Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 5(5) 2007

Back to issue

Применение пульс-терапии при аутоиммунных заболеваниях

Authors: А.И. ТАРАН, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца О.Е. ЛАПЕНКО, И.А. СИДОРЧЕНКО Центральный госпиталь МВД Украины, г. Киев

Categories: Immunology

Sections: Specialist manual

print version

За последние три десятилетия применение пульс-терапии при аутоиммунных заболеваниях достаточно широко освещено в литературе, однако подавляющее число врачей терапевтических специальностей не только не воспользовались за свою долгую врачебную практику этим эффективным методом лечения, но и не знакомы с методикой лечения, показаниями к нему, терапевтическими возможности быстрого подавления иммунной аутоагрессии, а зачастую не рискуют взять на себя ответственность за выходящее за стандартные рамки «опасное» лечение.

В данной публикации мы хотели поделиться собственным опытом применения пульс-терапии кортикостероидами и цитостатиками при различной патологии внутренних органов, объединенной общим аутоиммунным патогенезом.

В клинику ЦГ МВД Украины поступают пациенты из разных регионов Украины и зарубежья, таким образом, мы могли наблюдать и лечить в течение последнего десятилетия ряд достаточно редких и тяжелых заболеваний, таких как болезнь Стилла взрослых, узелковый полиартериит, полимиозит с атипичным течением, септический эндокардит, тяжелые осложненные формы миокардита, ревматоидный полиартрит с высокой активностью процесса, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, синдром Гудпасчура и др.

Диагнозы некоторых заболеваний уточнялись или устанавливались во многих случаях впервые в нашей клинике, несмотря на то, что у большинства больных был достаточно долгий анамнез заболевания — 2–3 месяца и более.

Не вдаваясь в подробности диагностики, приведем несколько примеров успешной пульс-терапии при аутоиммунных процессах.

Случай 1. Больная А., 30 лет, жительница г. Навои, Узбекистан, госпитализирована в терапевтическую клинику 22.07.2003 г. с жалобами на массивные отеки всего тела, уменьшение диуреза, одышку при небольшой физической нагрузке. В последние дни перед поступлением у нее повысилась температура тела до 38о С, появился кашель. Из анамнеза известно, что в феврале того же года больная перенесла ОРВИ, в апреле оперирована по поводу панариция большого пальца левой ноги. Операция осложнилась острым тромбофлебитом подкожных вен. В мае, через месяц, стала отмечать появление отеков на нижних конечностях, обследовалась в поликлиниках Навои, Ташкента. Однако проведенное лечение мочегонными препаратами эффекта не дало, отеки нарастали. Необходимо отметить, что больной ни разу не был произведен анализ мочи.

Объективное исследование: рост — 165 см , вес — 85 кг , пульс — 90 в минуту, АД — 110/70 мм рт.ст. Анасарка, асцит, гидроторакс, гидроперикард. После лабораторного обследования выявлен полный нефротический синдром: суточная протеинурия — 18–20 г, осадок мочи скудный — единичные лейкоциты, цилиндры; общий белок крови — 36 г/л, А/Г-коэффициент — 0,3, холестерин — 8,7 ммоль/л; умеренная анемия, значительно увеличена СОЭ — 48 мм/час, повышен уровень иммуноглобулина G, СРБ, фибриногена. При клиническом и рентгенологическом обследовании выявлена правосторонняя нижнедолевая пневмония.

Был поставлен диагноз с учетом достаточно короткого анамнеза (2–3 месяца?): острый гломерулонефрит, нефротический синдром, затяжное течение. Осложнения: анасарка, гидроперикард, правосторонняя нижнедолевая пневмония. Начато лечение антибиотиками широкого спектра, мочегонными (верошпирон, фуросемид), внутривенное вливание альбумина, рефортана, фраксипарина по 0,6 внутримышечно в течение недели. После снижения температуры антибиотики отменены, достигнут диурез 2–2,5 л/сутки, значительно уменьшились отеки. Учитывая молодой возраст больной и стабильно высокую протеинурию, начато патогенетическое лечение комбинацией метилпреднизолона в дозе 80 мг с пульс-терапией циклофосфаном (1000 мг внутривенно по одному вливанию в месяц). Первый сеанс вливания 7.08.2003 г. больная перенесла хорошо, после чего дозу метилпреднизолона уменьшили наполовину. Пациентка выписана домой 12.08.2003 г. и продолжала терапию амбулаторно: метилпреднизолон — 40 мг в сутки, циклофосфан повторно введен 8.09.2003 г. Через месяц удалось достичь стабилизации нефротического синдрома, протеинурия снизилась до 6–8 г/сутки, сошли полостные, значительно уменьшились периферические отеки. 15.09.2003 г. госпитализирована повторно для коррекции лечения. Дополнительно к мочегонным, преднизолону был добавлен сулодексид внутримышечно в связи с лабораторными признаками гиперкоагуляции, характерными для нефротического синдрома. Через 5 дней сулодексид был отменен лечащим врачом из-за появления гематом в местах инъекций. 23.09.2003 г. у больной вновь стали проявляться симптомы легочной патологии: кашель, повышение температуры до 38,5 °С, рентгенологически выявлены инфильтраты в правом легком. С 24.09.2003 г. назначен цефтриаксон, после недельного курса лечения состояние больной улучшилось, нормализовалась температура, прошел кашель. 6.10.2003 г. введена очередная доза циклофосфана внутривенно. Несмотря на удовлетворительное состояние больной, сохранялись физикальные изменения в правом легком, при рентген-контроле инфильтративные изменения не уменьшились. Консультант-фтизиатр заподозрил специфическое поражение легких на фоне иммуносупрессивной терапии, была назначена терапия стрептомицином, рифампицином и фторхинолонами. 12.10.2003 г. у больной развились резкие боли в грудной клетке, одышка, коллапс, диагностирована тромбоэмболия легочной артерии, больная переведена в реанимационное отделение, где начато лечение антикоагулянтами: гепарином, а затем фраксипарином, стероиды вводились парентерально, дополнительно назначен дилтиазем. Ренгенологическое исследование легких не давало четкой картины болезни, хотя у больной сохранялась постоянная одышка — 24–30 в минуту, гипоксемия, тахикардия, ЧСС — 100–110 в минуту. 20.10.2003 г. в городской клинической больнице Киева произведена допплерокардиография, давление в легочной артерии — 100 мм рт.ст., выявлен плотный тромб в правой общей подвздошной вене. 22.10.2003 г. произведена компъютерная томография легких с контрастированием сосудов ультравистом. Были выявлены ателектаз S9, S10 левого легкого, воспалительная инфильтрация S3, S6, S9, S10 левого и S3, S4, S6, S9, S10 правого легких, явления плеврита больше справа, небольшое количество выпота в правом синусе. В левой ветви легочной артерии выявлен тромб, почти полностью перекрывающий просвет и распространяющийся в верхнедолевую артерию на 15 мм и нижнедолевую ветвь легочной артерии, полностью перекрывая ее и сегментарные артерии S9 и S10.

Больной предложено оперативное вмешательство. 29.10.2003 г. произведена тромбэктомия трансторакальным доступом, послеоперационный период протекал без осложнений, давление в легочной артерии снизилось до 30 мм рт.ст. После выписки из хирургической клиники у больной сохранялась протеинурия в пределах 1–2 г/сутки, доза метилпреднизолона снижена до 20 мг. Больная по семейным обстоятельствам должна была уехать в Навои. Дальнейшее лечение проводилось амбулаторно по месту жительства. Лечащий врач звонил по телефону ежемесячно для коррекции лечения; введение циклофосфана внутривенно по 1000 мг проводилось раз в месяц, всего проведено 8 вливаний; доза метилпреднизолона медленно ступенчато снижалась до мая 2004 г . К лету 2004 г . протеинурия исчезла. Больной рекомендовано провести 3 месяца в Байрам-Али. До настоящего времени протеинурии не наблюдается, симптомов легочной гипертензии нет, больной снята группа инвалидности.

Рассматривая данный случай ретроспективно, можно отметить ряд недостатков в ведении больной: отмена антикоагулянтов на фоне гиперкоагуляции и наличие скрытого флеботромбоза подвздошной вены спровоцировали эмболизацию мелких ветвей легочной артерии справа с последующим развитием тромбинфарктной пневмонии, которая была расценена как банальная больничная пневмония, а затем заподозрен специфический процесс. Диагностика массивной ТЭЛА, развившейся в последующем, была затруднена из-за шокового состояния больной и недостаточной диагностической базы (методикой КТ-ангиографии владеют специалисты ограниченного числа лечебных учреждений). Кроме этого, возникали определенные финансовые затруднения в связи с иностранным гражданством больной. Тем не менее данный пример показывает возможности современного лечения как нефротического варианта гломерулонефрита, так и его осложнений — инфекционных и тромбоэмболических, которые в прошлом часто служили причиной смерти подобной категории больных.

Случай 2. Больной З., 23 лет, военнослужащий, поступил в терапевтическое отделение 15.09.2004 г. с высокой лихорадкой, которая наблюдалась у пациента в течение 2 недель. Заболевание дебютировало как ОРВИ, больной лечился дома жаропонижающими, затем антибиотиками, однако состояние не улучшалось. Жаловался на жар, повышение температуры до 39° С, боли в крупных суставах, мышцах, периодические высыпания на коже, расцениваемые как аллергия на медикаменты, резкую слабость.

Объективное исследование: больной атлетического телосложения, спортсмен, рост — 190 см , вес — 90 кг , температура — 39° С, кожные покровы гиперемированы, суставы не изменены, пальпация мышц и суставов безболезненна, пульс — 110 в минуту, ритмичный, АД — 115/80 мм рт.ст. Тоны сердца ритмичные, шумов нет. Над легкими — везикулярное дыхание, органы брюшной полости без патологии. В анализе крови: лейкоцитоз — 25 × 109/л, палочкоядерный сдвиг, эозинофилы — 8 %, СОЭ — 40 мм/час; анализы мочи без патологии, биохимический анализ крови без патологии. На УЗИ органов брюшной полости, ЭхоКГ патологии не выявлено. Больному произведен забор крови на стерильность, гемокультуру.

Установлен диагноз: сепсис, начата массивная антибактериальная и дезинтоксикационная терапия, через 3 дня в связи с неэффективностью терапии произведена смена антибиотика цефалоспориновой группы на тиенам, однако состояние больного не улучшалось, лейкоцитоз нарастал до 35 × 109/л, появились одышка, небольшие пятнистые высыпания на коже лица. Еще на фоне лечения антибиотиками на 5-й день госпитализации нами было высказано предположение о неинфекционном генезе заболевания, предложено полностью сменить тактику лечения, отменив антибиотики.

При исключении инфекционного процесса, что всегда затруднительно ввиду стереотипа мышления и отсутствия характерных признаков системных заболеваний, диагноз данного больного четко укладывался в критерии болезни Стилла взрослых: большие — лихорадка 39° С более 1 недели, артралгии, макулярная сыпь, гранулоцитарный лейкоцитоз. Из малых критериев неотчетливо был выражен фарингит. Через 7 дней от начала лечения и 4-дневного применения тиенама получен негативный результат посева крови, антибиотики были отменены, назначена мини-пульс-терапия метилпреднизолоном (250 мг внутривенно, три дня подряд), после чего состояние больного значительно улучшилось: резко снизилась температура, исчезли миалгии и артралгии, стал снижаться уровень лейкоцитоза, СОЭ.

В дальнейшем больному был назначен метилпреднизолон в подавляющей дозе — 1 мг/кг, что с учетом массы тела составило 90 мг, через неделю подключена базисная терапия метотрексатом — 15 мг в неделю. Больной выписан из стационара через месяц в состоянии полной ремиссии. В дальнейшем на фоне постепенной ступенчатой отмены стероидов через 4 месяца амбулаторного лечения больной резко прекратил прием преднизолона из-за побочного действия — кушингоидных проявлений, также перестал принимать и метотрексат. После этого при очередном визите в клинику отмечен рецидив заболевания, проявившийся возвратом лихорадки до 38° С, увеличением лейкоцитоза. Больному строго указано на необходимость четкого выполнения назначений, продолжено лечение на уровне прерванной дозы — 32 мг метилпреднизолона в сутки и 15 мг метотрексата в неделю. На протяжении последующих 7 месяцев рецидивов не наблюдалось. В сентябре 2005 г . — контрольный визит: состояние больного хорошее, работает, возобновил тренировки, анализ крови в норме, доза метилпреднизолона — 4 мг в день, продолжал принимать метотрексат — 15 мг в неделю в течение 2 месяцев, затем доза была последовательно снижена до 10–5 мг в неделю и через 6 месяцев метотрексат отменен. До настоящего времени ремиссия сохраняется.

Случай 3. Больной Н., 45 лет, поступил в кардиологическое отделение 9.06.2005 г., направлен для уточнения диагноза и лечения из больницы МВД г. Днепропетровска. Заболевание началось в марте 2005 г ., дебютировало острым артритом коленных и локтевых суставов, высокой лихорадкой, повышением СОЭ, острофазовых показателей, в дальнейшем сохранялись полиартралгии и полиартрит — без деформаций, лечился НПВП без эффекта. В ревматологическом отделении областной больницы Днепропетровска установлен диагноз: анкилозирующий спондилоартрит, III степень активности, септический вариант, НФС I cтепени. Назначены преднизолон — 40 мг в сутки и сульфасалазин — 3 г в сутки. Через месяц на фоне приема данных препаратов состояние больного продолжало ухудшаться, сохранялась высокая лихорадка до 38,5° С, больной терял вес, при поступлении выявлена мультиформная эритема кожи туловища и конечностей, сохранялись высокие степени острофазовых показателей, температура тела повышалась до 39,5° С. При этом ни симптомов сакроилеита или признаков поражения суставов позвоночника не наблюдалось, все функциональные пробы больной выполнял в полном объеме. Основанием для установления ошибочного диагноза — анкилозирующего спондилоартрита, по всей вероятности, послужили боли в области шеи.

Нами был установлен диагноз: болезнь Стилла взрослых, и, учитывая неэффективность длительной предшествующей терапии преднизолоном в дозе 40 мг и сульфасалазином, назначена подавляющая доза внутривенно метилпреднизолона — по 500 мг и циклофосфана — по 1000 мг через день. После двух сеансов у больного снизилась температура до нормальных цифр, исчезли явления полиартрита и артралгий, кожная сыпь. Острофазовые показатели начали снижаться. После трех дней наблюдения и приема 60 мг метилпреднизолона в таблетках решено не проводить следующие сеансы пульс-терапии, в виде базисной терапии назначен метотрексат — 15 мг/сутки один день в неделю. Больной выписан 15.07.2005 г. в удовлетворительном состоянии, нормализовались анализы крови — СОЭ, острофазовые показатели, рекомендованы постепенное уменьшение дозы метипреда и постоянный прием метотрексата, контрольное обследование — через 4 месяца.

В данном случае ошибочная трактовка симптоматики (миалгий и «скованности» в области шеи) привели к ошибочному диагнозу — анкилозирующий спондилоартрит, III степень активности. Но при болезни Бехтерева не наблюдается столь высокой лихорадки, тем более септического варианта течения, в то же время лечение при такой активности процесса было явно неадекватным.

Данные примеры показывают, что в выборе метода проведения пульс-терапии (ежедневно, через день, через 2 дня, введение циклофосфана 1 раз в месяц, сочетание цитостатиков с кортикостероидами или введение изолированно кортикостероидов или цитостатиков) имеет значение активность процесса, длительность его течения именно в активной фазе, состояние больного, лабораторные показатели иммунологической активности, а также интуиция и опыт врача. Стандартного подхода к выбору доз, сочетаний, кратности введения быть не может. Рекомендуем назначать пульс-терапию с быстрым подключением базисного лечения в возможно более ранние сроки от начала заболевания, особенно при наличии высоких степеней активности, полисиндромности (системности) заболевания. Проводить ее следует до подавления острых признаков иммунного воспаления: нормализации температуры, снижения тахикардии, одышки, явлений кожного васкулита, артрита, энцефалита. Обычно достаточно 2–4 сеансов, а при ежемесячном одноразовом введении циклофосфана, которое чаще практикуют при нефротическом варианте гломерулонефрита, — не менее 6–8.


Bibliography

1. Клінічна нефрологія / Під ред. Л.А. Пиріг. — К., 2004. — 526 с.

2. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М.: М-Сити, 1996. — 345 с.

3. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук-во для практикующих врачей / Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. — М.: Литтерра, 2003. — 507 с. (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; T. 3)

4. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение / Под ред. В.Н. Коваленко. — К.: МОРИОН, 2001. — 272 с.

5. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит.— М.: Медицина, 2001. — 328 с.

6. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. Интенсивная терапия ревматических заболеваний: Пособие для врачей. — М.: МИК, 2001. — 40 с.

7. Schmidt K.L. Checkliste Rheumatologie. — Georg Thieme Verlag, Stuttgart . — New York , 2000. — 616 S.


Back to issue