Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)

Дана стаття є фрагментом науково-дослідницької роботи ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України на тему «Розробка нових методів діагностики, лікування та профілактики захворювань органів травлення в сполученні з іншими захворюваннями систем організму» (№ державної реєстрації 0106U000964).

Протягом останніх десятиліть досягнуто значних успіхів у лікуванні гострих і хронічних лейкемій. Спостерігається чітка тенденція до інтенсифікації схем поліхіміотерапії (ПХТ), завдяки чому суттєво змінились результати лікування. У теперішній час клініко-гематологічна ремісія досягається у 70–80 % хворих на гостру лімфобластну лейкемію (ГЛЛ) та у 60–80 % хворих на гостру мієлобластну лейкемію (ГМЛ) [2, 5]. Крім цього, 5-річна безрецидивна виживаність відмічається у 20–25 % хворих на ГЛЛ і 25–50 % хворих на ГМЛ. Переважна більшість клініцистів вважають за необхідне дотримання доз і режимів введення хіміотерапевтичних препаратів, що є важливою умовою для одужання хворого. Проте цитостатичні засоби руйнують не тільки пухлинні клітини, а і здорові клітини організму. На фоні ПХТ і особливо через 10–15 днів після її проведення виникають ураження з боку різних органів і систем. Найбільш уразливими є клітини, що швидко розмножуються, тобто клітини кісткового мозку й епітелію шлунково-кишкового тракту (ШКТ) з розвитком цитостатичної нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії та ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки (СО) на всьому протязі травного каналу. Саме ранні ускладнення ПХТ є причиною відхилення від протоколів лікування. На фоні запально-деструктивних процесів СО ШКТ і цитостатичної панцитопенії розвиваються більш загрозливі для життя інфекційні та геморагічні ускладнення. Отже, вдосконалення супровідної терапії є не менш важливим питанням, ніж розробка нових схем ПХТ.

Сьогодні існують лише поодинокі роботи щодо вивчення патогенетичних механізмів розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони (ГДЗ) під впливом ПХТ і, відповідно, не розроблені методи їх лікування.

Мета роботи— підвищити ефективність лікування ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони у хворих на гострі та хронічні лейкемії в динаміці поліхіміотерапії шляхом вивчення патогенетичних механізмів їх розвитку та розробки сучасних методів фармакологічної корекції із застосуванням цитопротекторних та кислотосупресивних засобів.

Матеріали і методи

Обстежено 157 хворих на гострі та хронічні лейкемії, які знаходились на лікуванні в гематологічному відділенні Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського (35 пацієнтів із гострою ГМЛ, 22 — з ГЛЛ, 32 — з множинною мієломою (ММ), 35 — з В-клітинним хронічним лімфолейкозом (В-ХЛЛ), 24 — з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ), 9 — зі справжньою поліцитемією (СП), з них 76 чоловіків та 81 жінка віком 17–79 років. Діагноз онкологічного захворювання крово­творної системи верифікований на підставі клінічних та лабораторних методів (гемограма, результати цитологічного, цитохімічного дослідження стернального пунктату).

До дослідження включались хворі на гострі та хронічні лейкемії після проведення одного курсу ПХТ: ГМЛ — курс «7 + 3» або «5 + 2» з цитазин-арабінозидом та адріаміцином; ГЛЛ – двофазний курс індукції ремісії за Hoelzer (преднізолон, вінкристин, даунорубіцин, L-аспарагіназа, циклофосфамід, цитазин-арабінозид); ММ — курс за схемою VAD (вінкристин, адріаміцин, дексаметазон); ХМЛ — курси терапії гідроксисечовиною, мієлосаном; В-ХЛЛ — курси СОР (циклофосфан, преднізолон, вінкристин), FC (флударабін, циклофосфан); СП — курси терапії гідроксисечовиною, мітоксантроном.

Верхня ендоскопія проводилась до початку та на 28,0 ± 1,2 день лікування за допомогою апарату GIF-XP-20 виробництва компанії Olympus (Японія) за наявності болю в епігастральній ділянці, виражених диспептичних явищ.

Інфікування Helicobacter pylori (НР) діагностували гістоморфологічно за допомогою експрес-тесту визначення антигену НР у фекаліях (Cito-test HР Ag, компанія «Фармаско», Україна), який має високу чутливість (92,4 %) та специфічність (91,9 %).

82 пацієнти з ерозивно-виразковими ураженнями ГДЗ залежно від асоціації з НР-інфекцією розподілялись на дві групи: І (n = 42) — НР-позитивні і ІІ (n = 40) — НР-негативні. За призначеними лікувальними комплексами хворі І і ІІ груп додатково розподілялись на підгрупи:

І-А (n = 23) — антигелікобактерна терапія (АГБТ): пантопразол 80 мг/добу, кларитроміцин (клацид) 1000 мг/добу, амоксицилін (флемоксин солютаб) 2000 мг/добу — 10 днів, потім пантопразол 40 мг уранці до 28 днів;

І-Б (n = 19) — АГБТ, аналогічна І групі, 10 днів, потім пантопразол 40 мг вранці до 28 днів і цитопротектор ребаміпід 100 мг 3 рази на день 28 днів;

ІІ-А (n = 18) — пантопразол 40 мг 2 рази на добу 10 днів з наступним переходом на 40 мг вранці до 28 днів;

ІІ-Б (n = 22) — пантопразол 40 мг 2 рази на добу 10 днів із наступним переходом на 40 мг вранці до 28 днів і ребаміпід (мукоген) 100 мг 3 рази на день — 28 днів.

Пацієнтам, у яких не була досягнута ерадикація НР, призначалась «друга лінія» АГБТ — пантопразол 80 мг/добу (28 днів), вісмуту субцитрат 480 мг/добу, метронідазол 1000 мг/добу, тетрациклін 2000 мг/добу 10 днів.

Стан слизового бар’єра ГДЗ та протеїназно-інгібіторного дисбалансу вивчали перед початком та на 28-й день лікування. Зміни метаболічних процесів у СОШ та СОДК досліджували неінвазивними методами, враховуючи тяжкість стану пацієнтів. Визначали вміст N-ацетилнейрамінової кислоти (NANA) у сироватці крові (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976) та рівень її екскреції із сечею (Анасашвили А.Ц, 1968), концентрацію фукози, зв’язаної з білком, у сироватці крові (Шараев П.Н. и соавт., 1997) та рівень її екскреції із сечею (Видершайн Г.Я., Колибаба Л.Г., 1977). У сироватці крові визначали сумарну протеолітичну активність (Уголев А.М., 1969), концентрацію а1-протеїназного інгібітору (а1-ПІ) (Веремеенко К.Н., 1988).

Отримані дані клінічних та біохімічних досліджень обробляли за допомогою варіаційно-статистичного аналізу методом Стьюдента — Фішера. Обчислення проводилось із застосуванням таблиць Excel пакета офісних програм Microsoft Office 2000 (США).

Результати і їх обговорення

Нами встановлена наявність ерозивно-виразкових уражень ГДЗ у 82 (52 %) пацієнтів: у 43 (52,4 %) — ерозії шлунка та дванадцятипалої кишки, у 29 (35,4 %) — виразка дванадцятипалої кишки, у 10 (12,2 %) — ерозії шлунка та луковиці дванадцятипалої кишки і виразка дванадцятипалої кишки.

Концентрація NАNА в сироватці крові до лікування в І групі НР-позитивних хворих підвищувалась на 36 % (р < 0,001), а в ІІ групі НР-негативних — на 24 % (р < 0,05) порівняно з практично здоровими (табл. 1). Рівень екскреції NАNА з сечею у пацієнтів І групи зростав на 42 % (р < 0,001), ІІ групи — на 33 % (р < 0,001) порівняно з нормальними показниками (табл. 1). Підвищення концентрації NАNА у сироватці крові та сечі у хворих на гострі та хронічні лейкемії з ерозивно-виразковими ураженнями ГДЗ свідчить про підсилення деградації протективних білків слизу та активність перифокального запалення на фоні лейкемії, ПХТ та запально-деструктивних процесів у СОШ і СОДК [6]. Проте максимальні значення рівня сіалових кислот спостерігаються за умов асоціації ерозивно-виразкових уражень ГДЗ з НР-інфекцією, що свідчить про активацію пептичного протеолізу глікопротеїнів слизового бар’єра ГДЗ під впливом продукції НР муциназ і протеаз [4]. NАNА можна вважати маркером гострої фази запалення СОШ та СОДК [12].

До лікування концентрація фукози, зв’язаної із білком, у сироватці крові знижувалась у НР-позитивних пацієнтів І групи в 2,5 раза (р < 0,05), а у НР-негативних пацієнтів ІІ групи — в 1,6 раза порівняно з нормальними значеннями (табл. 1). Рівень екскреції фукози з сечею до лікування знижувався в І групі в 2 рази (р < 0,001), у ІІ групі — в 1,6 раза (р < 0,001) порівняно з практично здоровими (табл. 1). Отже, у хворих на лейкемії з ерозивно-виразковими ураженнями СОШ та СОДК спостерігається підвищення деградації і зменшення продукції фукопротеїнів слизу, які саме і виконують функції захисту від ушкоджуючих факторів. Наявність максимальних змін у І групі свідчить про важливе значення інфікування НР у зниженні резистентності слизового бар’єра ГДЗ.

Сумарна протеолітична активність у сироватці крові до лікування в І групі збільшувалась в 1,5 раза (р < 0,001), у ІІ групі — в 1,4 раза (р < 0,001) порівняно з практично здоровими. Концентрація a1-ПІ у сироватці крові в І і ІІ групах до лікування знижувалась в 1,7 та 1,5 раза відповідно (р < 0,01) порівняно з нормальними значеннями (табл. 1). Отже, провідною ланкою патогенезу ерозивно-виразкових уражень ГДЗ у хворих на лейкемії можна вважати протеїназно-інгібіторний дисбаланс, а саме зростання активності протеїназ на фоні зменшення концентрації 1-ПІ [1, 3] з максимальним ступенем вираженості змін у НР-позитивних пацієнтів, що пояснюється додатковою продукцією НР протеолітичних ферментів.

У пацієнтів І та ІІ груп на 3-тю — 5-ту добу від початку лікування відмічалось покращення загального стану, зменшення диспептичних явищ та больового синдрому.

На 28-й день лікування клініко-ендоскопічна ремісія була зафіксована у 21 (91,3 %) хворого І-А підгрупи, у 18 (94,7 %) — І-Б підгрупи та у 20 (95,2 %) хворих ІІ-А підгрупи і у 19 (100 %) — ІІ-Б підгрупи. Ерадикація НР-інфекції на 28-й день лікування спостерігалась у 20 (86,9 %) хворих І-А підгрупи та у 18 (94,7 %) хворих І-Б підгрупи. Отже, у хворих І-Б і ІІ-Б підгруп, які додатково приймали цитопротектор ребаміпід, зареєстрований більший відсоток клініко-ендоскопічних ремісій та ерадикацій НР-інфекції, ніж в І-А і ІІ-А підгрупах.

На 28-й день лікування концентрація NАNА у сироватці крові НР-позитивних хворих зменшилась в І-А і І-Б підгрупах на 12 % і на 27 % відповідно (р < 0,05). У НР-негативних хворих ІІ-А і ІІ-Б підгруп відмічалась тенденція до зниження вмісту досліджуваного показника у крові.

Рівень екскреції NАNА із сечею після лікування знизився у хворих І-А і ІІ-А підгруп на 19 % (р < 0,01), в І-Б і ІІ-Б підгрупах на 30 і 27 % відповідно (р < 0,01). Зменшення концентрації NАNА в сироватці крові та рівня її екс­креції з сечею у хворих на лейкемії з ерозивно-виразковими ураженнями ГДЗ на 28-й день лікування відображає пригнічення процесів деградації сіалопротеїнів, який був підвищений в активній фазі запалення.

У результаті додаткового призначення ребаміпіду у хворих І-Б підгрупи концентрації фукози, зв’язаної з білком, у сироватці крові зростала в 2,4 раза (р < 0,001), а у пацієнтів ІІ-Б підгрупи — в 1,5 раза (р < 0,05). У хворих І-А і ІІ-А підгруп відмічалась тенденція до зростання рівня фукози у крові. Слід відзначити, що у хворих ІІ-Б підгрупи вміст фукози, зв’язаної з білком, у сироватці крові досягнув нормальних значень.

Рівень екскреції фукози із сечею після проведеної терапії зріс у хворих І-А і ІІ-Б підгруп в 1,5 раза (р < 0,001), І-Б підгрупи — в 1,9 раза (р < 0,01) та ІІ-А підгрупи — в 1,3 раза (р < 0,001). Максимальна позитивна динаміка зафіксована у пацієнтів, які отримували ребаміпід у комбінації з ІПП, у тому числі у складі АГБТ, що свідчить про підвищення продукції основних глікозаміногліканів слизу, що мають захисні властивості і відображають стан резистентності слизового бар’єра шлунка і дванадцятипалої кишки.

Сумарна протеолітична активність у сироватці крові після проведеного лікування підвищилась в І-А і ІІ-А підгрупах в 1,2 раза (р < 0,05), в І-Б і ІІ-Б підгрупах на фоні прийому ребаміпіду — в 1,3 і 1,4 раза відповідно (р < 0,05). Концентрація а1-ПІ у сироватці крові в результаті проведеного лікування зросла в І-А підгрупі в 1,4 раза, у І-Б підгрупі — в 1,6 раза, ІІ-А підгрупі — в 1,3 раза і ІІ-Б підгрупі — в 1,5 раза (р < 0,05). Отже, найбільш виражене пригнічення протеїназ та активація системи інгібіторів протеолізу спостерігались у хворих І-Б і ІІ-Б підгруп на фоні додаткового призначення цитопротекторної терапії.

Таким чином, застосування комбінації ребаміпіду й ІПП, у тому числі у складі АГБТ, з метою корекції ерозивно-виразкових уражень СОШ та СОДК у хворих на лейкемії призводить до більш вираженого підвищення продукції та зменшення деградації протективних білків слизу, а також усунення протеїназно-інгібіторного дисбалансу, тобто до підвищення резистентності слизового бар’єра ГДЗ. Механізм дії ребаміпіду полягає в підвищенні синтезу ендогенних простагландинів Е2, І₂) [7], стимуляції продукції бікарбонатів [11], покращенні мікроциркуляції [10], підвищенні синтезу секреторного ІgА у шлунковому соку, пригніченні синтезу еластази гранулоцитів, тим самим попереджуючи руйнування міжклітинних зв’язків, стимуляції продукції поверх­невого слизу на 160 % [8] та стимуляції проліферації у СО, що в сукупності підвищує резистент­ність слизового бар’єра ГДЗ відповідно сприяє загоєнню ерозивно-виразкових ускладнень, що виникають унаслідок ПХТ [11]. Підвищення відсотка ерадикації НР-інфекції під впливом ребаміпіду пояснюється зменшенням адгезії НР до СОШ та СОДК [9], що доводить доцільність його призначення на фоні антигелікобактерних комплексів сумісно з ІПП та антибактеріальними засобами.

Висновки

1. У 52 % хворих на гострі та хронічні лейкемії на фоні ПХТ виникають ерозивно-виразкові ураження ГДЗ, що супроводжуються зниженням резистентності слизового бар’єра: деградацією сіалопротеїнів, пригніченням синтезу фукопротеїнів, протеїназно-інгібіторним дисбалансом.

2. Застосування комбінації ребаміпіду та ІПП, у тому числі у складі АГБТ, у НР-позитивних хворих на лейкемії з ерозивно-виразковими ураженнями сприяє підвищенню відсотка клініко-ендоскопічної ремісії та ерадикації НР-інфекції до 94,7 %.

3. З метою підвищення ефективності лікування ерозивно-виразкових уражень ГДЗ у хворих на лейкемії в результаті ускладнень ПХТ показано призначення комбінації кислотосупресивної терапії — ІПП, у тому числі у складі АГБТ, та цитопротекторного засобу ребаміпіду по 100 мг 3 рази на добу за 30 хв до вживання їжі протягом 28 днів.