертности (ОШ 8,3 ± 8,6; 95% ДИ 1,07–64, p = 0,043).

В проспективном обсервационном исследовании оценивали влияние продукции VIM­карбапенемаз на исходы заболеваний у больных с инфекциями кровотока, вызванными Klebsiella pneumoniae [63]. Независимыми предикторами исхода оказались резистентность к карбапенемам, пожилой и старческий возраст, а также тяжесть исходного заболевания, в то время как выработка VIM­карбапенемаз не влияла на смертность. Авторы высказали предположение, что повышение смертности, которое ассоциируется с резистентностью к карбапенемам, опосредуется неспособностью провести эффективное лечение.

Таким образом, во многих исследованиях, как проведенных по методу «случай — контроль», так и проспективных, было установлено, что инфекции, вызванные представителями семейства Enterobacteriaceae, вырабатывающими БЛРС, ассоциируются с задержкой назначения адекватной АБТ, что приводит к увеличению сроков госпитализации и расходов на лечение [64]. Более того, неспособность назначить адекватную стартовую АБТ, по­видимому, обусловливает более высокую смертность у данного контингента пациентов [65, 66]. Эти данные нашли подтверждение в недавнем метаанализе, где было проанализировано влияние выработки БЛРС энтеробактериями на смертность от бактериемии [67]. Установлено не только статистически значимое повышение риска смертности (относительный риск (ОР) 1,85; 95% ДИ 1,39–2,47), но и задержки с началом эффективной АБТ (ОР 5,36; 95% ДИ 2,73–10,53).

Антибактериальная терапия инфекций, вызванных продуцентами БЛРС

Трудности АБТ инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, обусловлены следующими обстоятельствами:

— такие бактерии нередко характеризуются устойчивостью ко многим классам антибиотиков (например, для продуцентов CTX­M характерна корезистентность к фторхинолонам) [56];

— выбор антибиотиков, активных в отношении возбудителей in vitro, не всегда гарантирует клиническую эффективность in vivo.

Последнее связывают с так называемым инокулюм­эффектом, который проявляется повышением минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика (и, соответственно, снижением/утратой его активности) при увеличении объема инокулюма (или количества) тестируемых бактерий. Этот феномен описан при тестировании цефалоспоринов, ингибиторозащищенных b­лактамов (пиперациллина/тазобактама, в меньшей степени — амоксициллина/клавуланата [68]) и, в меньшей степени, фторхинолонов [69].

Цефамицины (цефокситин, цефотетан), хотя и стабильны к действию БЛРС, не используются при лечении инфекций, вызванных продуцентами этих b­лактамаз, поскольку многие изоляты способны достаточно быстро снижать экспрессию белков наружной мембраны и формировать резистентность к этим антибиотикам в процессе терапии [70].

Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем, эртапенем) отличаются высокой стабильностью к гидролизу БЛРС, создают высокие тканевые концентрации и не подвержены инокулюм­эффекту [71], в связи с чем рассматриваются многими экспертами в качестве препаратов выбора при лечении тяжелых инфекций, вызванных вырабатывающими БЛРС Enterobacteriaceae. К их недостаткам обычно относят высокую стоимость, парентеральный путь введения и широкий спектр активности, что может способствовать возникновению инфекций грибковой этиологии, а также селекции бактерий, резистентных к карбапенемам [17].

Несмотря на то, что некоторые продуценты БЛРС in vitro могут быть чувствительными к отдельным цефалоспориновым антибиотикам, Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) рекомендует все E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca и Proteus mirabilis, вырабатывающие БЛРС, трактовать как резистентные к пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам вне зависимости от результатов определения чувствительности in vitro [72]. Это положение распространяется и на цефалоспорин IV поколения цефепим, который, по данным лабораторных исследований, часто оказывается активным в отношении продуцентов БЛРС.

Распространенность устойчивости E.coli и K.pneumoniae, вырабатывающих БЛРС, к не­b­лактамным антибиотикам в различных частях света представлена в табл. 4.

С учетом наличия или отсутствия на рынке Украины некоторых антибиотиков для эмпирической терапии инфекций, вызванных энтеробактериями, предположительно вырабатывающими БЛРС, можно рекомендовать режимы терапии, представленные в табл. 5 [17].

В последние годы на рынке Украины появились ингибиторозащищенный цефалоспорин Сульбактомакс и фиксированная комбинация цефалоспорина с аминогликозидом Потентокс производства компании «Мили Хелскере Лтд., Великобритания». Перспективы использования этих антибиотиков при инфекциях, предположительно вызванных продуцентами БЛРС, можно рассмотреть на примере антибактериальной терапии пневмоний в госпиталях.

Краткая характеристика Сульбактомакса и Потентокса

Сульбактомакс представляет собой комбинацию цефалоспорина III поколения цефтриаксона и ингибитора b­лактамаз сульбактама. Фармакологическая совместимость цефтриаксона с сульбактамом изучалась в нескольких исследованиях, в которых было установлено отсутствие фармакокинетического взаимодействия компонентов [73, 74]. Сходные результаты были получены и в исследованиях комбинации сульбактама с другими b­лактамными антибиотиками: цефоперазоном, ампициллином, амоксициллином, пиперациллином [75–78]. Поэтому дозирование ингибиторозащищенных b­лактамов определяется исходя из кратности введения антибиотика. Если ампициллин/сульбактам применяется 4 раза в сутки, то амоксициллин/сульбактам — 3 раза, цефоперазон/сульбактам — 2 раза, цефтриаксон/сульбактам — 1–2 раза.

Область клинического использования цефтриаксона/сульбактама не отличается от таковой цефтриаксона — наверное, самого успешного из цефалоспоринов III поколения. Добавление к нему сульбактама — синтетического сульфона пенициллановой кислоты — увеличивает микробиологическую активность комбинации за счет связывания сульбактама с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), на которые не действует цефтриаксон, и расширяет спектр антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефалоспориназы. В первую очередь это относится к БЛРС, появление и широкое распространение которых некоторые авторы поспешили объявить концом эры цефалоспоринов [79]. В отличие от ингибиторозащищенных пенициллинов (за исключением пиперациллина/тазобактама) комбинации сульбактама с цефалоспоринами (цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим) проявляют высокую активность в отношении продуцентов плазмидных БЛРС типа ТЕМ, но менее активны в отношении микроорганизмов, вырабатывающих БЛРС типа SHV и плазмидные цефамициназы [80].

На антибактериальную активность ингибиторозащищенных b­-лактамов, несомненно, будут оказывать влияние тип и количество вырабатываемых b­лактамаз, а также особенности использованного антибиотика и ингибитора бактериальных ферментов. В частности, сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами. Во­первых, он в меньшей степени индуцирует продукцию хромосомных b­лактамаз, характеризуясь низкими темпами роста резистентности микроорганизмов. Во­вторых, сульбактам обладает природной бактерицидной активностью в отношении Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis и Neisseria gonorrhoeae; что касается других инфекционных агентов, то собственная активность ингибиторов b­лактамаз минимальна и сопоставима между собой. В­третьих, он обладает значительно большей, чем клавуланат или тазобактам, устойчивостью к изменениям рН раствора. С практической точки зрения это означает, что в условиях обычного инфекционно­воспалительного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды, сульбактам активнее проникает в ткани. В­-четвертых, сульбактам, в отличие от клавулановой кислоты, устойчив к метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде, что определяет минимальную вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей, а его устойчивость в водных растворах обусловливает возможность длительного хранения [81].

Потентокс представляет собой фиксированную комбинацию цефалоспорина IV поколения цефепима и аминогликозида амикацина. Цефепим характеризуется высокой устойчивостью к действию большинства b­лактамаз классов А и С, но разрушается b­лактамазами класса В (как, впрочем, и все другие b­лактамные антибиотики, включая карбапенемы). Устойчивость к гидролизу хромосомными b­лактамазами класса С обеспечивает высокую активность цефепима в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов этих ферментов: Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp., Providencia spp. При этом перечисленные микроорганизмы гидролизуют цефалоспорины I–III поколений. Кроме того, цефепим — единственный цефалоспориновый антибиотик, активный в отношении C.freundii — возбудителя энтероколитов, инфекций желче­ и мочевыводящих путей (главным образом нозокомиальных), раневой инфекции, остеомиелита. Устойчивость к бактериальным b­лактамазам связывают с особенностями химического строения молекулы цефепима, биполярная структура которой обеспечивает:

— быстрое проникновение антибиотика через наружную мембрану грамотрицательных бактерий;

— нахождение благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки;

— более выраженное сродство к ПСБ кишечной и синегнойной палочек и других микроорганизмов.

Быстрое проникновение цефепима через наружную мембрану и эффективное связывание с ПСБ позволяет ему в значительной мере ускользать от разрушения b­лактамазами, которые локализуются в периплазматическом пространстве бактериальной клетки. В результате повышается активность этого антибиотика в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения. К сожалению, предположения о превосходстве цефепима над цефалоспоринами предшествующих поколений при инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС, не нашли своего подтверждения в микробиологических и клинических исследованиях последнего десятилетия [82].

Широкая дискуссия о целесообразности использования цефепима развернулась после публикации в 2006 г. систематического обзора и метаанализа M. Paul et al. [83], в котором было продемонстрировано увеличение смертности больных с нейтропенической лихорадкой при лечении цефепимом по сравнению с терапией другими b­лактамными антибиотиками. В июне 2009 г. FDA (Американская администрация по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств) опубликовала результаты собственного анализа исследований цефепима, в котором пришла к заключению, что «…[доступные] данные не указывают на повышенный риск смерти у больных, получавших лечение цефепимом. Цефепим остается адекватным выбором для лечения заболеваний по всем одобренным [ранее] показаниям» [84]. Тем не менее представляется разумным воздерживаться от использования цефепима при нейтропенической лихорадке и, по­видимому, при инфекциях кожи и мягких тканей, в то время как этот антибиотик остается действенным средством лечения больных с пневмониями, интраабдоминальными инфекциями, инфекциями мочевых путей и инфекциями других локализаций как в виде монотерапии, так и, при необходимости, в сочетании с другими антибиотиками [82, 85].

Одной из таких перспективных комбинаций представляется сочетание цефепима с амикацином, который может рассматриваться в качестве альтернативы карбапенемам при лечении внебольничных и нозокомиальных инфекций, (предположительно) вызванных продуцентами БЛРС [17].

Внебольничные пневмонии (ВП)

В любой возрастной популяции наиболее частым возбудителем ВП являются S.pneumoniae, или пневмококки. Среди других возможных патогенов следует упомянуть Hemophilus influenzae (особенно у курящих людей), Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus (чаще — после гриппа), вирусы и атипичные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila). Даже у больных с ВП, госпитализированных в ОРИТ, атипичные микроорганизмы составляют до 20 % от всех идентифицированных патогенов [86]. Кроме того, у больных с ВП типичные бактериальные возбудители нередко сочетаются с атипичными патогенами (при использовании серологических тестов — до 60 % случаев) [87].

Грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp.) являются возбудителями заболевания у менее 10 % больных с ВП, но выявляются чаще при наличии факторов риска инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи (пребывание в домах длительного ухода, посещение клиник по проведению гемодиализа и др.). Грамотрицательные бактерии ассоциируются с тяжелыми ВП, а инфицирование K.pneumoniae является независимым фактором риска смертности у больных с тяжелыми ВП [88]. В исследовании, выполненном в Корее, при мультивариантном анализе факторами риска, связанными с ВП, вызванной грамотрицательными бактериями, оказались септический шок (отношение шансов (ОШ) 4,1), заболевание сердца, курение, гипонатриемия и одышка, что подчеркивает наличие связи между инфицированием этими микроорганизмами и тяжестью заболевания [89]. Течение ВП, вызванной Enterobacter spp., напоминает таковое нозокомиальной пневмонии и ассоциируется с длительной искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), запоздалым назначением адекватной антибактериальной терапии (АБТ) и длительным пребыванием в ОРИТ [90]. Факторы риска ВП, вызванной P.aeruginosa, включают в себя наличие бронхоэктазов, иммуносупрессивное состояние, неоднократные курсы АБТ, длительный прием глюкокортикоидов пациентами с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) и недавнюю госпитализацию [91]. При подозрении на аспирацию следует учитывать возможную этиологическую роль анаэробных микроорганизмов.

Таким образом, инфицирование потенциальными продуцентами БЛРС ассоциируется с тяжелым течением ВП и необходимостью лечить таких больных в условиях стационара. В соответствии с действующими национальными и международными рекомендациями основой АБТ госпитализированных пациентов с ВП (как в отделения общего профиля, так и в палаты интенсивного наблюдения или ОРИТ) является применение b­лактамного антибио­тика в сочетании с макролидом [92–94]. Именно здесь может пригодиться Сульбактомакс, в особенности при наличии факторов риска внебольничных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС (табл. 6), пожалуй, за исключением случаев недавнего (в предшествующие 3 мес.) лечения цефалоспоринами. Если же пациент госпитализирован в ОРИТ и у него имеются факторы риска инфицирования P.aeruginosa, можно использовать Потентокс (в комбинации с макролидом или фторхинолоном).

Нозокомиальные пневмонии (НП)

В этиологии НП ключевую роль играют грам­отрицательные бактерии (рис. 1), представленные многими потенциальными продуцентами БЛРС (рис. 2) [96].

На выбор АБТ непосредственно влияют сроки возникновения заболевания и наличие или отсутствие факторов риска инфицирования полирезистентными (MDR) возбудителями. Ранняя НП развивается в течение первых 5 дней от момента госпитализации пациента в стационар по любому поводу (на самом деле — на 3­и, 4­е или 5­е сутки пребывания в больнице). Для нее характерны возбудители, в большинстве своем чувствительные к традиционно используемым антимикробным препаратам, более благоприятный прогноз. Поздняя НП возникает не ранее 6­-го дня от момента госпитализации, характеризуется более высоким риском наличия MDR возбудителей и менее благоприятным прогнозом. 

К факторам риска развития НП, вызванной MDR возбудителями, относятся:

— антимикробная терапия в предшествующие 90 дней;

— текущая госпитализация длительностью 6 и более дней;

— высокая распространенность антимикробной резистентности у основных возбудителей во внебольничных условиях или в конкретных отделениях стационаров;

— наличие факторов риска развития пневмоний, связанных с оказанием медицинской помощи:

а) госпитализация на 2 и более суток за предшествующие 90 дней;

б) пребывание в домах длительного ухода;

в) инфузионная (включая антибактериальную) терапия на дому;

г) хронический диализ в течение предшествующих 30 дней;

д) лечение ран в домашних условиях;

е) наличие члена семьи с заболеванием, вызванным MDR возбудителями;

— наличие иммунодефицитного состояния и/или иммуносупрессивная терапия [97].

Если у пациента с ранней НП отсутствуют признаки инфицирования MDR возбудителями, рекомендуется монотерапия. С учетом значимости грам­отрицательных бактерий в этиологии заболевания, многие из которых вырабатывают b­лактамазы, включая БЛРС, в качестве разумной альтернативы может использоваться Сульбактомакс. Дополнительным аргументом в пользу данного антибиотика может быть наличие у пациента факторов риска нозокомиальных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС (опять­таки за исключением недавнего (в предшествующие 3 мес.) лечения цефалоспоринами) (табл. 7) [98].

Больным с ранними НП и наличием факторов риска инфицирования MDR возбудителями и всем пациентам с поздними НП назначаются комбинации антибиотиков. Одной из таких рекомендованных комбинаций является сочетание цефепима с амикацином (Потентокс).

Заключение

Продукция бактериями b­-лактамаз является основным механизмом устойчивости микроорганизмов к b-­лактамным антибиотикам. Наибольшую проблему представляют продуценты БЛРС, хромосомных AmpC b-­лактамаз и карбапенемаз. Препаратами выбора при лечении инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, чаще всего являются карбапенемы, альтернативным средством — амикацин. Ингибиторозащищенный цефтриаксон Сульбактомакс и фиксированная комбинация цефепима с амикацином Потентокс расширяют врачебный арсенал в терапии проблемных пациентов, в частности, при тяжелых внебольничных и нозокомиальных пневмониях, вызванных (предположительно) продуцентами БЛРС.


Bibliography

1. Schultsz C., Geerlings S. Plasmid­mediated resistance in Enterobacteriaceae. Changing landscape and implications for therapy // Drugs. — 2012. — 72 (1). — 1­16.

2. Ambler R.P., Meadway R.J. Chemical structure of bacterial penicillinases // Nature. — 1969. — 222. — 24­6.

3. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. A functional classification scheme for b­lactamases and its correlation with molecular structure // Antimicrob. Agents Chemother.  — 1995.— 39. — 1211­33.

4. Bush K., Jacoby G.A. Updated functional classification of b­lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 2010. — 54 (3). — 969­76.

5. Jacoby G.A. AmpC b­lactamases // Clin. Microbiol. Rev. — 2009. — 22. — 161­182.

6. Livermore D.M. Clinical significance of beta­lactamase induction and stable derepression in gram­negative rods // Eur. J. Clin. Microbiol. — 1987. — 6. — 439­445.

7. Weber D.A., Sanders C.C. Diverse potential of  b­lactamase inhibitors to induce class I enzymes // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. — 34. — 156­158.

8. Jacoby G.A., Mills D.M., Chow N. Role of  b­lactamases and porins in resistance to ertapenem and other b­lactams in Klebsiella pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 3203­3206.

9. Quale J., Bratu S., Gupta J., Landman D. Interplay of efflux system, ampC, and oprD expression in carbapenem resistance of Pseudomonas aeruginosa clinical isolates // Antimicrob. Agents Chemother. — 2006. — 50. — 1633­1641.

10. Lee S.H., Jeong S.H., Park Y.M. Characterization of blaCMY­10, a novel, plasmid­encoded AmpC­type b­lactamase gene in a clinical isolate of Enterobacter aerogenes // J. Appl. Microbiol. — 2003. — 95. — 744­752.

11. Wachino J., Kurokawa H., Suzuki S. et al. Horizontal transfer of blaCMY­bearing plasmids among clinical Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isolates and emergence of cefepime­hydrolyzing CMY­19 // Antimicrob. Agents Chemother. — 2006. — 50. — 534­541.

12. Doi Y., Paterson D.L., Adams­Haduch J.M. et al. Reduced susceptibility to cefepime among Escherichia coli clinical isolates producing novel variants of CMY­2 b­lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 2009. — 53. — 3159­3161.

13. Rodríguez­Martínez J.M., Poirel L., Nordmann P. Extended­spectrum cephalosporinases in Pseudomonas aeruginosa // Antimicrob. Agents Chemother. — 2009. — 53. — 1766­1771.

14. Mammeri H., Nordmann P., Berkani A., Eb F. Contribution of extended­spectrum AmpC (ESAC) b­lactamases to carbapenem resistance in Escherichia coli // FEMS Microbiol. Lett. — 2008. — 282. — 238­240.

15. Jacoby G.A., Munoz­Price L.S. The new beta­lactamases // N. Engl. J. Med. — 2005. — 352 (4). — 380­91.

16. Paterson D.L., Bonomo R.A. Extended­spectrum beta­lactamases: a clinical update // Clin. Microbiol. Rev. — 2005. — 18 (4). — 657­86.

17. Pitout J.D.D. Infections with extended­spectrum b­lactamase­producing Enterobacteriaceae. Changing epidemiology and drug treatment choices // Drugs. —  2010. — 70 (3). — 313­333.

18. Pitout J.D., Nordmann P., Laupland K.B. et al. Emergence of Enterobacteriaceae producing extended­spectrum beta­lactamases (ESBLs) in the community // J. Antimicrob. Chemother. — 2005. — 56 (1). — 52­9.

19. Herzer P.J., Inouye S., Inouye M. et al. Phylogenetic distribution of branched RNA­linked multicopy singlestranded DNA among natural isolates of Escherichia coli // J. Bacteriol. — 1990. — 172 (11). — 6175­81.

20. Johnson J.R., Delavari P., Kuskowski M. et al. Phylogenetic distribution of extraintestinal virulence­associated traits in Escherichia coli // J. Infect. Dis. — 2001. — 183 (1). — 78­88.

21. Canton R., Coque T.M. The CTX­M beta­lactamase pandemic // Curr. Opin. Microbiol. — 2006. — 9 (5). — 466­75.

22. Matsumoto Y., Ikeda F., Kamimura T. et al. Novel plasmid­mediated beta­lactamase from Escherichia coli that inactivates oxyimino­cephalosporins // Antimicrob. Agents Chemother. — 1988. — 32 (8). — 1243­6.

23. Poirel L., Lartigue M.F., Decousser J.W. et al. ISEcp1B­mediated transposition of blaCTX­M in Escherichia coli // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — 49 (1). — 447­50.

24. Poirel L., Naas T., Nordmann P. Genetic support of extended­spectrum beta­lactamases // Clin. Microbiol. Infect. — 2008. — 14 (Suppl. 1). — 75­81.

25. Poirel L., Gniadkowski M., Nordmann P. Biochemical analysis of the ceftazidime­hydrolysing extended­spectrum beta­lactamase CTX­M­15 and of its structurally related beta­lactamase CTX­M­3 // J. Antimicrob. Chemother. — 2002. — 50 (6). — 1031­4.

26. Karim A., Poirel L., Nagarajan S. et al. Plasmid­mediated extended­spectrum beta­lactamase (CTX­M­3 like) from India and gene association with insertion sequence ISEcp1 // FEMS Microbiol. Lett. — 2001. — 201 (2). — 237­41.

27. Boyd D.A., Tyler S., Christianson S. et al. Complete nucleotide sequence of a 92­kilobase plasmid harboring the CTX­M­15 extended­spectrum beta­lactamase involved in an outbreak in long­term­care facilities in Toronto, Canada // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48 (10). — 3758­64.

28. Robicsek A., Strahilevitz J., Jacoby G.A. et al. Fluoroquinolone­modifying enzyme: a new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase // Nat. Med. — 2006. — 12 (1). — 83­8.

29. Walther­Rasmussen J., Hoiby N. Cefotaximases (CTX­M­ases), an expanding family of extended­spectrum b­lactamases // Can. J. Microbiol. — 2004. — 50. — 137­165.

30. Bonnet R. Growing group of extended­spectrum b­lactamases: the CTX­M enzymes // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1­14.

31. Nicolas­Chanoine M.H., Jarlier V. Extended­spectrum beta­lactamases in long­term­care facilities // Clin. Microbiol. Infect. — 2008. — 14 (Suppl. 1). — 111­6.

32. Schwaber M.J., Navon­Venezia S., Kaye K.S. et al. Clinical and economic impact of bacteremia with extended­spectrum­beta­lactamase­producing Enterobacteriaceae // Antimicrob. Agents Chemother. — 2006. — 50 (4). — 1257­62.

33. Tumbarello M., Sanguinetti M., Montuori E. et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended­spectrum­beta­lactamase­producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment //  Antimicrob. Agents Chemother. — 2007. — 51 (6). — 1987­94.

34. Melano R., Petroni A., Garutti A. et al. New carbenicillin­hydrolyzing b­lactamase (CARB­7) from Vibrio cholerae non­O1, non­O139 strains encoded by the VCR region of the V. cholerae genome // Antimicrob. Agents Chemother. — 2002. — 46. — 2162­2168.

35. Petroni A., Melano R.G., Saka H.A. et al. CARB­9, a carbenicillinase encoded in the VCR region of Vibrio cholerae non­O1, non­O139 belongs to a family of cassette­encoded b­lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 4042­4046.

36. Potron A., Poirel L., Croizé J. et al. Genetic and biochemical characterization of the first extended­spectrum CARB­type b­lactamase, RTG­4, from Acinetobacter baumannii // Antimicrob. Agents Chemother. — 2009. — 53.  — 3010­3016.

37. Bradford P.A. Extended­spectrum b­lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat // Clin. Microbiol. Rev. — 2001. — 14. — 933­951.

38. Walther­Rasmussen J., Høiby N. OXA­type carbapenemases // J. Antimicrob. Chemother. — 2006. — 57. — 373­383.

39. Poirel L., Heritier C., Tolun V., Nordmann P. Emergence of oxacillinase­mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 15­22.

40. Yotsuji A., Minami S., Inoue M., Mitsuhashi S. Properties of novel b­lactamase produced by Bacteroides fragilis // Antimicrob. Agents Chemother. — 1983. — 24. — 925­929.

41. Livermore D.M., Woodford N. Carbapenemases: a problem in waiting? // Curr. Opin. Microbiol. — 2000. — 3. — 489­495.

42. Mercuri P.S., Ishii Y., Ma L. et al. Clonal diversity and metallo­b­lactamase production in clinical isolates of Stenotrophomonas maltophilia // Microb. Drug Resist. — 2002. — 8. — 193­200.

43. Livermore D. Defining an extended­spectrum b­lactamase // Clin. Microbiol. Infect. — 2008. — 14 (Suppl. 1). — 3­10.

44. Giske C.G., Sundsfjord A.S., Kahlmeter G. et al. Redefining extended­spectrum beta­lactamases: balancing science and clinical need // J. Antimicrob. Chemother. — 2009. — 63 (1). — 1­4.

45. Chihara S., Okuzumi K., Yamamoto Y. et al. First case of New Delhi metallo­beta­lactamase 1­producing Escherichia coli infection in Japan // Clin. Infect. Dis. — 2011. — 52 (1). — 153­4.

46. Kumarasamy K.K., Toleman M.A., Walsh T.R. et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study // Lancet Infect. Dis. — 2010. — 10 (9). — 597­602.

47. Poirel L., Hombrouck­Alet C., Freneaux C. et al. Global spread of New Delhi metallo­b­lactamase 1 [letter] // Lancet Infect. Dis. — 2010. — 10 (12). — 832.

48. Poirel L., Lagrutta E., Taylor P. et al. Emergence of metallo­beta­lactamase NDM­1­producing multidrug­resistant Escherichia coli in Australia // Antimicrob. Agents Chemother. — 2010. — 54 (11). — 4914­6.

49. Struelens M.J., Monnet D.L., Magiorakos A.P. et al. New Delhi metallo­beta­lactamase 1­producing Enterobacteriaceae: emergence and response in Europe // Euro. Surveill. — 2010. — 15 (46). — 19716.

50. Nordmann P., Poirel L., Toleman M.A. et al. Does broad­spectrum beta­lactam resistance due to NDM­1 herald the end of the antibiotic era for treatment of infections caused by Gram­negative bacteria? // J. Antimicrob. Chemother. — 2011. — 66 (4). — 689­92.

51. Castanheira M., Deshpande L.M., Mathai D. et al. Early dissemination of NDM­1­ and OXA­181­producing Enterobacteriaceae in Indian hospitals: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2006–2007 // Antimicrob. Agents Chemother. — 2011. — 55 (3). — 1274­8.

52. Nordmann P., Cuzon G., Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase­producing bacteria // Lancet Infect. Dis. — 2009. — 9 (4). — 228­36.

53. Nordmann P., Poirel L., Carrer A. et al. How to detect NDM­1 producers // J. Clin. Microbiol. — 2011. — 49 (2). — 718­21.

54. Cohen S.J., Leverstein­Van Hall M.A. Guideline for phenotypic screening and confirmation of carbapenemases in Enterobacteriaceae // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2010. — 36 (3). — 205­10.

55. Cornaglia G., Giamarellou H., Rossolini G.M. Metallo­b­lactamases: a last frontier for b­lactams? // Lancet Infect. Dis. — 2011. — 11 (5). — 381­93.

56. Pitout J.D., Laupland K.B. Extended­spectrum beta­lactamase­producing Enterobacteriaceae: an emerging public­health concern // Lancet Infect. Dis. — 2008. — 8 (3). — 159­66.

57. Ramphal R., Ambrose P.G. Extended­spectrum beta­lactamases and clinical outcomes: current data // Clin. Infect. Dis. — 2006. — 42 (Suppl. 4). — S164­72.

58. Pena C., Gudiol C., Calatayud L. et al. Infections due to Escherichia coli producing extended­spectrum beta­lactamase among hospitalised patients: factors influencing mortality // J. Hosp. Infect. — 2008. — 68 (2). — 116­22.

59. Gudiol C., Tubau F., Calatayud L. et al. Bacteraemia due to multidrug­resistant Gram­negative bacilli in cancer patients: risk factors, antibiotic therapy and outcomes // J. Antimicrob. Chemother. — 2011. — 66 (3). — 657­63.

60. Ortega M., Marco F., Soriano A. et al. Cefotaxime resistance and outcome of Klebsiella spp. bloodstream infection // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. Epub. — 2011 Apr. — 21.

61. Marchaim D., Gottesman T., Schwartz O. et al. National multicenter study of predictors and outcomes of bacteremia upon hospital admission caused by Enterobacteriaceae producing extended­spectrum beta­lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 2010. — 54 (12). — 5099­104.

62. Marchaim D., Navon­Venezia S., Schwaber M.J. et al. Isolation of imipenem­resistant Enterobacter species: emergence of KPC­2 carbapenemase, molecular characterization, epidemiology, and outcomes // Antimicrob. Agents Chemother. — 2008. — 52 (4). — 1413­8.

63. Daikos G.L., Petrikkos P., Psichogiou M. et al. Prospective observational study of the impact of VIM­1 metallo­beta­lactamase on the outcome of patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infections // Antimicrob. Agents Chemother. — 2009. — 53 (5). — 1868­73.

64. Giske C.G., Monnet D.L., Cars O. et al. Clinical and economic impact of common multidrug­resistant gramnegative bacilli // Antimicrob. Agents Chemother. — 2008. — 52 (3). — 813­21.

65. Maragakis L.L., Perencevich E.N., Cosgrove S.E. Clinical and economic burden of antimicrobial resistance // Expert Rev. Antiinfect. Ther. — 2008. — 6 (5). — 751­63.

66. Slama T.G. Gram­negative antibiotic resistance: there is a price to pay // Crit. Care. — 2008. — 12 (Suppl. 4). — S4.

67. Schwaber M.J., Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended­spectrum beta­lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta­analysis // J. Antimicrob. Chemother. — 2007. — 60 (5). — 913­20.

68. Lopez­Cerero L., Picon E., Morillo C. et al. Comparative assessment of inoculum effects on the antimicrobial activity of amoxycillin­clavulanate and piperacillin­tazobactam with extended­spectrum beta­lactamase­producing and extended­spectrum beta­lactamase­non­producing Escherichia coli isolates // Clin. Microbiol. Infect. Epub. — 2009 Jul. — 15.

69. Thomson K.S., Moland E.S. Cefepime, piperacillin­tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended­spectrum beta­lactamase­producing Enterobacteriaceae // Antimicrob. Agents Chemother. — 2001. — 45 (12). — 3548­54.

70. Pangon B., Bizet C., Bure A. et al. In vivo selection of a cephamycin­resistant, porin­deficient mutant of Klebsiella pneumoniae producing a TEM­3 beta­lactamase // J. Infect. Dis. — 1989. — 159 (5). — 1005­6.

71. Paterson D.L. Recommendation for treatment of severe infections caused by Enterobacteriaceae producing extended­spectrum beta­lactamases (ESBLs) // Clin. Microbiol. Infect. — 2000. — 6 (9). — 460­3.

72. Clinical Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 18th informational supplement (CLSI document M100­S18). Wayne (PA): Clinical Laboratory Standards Institute, 2008.

73. Fantin B., Pangon B., Potel G., Caron F., Vallee E., Vallois J.­M. et al. Activity of sulbactam in combination with ceftriaxone in vitro and in experimental endocarditis caused by Escherichia coli producing SHV­2­like b­lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. — 34 (4). — 581­6.

74. Caron F., Gutmann L., Bure A., Pangon B., Vallois J.­M., Pechinot A. et al. Ceftriaxone­sulbactam combination in rabbit endocarditis caused by a strain of Klebsiella pneumoniae producing extended­broad­spectrum TEM­3 b­lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. — 34 (11). — 2070­4.

75. Bauernfeind A. Perspectives of beta­lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990. — 18 (1). — 48­52.

76. Alexov M., Lister P.D., Sanders C.C. Efficacy of ampicillin­sulbactam is not dependent upon maintenance of a critical ratio between components: sulbactam pharmacokinetics in pharmacodynamic interactions // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996. — 40 (11). — 2468­77.

77. Bantar C., Nicola F., Arenoso H.J., Galas M., Soria L., Dana D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of amoxicillin­sulbactam, a novel aminopenicillin­b­lactamase inhibitor combination, against Escherichia coli // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43 (6). — 1503­4.

78. Lister P.D., Prevan A.M., Sanders C.C. Importance of beta­lactamase inhibitor pharmacokinetics in the pharmacodynamics of inhibitor­drug combinations: studies with piperacillin­tazobactam and piperacillin­sulbactam // Antimicrob. Agents Chemother. — 1997. — 41 (4). — 721­7.

79. Colodner R., Raz R. Extended­spectrum beta­lactamases: the end of cephalosporins? // Isr. Med. Assoc. J. — 2005. — 7. — 336­8.

80. Bauernfeind A. Perspectives of beta­lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990. — 18 (1). — 48­52.

81. Зайцев А.А., Колобанова Е.В., Синопальников А.И. Внебольничные инфекции дыхательных путей: место «защищенных» аминопенициллинов // Леч. врач. — 2008. — 5. — 75­79.

82. Березняков И.Г. Цефепим сегодня и завтра // Болезни и антибиотики. — 2011. — 2. — 21­29.

83. Paul M., Yahav D., Fraser A., Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta­analysis of randomized controlled trials // J. Antimicrob. Chemother. — 2006. — 57. — 176–89.

84. Kim P.W., Wu Y.T., Cooper C. et al. Meta­analysis of a possible signal of increased mortality associated with cefepime use // Clin. Infect. Dis. — 2010. — 51. — 381­9.

85. Kalil A.C. Is cefepime safe for clinical use? A Bayesian viewpoint // J. Antimicrob  Chemother. — 2011. — 66. — 1207­1209.

86. Nair G.B., Niederman M.S. Community­acquired pneumonia: an unfinished battle // Med. Clin. N. Am. — 2011. — 95. — 1143­1161.

87. Lieberman D. Atypical pathogens in community­acquired pneumonia // Clin. Chest Med. — 1999. — 20. — 489­97.

88. Paganin F., Lilienthal F., Bourdin A. et al. Severe community­acquired pneumonia: assessment of microbial aetiology as mortality factor // Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — 779­85.

89. Kang C.I., Song J.H., Oh W.S. et al. Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) Study Group. Clinical outcomes and risk factors of community­acquired pneumonia caused by gram­negative bacilli // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2008. — 27. — 657­61.

90. Boyer A., Amadeo B., Vargas F. et al. Severe community­acquired Enterobacter pneumonia: a plea for greater awareness of the concept of health­care­associated pneumonia // BMC Infect. Dis. — 2011. — 11. — 120.

91. Arancibia F., Bauer T.T., Ewig S. et al. Community­acquired pneumonia due to gram­negative bacteria and Pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis // Arch. Intern. Med. — 2002. — 162. — 1849­58.

92. Протокол надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджений наказом МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128.

93. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community­acquired pneumonia in adults // Clin. Infect. Dis. — 2007. — 44 (suppl.). — S27­S72.

94. Woodhead M., Blasi F., Ewig S., Garau J., Huchon G., Ieven M. et al. Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — Full version // Clin. Microbiol. Infect. — 2011. — 17 (Suppl. 6). — E1–E59.

95. Colodner R., Rock W., Chazan B. et al. Risk factors for the development of extended­spectrum b­lactamase­producing bacteria in nonhospitalized patients // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2004. — 23. — 163­167.

96. Ibrahim E.H., Ward S., Sherman G., Kollef M. A comparative analysis of patients with early­onset vs late­onset nosocomial pneumonia in the ICU setting // Chest. — 2000. — 117. — 1434­42.

97. American Thoracic Society Documents. Guidelines for the management of adults with hospital­acquired, ventilator­associated, and health­care associated pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — 171 (4). — 388­416.

98. Livermore D.M., Patterson D.L. Pocket guide to extended­spectrum b­lactamases in resistance. — London: Current Medicine Group Ltd., 2006. — 58 p.

Similar articles

Authors: И.Г. БЕРЕЗНЯКОВ, Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 6(7) 2006
Date: 2007.11.19
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Authors: И.Г. БЕРЕЗНЯКОВ, Е.В. ПЕТРЕНКО, Харьковская медицинская академия последипломного образования; А.Ф. МИХАЙЛЮТА, А.Н. ВАСЮК, А.А. МИХАЙЛЮТА, Городская многопрофильная клиническая больница № 25 г. Харькова
"News of medicine and pharmacy" Антимикробная терапия (223) 2007 (тематический номер)
Date: 2008.07.25
Categories: Nephrology
Sections: Clinical researches
Authors: Р.С. Козлов, А.А. Фокин, НИИ антимикробной химиотерапии, ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здраво­охранению и социальному развитию»
"News of medicine and pharmacy" 17 (291) 2009
Date: 2010.05.09
Современные подходы  к антибактериальной терапии детей  с частыми бактериальными инфекциями  органов дыхания
Authors: Вертегел А.А., Овчаренко Л.С. ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины»
"Child`s Health" 7 (34) 2011
Date: 2013.01.03
Categories: Pediatrics/Neonatology

Back to issue