Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)

Вернуться к номеру

Патогенетические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени

Авторы: С.В. Глущенко - Харьковская медицинская академия последипломного образования

Версия для печати

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является актуальной проблемой современной гепатологии, которая приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В общей популяции западных стран распространенность НАЖБП составляет 20–30 %, из них 2–3 % случаев имеют прогрессирующее течение с трансформацией в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному. Распространенность НАЖБП выше среди мужчин и увеличивается с возрастом, что обусловлено социально-экономическими различиями и образом жизни.
Сложность диагностики НАЖБП связана с малосимптомным течением заболевания, a использование биохимических показателей малоспецифично, что обусловливает необходимость поиска новых патогенетических маркеров развития заболевания.

 

Гипергомоцистеинемия в патогенезе НАЖБП

Несмотря на большое количество работ, посвященных НАЖБП, много принципиально важных вопросов остаются неизученными. Одним из важных и малоизученных механизмов развития заболевания является гипергомоцистеинемия (ГГЦ). В Украине ГГЦ выявляется у 10 % здоровых лиц и до 43 % пациентов с сердечно-сосудистой патологией. ГГЦ является общепризнанным фактором риска атеротромботических и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза, тератогенеза и канцерогенеза.

Гомоцистеин — природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках, она является продуктом метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма.

Обмен гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные — метилентетрагидрофолатредуктаза и цистатион-b-синтетаза. Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов в печени. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, гомоцистеин также угнетает синтез оксида азота NO и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии снижается синтез простациклина, а также усиливает синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к развитию тромбоваскулярной патологии и гипоперфузии тканей.

Помимо ферментов важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В6, В12 и фолиевая кислота. Витамин В6 является основным витамином обмена аминокислот, принимая участие в процессах трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования. Снижение обеспечения организма витамином В12 приводит к повышению уровней общего холестерина. Дефицит фолиевой кислоты в гепатоцитах приводит к нарушению регуляции метаболизма гомоцистеина, повышение уровня которого сопровождается снижением концентрации S-аденозилметионина (SAM), что изменяет клеточный метаболизм липидов, вызывая активацию факторов транскрипции в печени и усиление биосинтеза холестерина.

Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов в печени. Высокие концентрации гомоцистеина тормозят процессы метилирования, стимулируют продукцию коллагена в стенке сосудов, обладают вазоконстрикторным действием. Изучение различных аспектов патологии печени при стеатозе и стеатогепатите выявило связь не только с тяжелыми, но и с умеренными метаболическими нарушениями.

 

S-аденозилметионин и НАЖБП

S-аденозилметионин образуется из метионина при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. SAM — это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH-гид­ролазы с образованием гомоцистеина и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит едва ли не в каж­дой клетке человеческого организма. Участвуя в последовательном метилировании, SAM преобразует фосфатидил­этаноламин в фосфатидилхолин, участвующий в транспорте жира из печени. SAM приводит к увеличению содержания глутатиона в микросомах печени и ингибирует производство свободных радикалов и их метаболитов, подавляет реакцию перекисного окисления липидов (ПОЛ) и защищает гепатоциты. Бетаин является метаболитом холина, который участвует в синтезе S-аденозилметионина. Повышение уровней этого мощного антиоксиданта служит защитой от развития стеатоза печени.

SAM-зависимые реакции трансметилирования важны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов, восстановление проницаемости клеточных мембран, увеличение энергетического потенциала клеток.

SAM участвует в реакциях транссульфирования, нарушение которых приводит к повышению чувствительности гепатоцита к действию свободных радикалов посредством снижения клеточных запасов глутатиона и таурина.

Третьим адеметионинзависимым био­химическим путем являются реакции аминопропилирования, которые ответственны за восстановление цитоскелета, стабилизацию структуры рибосом, стимуляцию процессов пролиферации гепатоцитов и регенерацию печени.

НАЖБП часто приводят к снижению концентрации SAM и его активных метаболитов, таких как глутатион, таурин, цистеин, спермидин, спермин.

Исследования E. Santamarіa и соавт. показали взаимосвязь между нарушением метаболизма SAM и развитием митохондриальной дисфункции.

 

Митохондриальная дисфункция в развитии НАЖБП

В настоящее время в патогенезе НАЖБП доказана роль митохондриальной дисфункции. Мембраны митохондрий гепатоцитов содержат интегральные мембранные белки. Во внешнюю мембрану входят порины, которые образуют поры и делают мемб­раны проницаемыми для веществ с молекулярной массой до 10 кДа. Внутренняя же мембрана митохондрий непроницаема для большинства молекул; исключение составляют О2, СО2, Н2О. Она характеризуется очень высоким содержанием белков (75 %). В их число входят транс­портные белки-переносчики, ферменты, компоненты дыхательной цепи и АТФ-синтаза. Кроме этого, в ней содержится необычный фосфолипид — кардиолипин. Матрикс митохондрий также обогащен белками, особенно ферментами цитратного цикла. В митохондриях проходят процессы окислительного фосфорилирования жирных кислот. Практически каждый гепатоцит содержит 800 митохондрий, что составляет 18 % объема клеточной структуры. Митохондриальная дисфункция может не только обусловливать нарушение b-окисления жирных кислот, но и приводить к усилению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов путем повышения продукции активных форм кислорода, что способствует поддержанию воспалительного и фибротического процессов в печени. Митохондриальная дисфункция также может привести к апоптозу или некрозу гепатоцитов в зависимости от энергетического состояния клетки. Активные формы кислорода и продукты перекисного окисления липидов приводят к активации звездчатых клеток и, в результате, к фиброзу. Перикисное окисление липидов приводит к высвобождению малонового диальдегида и m-гидроксиноненала, индуцирует образование ряда цитокинов: ФНО-a, тканевого фактора роста Р (TGF-P), интерлейкина-8 (IL-8). Экспрессия Fas-лиганда в гепатоцитах вызывает каскадный эффект и, в итоге, апоптоз клетки. Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального b-окисления жирных кислот и его следствие — накопление дикарбоновых кислот. Кроме того, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, которые могут вызывать смерть клеток и образование телец Мэллори, а также стимулировать синтез коллагена. Также продукты ПОЛ обладают угнетающим действием на вазодилатирующую функцию эндотелия, что усугубляет метаболические нарушения и приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки. В свою очередь, эндотелиальная дисфункция является одним из триггеров формирования НАСГ.

Кроме того, нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению фосфорилирования и вызывает дефицит АТФ, что приводит к развитию гипоксии клетки и накоплению лактата, с последующим развитием ацидоза. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, что сопровождается увеличением расхода АТФ. В результате развивается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует ПОЛ, а активация свободнорадикальных процессов повреждает мембраны митохондрий и лизосом, еще больше усугубляя энергодефицит.

Одним из факторов, обеспечивающих перенос жирных кислот в митохондрии клеток, является карнитин. Работа карнитинового цикла обеспечивает образование и метаболизм жирных кислот, стероидов, фосфолипидов, ацетилхолина, детоксикацию органических кислот. Учитывая функциональную взаимосвязь карнитина с коферментом А, можно считать карнитин одним из веществ, эффективно нормализующих энергетические процессы в гепатоците.

В литературе недостаточно освещены вопросы участия цитокиновой системы в патогенезе первичного НАСГ. В соответствии с этим роль дисфункции системы цитокинов как важного звена в регуляции воспаления и регенерации печени у больных НАСГ остается до конца неясной. Предикторами перехода стеатоза печени в стеатогепатит являются TNF-a, IL-6, IL-8. Гипегомоцистеинемия приводит к активации фактора некроза опухолей (TNF-a), увеличению выработки провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8), повышает внутриклеточный уровень супероксиданиона, вызывая окислительный стресс, что приводит к усилению апоптоза и нарушению синтеза липидов. Важная роль в патогенезе НАЖБП принадлежит TNF-a, который индуцирует набухание митохондрий со снижением плотности их матрикса и потерей перегородок. Проведение анти-TNF-a лечения способствует восстановлению окисления ЖК и архитектоники печени.


Список литературы

1. Андрушко І.І. Рівні гомоцистеїну, цистеїну та аргініну у практично здорових осіб: вікові та статеві особливості / І.І. Андрушко // Український кардіологічний журнал. — 2008. — № 5. — С. 89-95.

2. Бабак О.Я., Колесникова Е.В. Патогенетические механизмы формирования неалкогольной жировой болезни печени: фокус на клиническое применение адеметионина // Сучасна гастроентерологія. — 2011. — № 3(59). — С. 56-63.

3. Бабак О.Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени // Сучасна гастроентерологія. — 2010. — № 4(54). — С. 8-16.

4. Звенигородская Л.А., Нилова Т.В. Оксид азота как маркер воспаления при стеатогепатите у больных с метаболическим синдромом // Российский медицинский журнал. — 2008. — Т. 10, № 2.

5. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Метаболический синдром и органы пищеварения // Здоровье Украины. — 2009. — № 6/1. — С. 38-39.

6. Зиновьева Е.Н., Мехтиев С.Н., Соколовский С.В. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы // ЭФ. Гастроэнтерология. — 2011. — № 1. — С. 2-9.

7. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2004. — № 2. — С. 2-11.

8. Мирошниченко И.И., Птицына С.Н., Кузнецова Н.Н., Калмыков Ю.М. Гомоцистеин — предиктор патологических изменений в организме человека // Российский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 4. — С. 24-28.

9. Скрыпник И.Н. Роль гипоксии в развитии органов пищеварения и обос­нование применения антигипоксантов в гастроэнтерологии / И.Н. Скрыпник, А.В. Вахненко // Сучасна гастроентерологія. — 2010. — № 4. — С. 90-100.

10. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. — 2005. — Vol. 172. — P. 899-905.

11. Begriche K., Igoudjil A., Pessayre D. et al. Mitochondrial dysfunction in NASH: Causes, consequences and possible means to prevent it // Mitochondrion. — 2006. — Vol. 6, № 1. — P. 1-38.

12. Cayon A., Crespo J., Guezza A. et al. Cytokine expression profile in the nonalcoholic steatohepatitis patients // Hepatology. — 2003. — Vol. 38 (suppl. 2). — P. 192.

13. Cederbaum A.I. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury // World J. Gastroenterol. — 2010. — №16 (11). — P. 1366-1376.

14. Maron A.B. The Treatment of Hyperhomocysteinemia / A.B. Maron, J. Loscalzo // Ann. Rev. Med. — 2009. — № 60. — P. 39-54.

15. Petersen K.F., Dufour S., Feng J. et al. Increased prevalence of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in Asian-Indian men // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2006.— Vol. 103.— P. 18273-18277.

16. Santamaria E., Avila M.A., Lata­sa M.U. et al. Functional proteomics of nonalcoholic steatohepatitis: Mito­chond­rial proteins as targets of Sadeno­sylme­thio­ni­ne // PNAS. — 2003. — Vol. 100. — № 6. — P. 3065-3070.

17. Younossi Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato­he­pa­ti­tis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 28(1). — P. 2-12.

18. Wei Y., Rector R.S., Thyfault J.P., Ibdah J.A. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — P. 193-199.


Вернуться к номеру