Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 3 (49) 2012

Back to issue

Когнитивный резерв: причины снижения и защитные механизмы

Authors: Слободин Т.Н., Горева А.В., Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлены различные факторы риска, влияющие на снижение когнитивного резерва, обсуждаются вопросы его коррекции при цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии.

У статті наведені різні фактори ризику, що впливають на зниження когнітивного резерву, обговорюються питання його корекції при цереброваскулярній і нейродегенеративній патології.

The article deals with various risk factors which impact on impairment of cognitive reserve. The Questions of its correction in cerebrovascular and neurodegenerative pathology were discussed.


Keywords

когнитивный резерв, сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, факторы риска, ницерголин.

когнітивний резерв, судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, фактори ризику, ніцерголін.

cognitive reserve, vascular diseases, neurodegenerative diseases, risk factors, nicergoline.

Часто используемый в последнее время термин «когнитивный резерв» (КР) подразумевает способность мозга справляться с последствиями его повреждения в результате инсультов, травм, хронических цереброваскулярных, нейродегенеративных заболеваний или возрастными изменениями, его способность к функциональной компенсации и минимизированию клинической манифестации когнитивной несостоятельности [1]. По результатам многих проспективных исследований последних лет, лица с высоким когнитивным резервом имеют более низкий риск развития деменции [2].

Феномен КР объясняется активной и пассивной гипотезами. Согласно пассивной, структурные особенности, такие как объем мозга, высокая степень синаптических контактов, приобретают буферные функции по отношению к повреждению. Симптомы деменции не появляются, пока не будет преодолен определенный порог повреждения. Прогрессирующая атрофия регионов мозга, несомненно, является основой для клинических проявлений деменции при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (БА). Однако корреляция между степенью повреждения мозга и когнитивными признаками не является линейной. Активные концепции КР объясняют функциональную устойчивость мозга к повреждению способностью более эффективно использовать существующие связи или рекрутировать при необходимости альтернативные мозговые пути, которые не вовлекались ранее в решение подобных задач, когда повреждения не было. Отличие заключается в оптимизации или максимизации обычных стратегий исполнения когнитивных задач, что позволяет поддерживать определенный уровень когнитивных процессов, несмотря на прогрессирующую нейродегенерацию, например при БА [4]. Какова же биологическая основа КР, если объемы мозга, а следовательно количество функционирующих нейронов не являются ключевой основой для него?

В последнее время наиболее информативным методом изучения функционирования мозга стала функциональная МРТ (фМРТ), основанная на выявлении повышенной активности одних отделов мозга по сравнению с другими во время выполнения когнитивных задач. В одном из исследований определялись изменения активности различных территорий мозга у здоровых лиц пожилого возраста, пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (УКР) и больных БА при выполнении заданий на невербальное запоминание. Было выявлено, что у здоровых пожилых более высокий КР был ассоциирован с большими размерами мозга и сниженной его активностью во время выполнения когнитивных заданий, что объясняется использованием более эффективных стратегий при их выполнении. В противовес этому у больных с УКР и БА более высокий КР наблюдался при повышенной активности мозга, несмотря на уменьшение его размеров как проявление атрофии, благодаря включению активных компенсаторных механизмов. Результаты данного исследования показывают, что степень выраженности атрофии мозга является хотя и предрасполагающим, но не облигатным фактором когнитивного снижения. Параметры фМРТ более точно отражают степень когнитивного резерва, чем размеры мозга: при больших объемах мозга меньшая активность соответствующих областей, ответственных за выполняемую когнитивную задачу, сопряжена с высоким когнитивным потенциалом, а при появлении атрофии мозга лучшие когнитивные показатели наблюдаются при повышении активности этих областей [3].

Одним из существенных, но неконтролируемых факторов риска (ФР) снижения КР является возраст. С возрастом значительно снижаются такие когнитивные способности, как подвижный интеллект (когнитивная гибкость) — способность решать задачи, решения которых нельзя извлечь из полученного образования или практики (например, планирование нового маршрута при езде на автомобиле). Значительно хуже пожилые люди выполняют задания на распределенное и избирательное внимание — им тяжелее концентрировать внимание на двух и более источниках информации или избирательно отслеживать только один источник информации, не обращая внимания на помехи. В заданиях на кратковременную память успешность пожилых людей зависит от сложности задачи. Предполагается, что в основе этого ухудшения лежит использование неэффективных стратегий заучивания (молодые при запоминании ряда цифр пытаются распределить их на отрезки, пожилые — стараются запомнить целиком). Долговременная память у пожилых может быть даже лучше, чем у молодых, однако они хуже используют подсказки, семантически связанные с предъявленным словом. Снижаются процессы, связанные с высокоэффективными процессами контроля, которые в меньшей степени были нарушены у билингвов, которым для использования одного языка требовалось постоянное подавление знаний другого [5]. Научение у молодых и пожилых происходит по разным механизмам: у молодых — за счет формирования новых элементов индивидуального опыта (формирования новых стратегий), у пожилых — за счет реорганизации структуры имеющихся элементов опыта. Возможно, что снижение подвижного интеллекта у пожилых связано со снижением «резерва» клеток, из которых рекрутируются нейроны, специализирующиеся на вновь формируемых элементах индивидуального опыта.

Если возраст является неконтролируемым фактором снижения КР, то образование, профессия, регулярная физическая активность являются управляемыми факторами его повышения и снижения риска развития деменции [3]. Выяснилось, что пожилые люди, ведущие активный образ жизни, на 40 % лучше ориентируются в пространстве, что соотносится с размерами их гиппокампа (Hipp). Чем в лучшей спортивной форме находились пожилые люди, тем больше тканей было в их Hipp, тем лучше функционировала их пространственная память [6]. Двухлетнее наблюдение за пожилыми мужчинами в возрасте 71–93 лет показало, что у тех из них, кто в день проходил менее четверти мили, риск деменции повышался в два раза по сравнению с теми, кто ежедневно проходил как минимум две мили [7]. Десятилетнее наблюдение за пожилыми женщинами в возрасте 70–81 года показало, что регулярно занимавшиеся интенсивными физическими упражнениями имели существенно сниженный риск развития деменции по сравнению с женщинами, ведшими малоподвижный образ жизни [8, 9]. Окружающая среда, требующая от пожилых людей самостоятельности и независимости, позволяет им сохранять высокий уровень интеллекта в старости. В то же время у больных с уже развившейся деменцией ежедневные занятия физкультурой в домашних условиях под руководством тренера продемонстрировали достоверное улучшение эмоционального фона, но не отразились на когнитивных функциях [10]. Эти данные свидетельствуют о том, что профилактика эффективна до наступления неуклонно прогрессирующего нейродегенеративного процесса.

Кроме возраста, неконтролируемого фактора риска, в настоящее время сосудистому фактору придается немаловажное значение в развитии нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь лидеров по частоте возникновения во втором периоде жизни — болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В пожилом возрасте наличие сердечно­сосудистого, а особенно цереброваскулярного заболевания сопровождается мозговой гипоксией и как следствие — оксидативным стрессом и нарушением функционирования митохондрий, что делает мозг чувствительным к реализации нейродегенеративных заболеваний посредством экспрессии патологических генов и необратимого процесса гибели клеток мозга.

В фокусе изучения болезни Альцгеймера (БА) последних лет — атеросклеротические сосудистые факторы риска и соответствующие меры, направленные на снижение этого риска [11].

Не вызывает сомнения связь цереброваскулярных заболеваний с БА, т.к. доказано, что наличие множественных очагов сосудистого происхождения на МРТ коррелирует с укорочением преклинической фазы БА [12], т.е. ускоряет начало нейродегенеративного процесса. У пациентов с БА и сочетанными множественными немыми инфарктами в подкорковых областях обнаруживаются более выраженные клинические проявления деменции по сравнению с больными БА без сопутствующей цереброваскулярной патологии, несмотря на то, что у первых может быть выявлена меньшая степень отложения b­амилоида при аутопсии [13]. В то же время мелкие субкортикальные очаги инфарктов в 10 раз чаще наблюдаются на аутопсии в мозге больных с выраженной патологией альцгеймеровского характера, чем у больных того же возраста без признаков БА. Предложено несколько гипотез, объясняющих строгую связь между немыми множественными очагами в подкорке и БА. Церебральная ишемия, уменьшая энергетический потенциал клетки и приводя к оксидативному стрессу, вызывает нарушение баланса между генетически опосредованным синтезом белков (бета­амилоида и тау­протеина) и возможностями клетки справляться с элиминацией конформационно измененных белков, а повышенная продукция и отложение их в клетах мозга, в свою очередь, способствует дальнейшей сосудистой дисрегуляции и ишемии [14]. Современные исследования приводят доказательства отсроченного начала и торможения прогрессирования деменции у больных БА при адекватном контроле сосудистых риск­факторов и лечебных подходах [15, 16].

Выявлена связь не только между цереброваскулярным заболеванием, очерченным клинически и нейровизуально, но также между кардиоваскулярными рисками (по Фрамингемскому профилю), включающими возраст, пол, систолическое артериальное давление, прием антигипертензивной терапии, уровни общего холестерина, липопротеидов высокой плотности и др., и степенью отложения бета­амилоида в чувствительных регионах мозга, по данным PIB ([¹¹C] Pittsburg compound B) PET сканирования (рис. 1), что позволяет сделать вывод об амилоидогенности сосудистых риск­факторов [17].

Мозговой кровоток и перфузия исследовались после вдыхания СО2 для изучения вазореактивности в ответ на гиперкапнию [18]. В результате оказалось, что повышение цереброваскулярного риска ассоциировалось со снижением вазореактивности в области Hipp и корковых регионов височных долей в ответ на гиперкапнию. Учитывая высокую чувствительность Hipp к ишемии, а также то, что он является мишенью нейродегенеративного процесса при БА, авторы делают вывод о том, что наличие васкулярной патологии тесно связано с развитием нейродегенеративного процесса альцгеймеровского характера. Корреляция сосудистых факторов риска со снижением сосудистой реактивности является свидетельством эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушению функциональной гиперемии уже только при наличии сосудистых факторов риска, еще в отсутствие цереброваскулярного заболевания. Удивительной является уязвимость гиппокампальной и височных корковых областей перед снижением мозговой перфузии, что позволяет заключить об уязвимости Hipp перед ишемией (рис. 2).

Нарушение перфузии в Hipp неуклонно ведет к нарушению в нем нейрогенеза — процесса, обеспечивающего на протяжении всей жизни рождение и созревание новых нейронов и клеток глии. Гиппокампальный нейрогенез играет важнейшую роль в поддержании и динамике синаптоархитектоники мозга, в структурно­функцио­нальной перестройке нейронных сетей как основы пластичности мозга, т.е. тех процессов, которые и обеспечивают когнитивный резерв. Нарушение нейрогенеза происходит на самых ранних стадиях БА, предшествуя процессам, которые могли бы на него воздействовать опосредованно (гибель нейронов, отложение амилоида, воспаление) [19]. В то же время усиление нейрогенеза является компенсаторным ответом, или эндогенным механизмом восстановления, включающимся на ранних стадиях БА, но неуклонно сопровождающимся гибелью вновь рожденных нейронов или нарушением их созревания, усугубляющимся с прогрессированием заболевания [21]. С одной стороны, нейрогенез является мишенью уже на ранних стадиях болезни, с другой стороны, его нарушение, в свою очередь, обостряет нейрональную уязвимость к нейродегенеративному процессу, обусловливая его неуклонное прогрессирование.

Кроме экспериментальных доказательств, клиническим подтверждением участия нейрогенеза в патогенезе БА является тесная взаимосвязь между депрессией, сопровождающейся нарушением нейрогенеза в Hipp из­за токсического воздействия на него глюкокортикоидов, и развитием в дальнейшем когнитивных нарушений, в том числе и БА [20].

Доказано, что нейрогенез в Hipp поддерживается и активизируется пребыванием в новых, необычных условиях, требующих применения новых поведенческих стратегий, а также активной физической деятельностью. В клинической практике часто приходится встречаться с ситуациями, когда после ухода на пенсию очень быстро, в течение года заболевание становится инвалидизирующим, хотя при существенно сниженных объемах мозга поддерживался функциональный резерв, обусловленный необходимостью когнитивной и двигательной активности. В настоящее время условия, способствующие поддержанию нейрогенеза (вместе с использованием трофических факторов, противовоспалительных цитокинов) рассматриваются как профилактические или способные замедлить и предотвратить клинически тяжелое когнитивное снижение в ситуации, когда нейродегенеративный процесс находится на ранней стадии. К сожалению, на выраженной стадии клинических проявлений БА эти подходы, моделируемые экспериментально, оказываются безуспешными, однако продолжает обсуждаться проблема трансплантации стволовых клеток как потенциальный путь восстановления когнитивных и поведенческих утрат при БА [21].

В настоящее время еще не определена «точка отсчета» (или механизм и субстрат запуска) нейродегенеративного процесса при БА, где Hipp является мишенью, но, возможно, не первопричиной зарождающейся трагедии.

Возвращаясь к взаимоотношениям сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, нельзя не отметить точку зрения американского ученого De la Torre J.C. [22], приводящего убедительные доказательства сосудистого вовлечения в зарождающийся нейродегенеративный процесс, дающие ему основания называть БА вазокогнопатией, т.е. сосудистым процессом по своей природе, с нейродегенеративными последствиями. В доказательство приводятся уже упомянутые результаты исследований о связи сосудистых факторов риска c гиппокампальной гипоперфузией; данные об общих факторах риска у сосудистой и альцгеймеровской деменции; доказательства успешного применения препаратов, улучшающих мозговую перфузию, при проявлениях БА; наличие параллельно существующих цереброваскулярных и нейродегенеративных маркеров при БА и сосудистой деменции; доказательства появления клинических и нейровизуализационных, гипометаболических проявлений БА в результате хронической мозговой гипоперфузии. Предложенная автором реклассификация БА в заболевание сосудистого генеза позволяет сфокусировать внимание на корнях проблемы с акцентом на сосудистых факторах.

В руководстве Американской академии неврологии (Continuum) в разделе «Деменция» для профилактики умеренных когнитивных нарушений сосудистого генеза и сосудистой деменции рекомендуется лечение гипертонической болезни, способствующее уменьшению риска инсультов и появления новых лакунарных очагов в подкорке. При этом в последнее время все больше внимания уделяется гипотензии различного генеза как фактору риска когнитивного снижения и развития деменции в результате развития мозговой гипоперфузии. Антиагреганты являются средствами первичной и вторичной профилактики инсультов и хронических цереброваскулярных заболеваний, однако результаты последних исследований говорят о недопустимости назначения аспирина больным с БА из­за высокого риска геморрагий [23, 24]. В связи с этим на повестке дня — поиск безопасных средств с мультимодальным действием, среди которых можно вспомнить о зарекомендовавшем себя с 1972 года и подтвердившем последними исследованиями свою уникальность и эффективность препарате ницерголин (Ницериум, Сандоз). На фармацевтическом рынке Украины Ницериум представлен в виде капсул ­Ницериум 30 уно® и таблеток Ницериум® 10 мг. Ницерголин, являясь альфа­адреноблокатором, улучшает мозговой кровоток, уменьшая сосудистое сопротивление, улучшает мозговую перфузию, снижает агрегацию тромбоцитов, активирует мозговой метаболизм, а по последним данным — является нейропротектором, повышая синтез мозговых нейротрофических факторов, защищая мозг от b­амилоидной токсичности [25–29]. Исследования последних лет продемонстрировали успешное применение ницерголина при деменциях различного генеза в плацебо­контролируемых исследованиях [30–33]. Пока не найдены надежные средства лечения неуклонно прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, известные средства защиты мозга, такие как физическая активность, когнитивные нагрузки, позитивный эмоциональный настрой, вместе с дифференцированной профилактикой сосудистых факторов риска не вызывают сомнения в своей доказательной базе.


Bibliography

1. Stern Y. What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve concept // J. Int. Neuropsyhol. Soc. — 2002. — Vol. 8 (3). — P. 448­460.

2. Cognitive reserve and its relevance for the prevention and diagnosis of dementia / Perneczky R., Alexopoulos P., Schmid G. еt al. // Nervenarzt. — 2011. — Vol. 82 (3). — P. 325­330, 332­335.

3. Brain structure and function related to cognitive reserve variables in normal aging, mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / Sole­Padulles C., Bartres­Faz D., Junque C. // Neurobiol Aging. — 2009. Vol. 30 (7). — P. 1114­1124.

4. Stern Y. Exploring the neural basis of cognitive reserve // J. of Clinical and Experimental Neuropsychology. — 2003. — Vol. 25 (5). — P. 691­701.

5. Effects of bilingualism, aging, and semantic relatedness on memory under divided attention/ Fernandes M.A.; Craik F.; Bialystok E.; Kreuger S. et al. // Canadian Journal of Experimental Psychology/Revue canadienne de psychologieexperimentale. — 2007. — Vol. 61 (2). — P. 128­141.

6. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory / Erickson K.I., Voss M.W., Prakash R.S. et al. // PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA). — 2012. — Vol. 109 (19).

7. Walking and Dementia in Physically Capable Elderly Men / Abbott R.D.,White L.; Ross G.W. et al. // Jama (Journal of American Medical Association). — 2012. — Vol. 307. — № 18. — P. 1889­1990.

8. Influence of leisure activity on the incidence of Alzheimer's disease / Carmeas N., Levy G., Tang M.X., Manly J., Stern Y. // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 2236­2242.

9. Physical Activity, Including Walking, and Cognitive Function in Older Women / Kang J.H.,Weuve J., Manson J.A.E. // Jama (Journal of American Medical Association). — 2012. — Vol. 307. — №. 18. — P. 1889­1990.

10. Exercise Plus Behavioral Management in Patients With Alzheimer Disease (A Randomized Controlled Trial) / Teri L., Gibbons L.E., McCurry S.M. // Jama (Journal of American Medical Association). — 2012. — Vol. 307. — № 18. — P. 1889­1990.

11. Mild cognitive impairment with subcortical vascular futures. Clinical characteristics and outcome / Frisoni G.B., Galuzzi S., Bresciani L. et al. // J. Neurology. — 2002. — Vol. 249. — P. 1423­1432.

12. Cerebrovascular reactivity and cognitive decline in patients with Alzheimer’s disease Silvestrini M., Pasqualetti P., Baruffaldi R. et al. // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1010­1015.

13. Clinical significance of subcortical vascular disease in patients with mild cognitive impairment / Mendoca A.D., Ribeiro F., Guerreiro M. et al. // Eur. J. Neurol. — 2005. — Vol. 12. — P. 125­130.

14. Clinical significance of silent cerebral infarctions in patiens with Alzheimer’s disease In­Uk Song, Joong­Seok Kim, Yeong­In Kim // Cognitive and Behavioral Neurology. — 2007. — V. 20 (2). — P. 99­106.

15. Kalaria R. Similarities between Alzheimer’s disease and vascular dementia / J. Neurol. Sci. — 2002. — Vol. 203­204. — P. 29­34.

16. Dhat N.R. Linking cardiometabolic disorders to sporadic Alzheimer’s disease: a perspective on potential mechanism and mediators // J. of Neurochemistry. — 2010. — Vol. 115. — P. 551­562.

17. Reed B.R., MarchantN.L. Coronary risk correlates with cerebral amyloid deposition // Neurobiology of Aging. — 2011. — pubmed.

18. Framingham cardiovascular risk profile correlates with impaired hippocampal and cortical vasoreactivity to hypercapnia / Glogzik L., Rusinek H., Brys M. et al. // J. of Cerebral Blood Flow&Metabolism. — 2011. — Vol. 31. — P. 671­679.

19. Mu Y., Gage F.H. Adult hippocampal neurogenesis and its role in Alzheimer’s disease // Molecular Neurodegeneration. — 2011. — Vol. 6. — #85http://jama.ama­assn.org/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=neurology&resid=57/12/2236

20. Pereta T.D., Park S., Nemirovskaya Y. Cognitive role of neurogenesis in depression and anxiety // J. Neuroscientist. — 2008. — Vol. 14 (4). — P. 326­338.

21. Alzheimer’s disease and adult neurogenesis — are endogenous stem cells part of the solution? / Marlatt M.W., Hoozemans J.M., Veerhuis R. // Neurodegenerative Diseases, Alzheimer’s disease. — 2009. — P. 12­14.

22. De la Torre J.C. Alzheimer’s disease is a vasocognopathy: a new term to describe its nature // Neurol. Res. — 2004. — Vol. 26 (5). — P. 517­524.

23. Aspirin and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy / Biffi A., Halpin A., Towfighi A. // Neuro­logy. — 2010. — Vol. 24, 75 (8). — P. 693­698.

24. Aspirin in Alzheimer's disease: increased risk of intracerebral hemorrhage: cause for concern? / Thoonsen H., Richard E., Bentham P. // Stroke. — 2010. — Vol. 41 (11). — P. 2690­2692.

25. Полевик И.В., Мамчур В.И. Церебропротективные эффекты ницерголина при моделировании преходящих расстройств мозгового кровообращения // Мистецтво лікування. — 2011. — № 3 (79). — С. 53­56.

26. Nicergoline, a drug used for age­dependent cognitive impairment, protects cultured neurons against b­amyloid toxicity / Cavaci F., Ci­zari M., Frasca G. // Brain Research. — 2005. — Vol. 1047. — P. 30­37.

27. Protective effects of nicergoline against neuronal cell death induced by activated microglia and astrocytes / Mizuno T., Kuno R., Nitta A., Nabeshima T. // Brain Res. — 2005. — Vol. 1066 (1­2). — P. 78­85.

28. Neuroprotection and aging of the cholinergic system. A role for the ergoline derivate nicergoline // Neuroscience. — 2002. — Vol. 109 (3). — P. 487­497.

29. Nicergoline enhances glutamate uptake via glutamate transporters in rat cortical synaptosomes / Nishida A., Iwata H., Kudo Y. et al. // Biol. Pharm. Bull. — 2004. — Vol. 27. — P. 817­820.

30. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non­cholinergic drugs // J. Neurol. Sci. — 2004. — Vol. 226 (1­2). — P. 67­70.

31. Li X.F., Hu C.L. Effect of nicergoline on cognition function of patients with cerebral infarction // Chinese Journal of Clinical Rehabilitation. — 2005. — Vol. 9. — P. 186­187.

32. Winblad B., Fioravanti M. Therapeuticuse of nicergoline // Clin. Drug. Invest. — 2008. — Vol. 28 (9). — P. 533­552.

33. Fioravanti M., Flicker L. Nicergoline for dementia and other age associated forms of cognitive impairment // Cohrane Database of systematic reviews. — 2009.

Similar articles

Применение Оксибрала в лечении хронической ишемии мозга
Authors: Дюба Д.Ш., ЕВТУШЕНКО С.К., Государственное учреждение «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины», г. Донецк, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
International neurological journal 3 (49) 2012
Date: 2013.03.12
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: О.Е. Дубенко, В.В. Кульгейко, О.В. Сараева, И.А. Ракова, О.В. Ковтунов, Т.И. Нестеренко, Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьковская городская клиническая больница № 7
International neurological journal 5(15) 2007
Date: 2008.07.21
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: Дамулин И.В., Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
International neurological journal 7 (29) 2009
Date: 2010.07.21
Categories: Neurology

Back to issue