Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 14(220) 2007

Back to issue

Анксиолитики нового поколения — новые возможности лечения тревожных состояний в общемедицинской практике

Authors: С.Г. БУРЧИНСКИЙ, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Categories: Family medicine/Therapy, Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Невротические расстройства в настоящее время являются одной из ведущих медико-социальных проблем. Распространенность их в популяции чрезвычайно высока — 10–20 % всего населения в развитых странах [10, 21], причем средний ежегодный показатель прироста их распространенности в мире превышает 10 %. Соответственно, существенно растет и социально-экономическое значение неврозов (расходы на лечение, оплата нетрудоспособности, снижение эффективности труда и др.), а также их психологическая роль (влияние на социальные и личностные контакты, десоциализация и т.д.). Поэтому проблема эффективной диагностики и лечения невротических расстройств выходит сегодня на одно из первых мест в медицине и фармакологии. Одним из наиболее характерных клинических проявлений неврозов (прежде всего неврастении), а также психоэмоциональных расстройств в рамках психосоматических заболеваний являются тревожные расстройства.

Тревожность: от патофизиологии —  к фармакотерапии

В клинической практике тревожные и тревожно-фобические состояния могут наблюдаться как в рамках неврозов и психосоматики, так и в качестве самостоятельных нозологических форм (генерализованное тревожное расстройство, панические атаки, социальная фобия и др.) или в сочетании с депрессивной симптоматикой (тревожно-депрессивные расстройства). Сегодня тревожно-депрессивные расстройства являются наиболее распространенными (до 70 %) формами депрессивных состояний непсихотического генеза [5, 12, 23], в наибольшей степени способствующими дезадаптации и десоциализации личности, а также весьма сложными в фармакотерапевтическом плане.

Развитие синдрома тревоги при неврозах, психосоматической патологии и т.д. всегда следует рассматривать как весьма негативное обстоятельство независимо от характера основного заболевания. Тревожность при неврозах значительно ухудшает психоэмоциональное состояние больных, способствует усугублению невротизации личности, усложняет социальную адаптацию и снижает качество жизни, то есть в данной ситуации тревога приобретает роль самостоятельного патогенетического фактора. Длительная тревожность (и/или фобия) способствует формированию психосоматической патологии, ухудшает течение и прогноз уже имеющихся соматических заболеваний [4, 10]. Наконец, тревожные расстройства являются характерным феноменом старения, значительно учащаясь и усугубляясь с возрастом. Одним из таких возрастзависимых состояний следует назвать климактерический синдром, при котором тревожные проявления являются практически облигатным компонентом психоэмоционального дисбаланса, нередко доминирующим в клинической неврологической симптоматике при данной нозологии.

Патогенез тревожных расстройств достаточно сложен. По современным представлениям, развитие тревоги не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функци­ональной организации — от молекулярного до уровня целостного мозга [9, 11, 22, 24]. Ключевое место в формировании отмеченного дисбаланса занимает ГАМКергическая система. Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих уже в дальнейшем, при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств, роль самостоятельных патогенетических механизмов.

Новым направлением в изучении механизмов развития тревоги явилась концепция о генетической детерминированности характера ответа организма на стресс [7, 18], согласно которой выделяются активный (реакция активации поведения) и пассивный (реакция «застывания», «отключения») фенотипы стрессиндуцированных реакций. При этом доказано, что эффективность применения того или иного фармакотерапевтического средства во многом зависит от упомянутой реакции, так как различные анксиолитики по-разному действуют на отмеченные поведенческие фенотипы [25]. В частности, бензодиазепины обладают свойством подавлять активные формы поведенческих стрессзависимых реакций, что может рассматриваться как один из существенных недостатков данных средств.

Еще один возможный фармакотерапевтический подход к лечению тревожности связан с относительно недавно выявленной ролью структурно-функциональных изменений мембран нейронов, их физико-химических свойств и фосфолипидного состава при стрессе, старении, неврозах и др., что определяет снижение связывания ГАМК с ГАМК-рецепторами и, соответственно, ослабление тормозных процессов в мозге [7]. Поэтому мембранотропное корригирующее воздействие при упомянутых состояниях может явиться перспективным направлением в лечении тревожности.

Сложность патогенеза и разнообразие клинических вариантов проявлений тревожных расстройств предполагает серьезное обоснование целесообразности выбора лекарственного средства с целью лечения упомянутых состояний.

Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии тревожных расстройств является сегодня одной из ведущих не только в неврологии и психиатрии, но и в общемедицинской практике в связи с частотой развития синдрома тревоги при самых разнообразных заболеваниях, относящихся к различным областям медицины и особенно к сфере профессиональных интересов семейных врачей. Вместе с тем значимость своевременной целевой терапевтической стратегии, направленной на ослабление или (в идеале) устранение тревожной симптоматики, не всегда в должной мере осознается врачами, особенно представителями общемедицинской практики, воспринимающими проявления тревожности как банальное беспокойство, неуравновешенность характера или естественную реакцию на имеющееся соматическое либо неврологическое заболевание.

Учитывая упомянутую роль ГАМКерги­ческих механизмов в развитии синдрома тревоги, базовая патогенетическая терапия тревожных расстройств, особенно на ранних этапах, должна основываться на применении ГАМК-ергических лекарственных средств.

Почти все анксиолитики являются препаратами, активирующими тормозные процессы в мозге посредством стимуляции ГАМКергических процессов. Однако механизмы их действия на ГАМК-рецепторный комплекс весьма различны [7, 8].

Большинство анксиолитиков действуют на так называемый ГАМК-А-рецепторный комплекс — достаточно сложное структурно-функциональное образование, включающее в себя участки связывания для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов и др. [4, 17]. «Классические» анксиолитики — бензодиазепины, связываясь со специфическими бензодиазепиновыми сайтами, модулируют (повышают) связывание ГАМК с ГАМК-специфическими сайтами и, таким образом, стимулируют ГАМКергическую медиацию.

Являясь основой данной группы лекарственных средств, бензодиазепины обладают выраженным противотревожным и антифобическим действием, что позволило на этапе их внедрения в клиническую практику добиться значительных успехов в лечении тревожных состояний различной этиологии.

Однако по мере накопления клинического опыта применения «классических» бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам, феназепам и др.) все большее внимание стало уделяться побочным эффектам данных средств, нередко перекрывающим их достоинства и приводящим к развитию серьезных осложнений и в итоге — к отмене лечения.

К основным недостаткам применения бензодиазепинов следует отнести:

1) психомоторную заторможенность, вялость, сонливость;

2) миорелаксацию, физическую слабость;

3) когнитивные нарушения;

4) нарушения координации, головокружение;

5) депрессию;

6) толерантность и зависимость (после 1–2 месяцев приема);

7) синдром отмены;

8) тератогенное действие;

9) высокий потенциал межлекарственного взаимодействия;

10) сложности в прописывании.

В связи с вышеупомянутым одним из путей развития фармакологии анксиолитиков стало создание бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения (алпразолам, мидазолам, гидазепам), что позволило уменьшить проявления отмеченных недостатков, однако не устранить их. Наконец, включение подавляющего большинства представителей бензодиазепинов в список психотропных средств с соответствующими жесткими требованиями к их прописыванию существенно ограничивает в целом их доступность.

В связи с вышеизложенным особый интерес представляет появление на отечественном фармацевтическом рынке анксиолитика нового поколения с принципиально иным механизмом действия — Афобазола.

Афобазол — новый подход к терапии тревожных расстройств

Афобазол — препарат небензодиазепиновой природы и является производным 2-меркаптобензимидазола. Афобазол синтезирован в Российской Федерации в Институте фармакологии РАМН на основе концепции патогенеза тревожных расстройств, предусматривающей:

1) необходимость воздействия на структуру и функции нейрональных мембран;

2) необходимость учета генетически детерминированного типа реакции на стресс.

Афобазол обладает уникальным среди анксиолитиков механизмом действия и относится к подгруппе мембранных модуляторов ГАМК-А-бензодиазепин-рецепторного комплекса. Под воздействием данного препарата нормализуется конформационная структура упомянутого рецепторного комплекса, изменяющаяся в процессе развития тревожного расстройства. В итоге Афобазол способствует улучшению рецепторного связывания ГАМК, то есть активизации ослабленной при стрессе, старении, неврозах, психосоматической патологии и других состояниях естественной физиологической системы тормозной нейромедиации [15, 16, 18]. Таким образом, Афобазол обладает:

1) максимально физиологическим механизмом действия по сравнению с бензодиазепинами;

2) мембранопротекторными свойствами;

3) выраженной анксиоселективностью фармакологического эффекта.

Еще одной своеобразной стороной действия Афобазола является специфичность его фармакологического эффекта в зависимости от генетически обусловленного фенотипа стрессовой реакции. Афобазол проявляет выраженное анксиолитическое и мягкое стимулирующее действие прежде всего при пассивном фенотипе, при этом не вызывая свойственной бензодиазепинам негативной седативной и угне­тающей реакции у лиц с активным фенотипом. В итоге действие Афобазола характеризуется максимальной среди анксиолитиков пластичностью эффекта, определяемой типом реакции ЦНС на стресс и, соответственно, клинической картиной тревожного расстройства.

Клинико-фармакологический спектр Афобазола характеризуется:

1) наличием выраженного анксиолитического действия;

2) наличием выраженного, но при этом мягкого стимулирующего (активирующего) действия, что важно при пассивном типе стрессиндуцированных реакций;

3) отсутствием седативного, миорелаксирующего, снотворного эффектов;

4) благоприятным влиянием на ассоциированные с тревожностью когнитивные расстройства;

5) вегетостабилизирующим действием [15, 20].

Подобный необычный для «классических» анксиолитиков и весьма перспективный спектр действия Афобазола послужил причиной интенсивного клинического изучения упомянутого препарата в клиниках Российской Федерации и Украины при самых различных формах тревожных состояний: генерализованном тревожном расстройстве [1, 13, 14, 16, 17], неврастении [13–15], пограничных психических расстройствах [20], стрессиндуцированных расстройствах адаптации [6, 14], при различных формах психосоматической патологии в кардиологии [2, 3] и акушерско-гинекологической практике [19].

Наиболее значимыми с клинической точки зрения следует считать выявленные выраженные анксиолитический и активирующий (без избыточной стимуляции) эффекты Афобазола. Его терапевтическое действие при всех формах патологии проявлялось, начиная с 3–7-го дня лечения, в виде достоверной редукции тревоги, повышенной раздражительности и аффективной лабильности, нормализации сна, устранения или существенного ослабления повышенной истощаемости, апатии, сниженного эмоционального фона, дневной сонливости, снижения интенсивности головных болей, потливости, тахикардии.

Отмеченные эффекты продолжали развиваться в течение 30 дней приема препарата (причем доза 30–40 мг в сутки была достоверно эффективнее дозы 15 мг в сутки), что свидетельствует о дозозависимом характере действия Афобазола. Важно отметить, что когнитивные проявления тревоги редуцировались раньше и более интенсивно, чем вегетативные.

В целом Афобазол оказался наиболее эффективным при относительно простых по своей психопатологической структуре тревожных расстройствах с выраженным астеническим компонентом и психовегетативными расстройствами [19]. В то же время его применение менее целесообразно при хронических глубоких психопатологических расстройствах с выраженной ипохондрической симптоматикой и агорафобией.

В рамках прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности Афобазола и эталонного бензодиазепина диазепама [1, 17] была выявлена более благоприятная динамика клинической симптоматики под влиянием Афобазола. Так, при применении данного препарата отмечалась гармоничная, линейная, стабильная, дозозависимая редукция всего вышеупомянутого комплекса симптомов. В то же время под воздействием диазепама выявилась неравномерная, разнонаправленная динамика всех проявлений синдрома тревоги, которая прекращалась уже на 3–4-й неделе приема. Кроме того, число пациентов с отсутствием ответа на терапию оказалось в 3 раза больше среди получавших диазепам [1].

Особенно важно подчеркнуть гораздо лучшую переносимость Афобазола по сравнению с диазепамом. Афобазол практически лишен всех основных недостатков бензодиазепинов — развития сонливости, вялости, заторможенности, когнитивных нарушений. Также Афобазол не вызывает привыкания, зависимости и развития синдрома отмены. Кроме отличного от бензодиазепинов механизма действия высокий уровень безопасности Афобазола связан с его более быстрой элиминацией из организма (период полувыведения — 0,82 ± 0,13 часа), что исключает риск кумуляции в организме.

Еще одним достоинством Афобазола является низкий потенциал межлекарственного взаимодействия (также в отличие от бензодиазепинов). Данный препарат можно безопасно сочетать с другими психо- и соматотропными средствами. В клиническом плане это особенно актуально при комбинированной терапии анксиолитиками и антидепрессантами при лечении тревожно-депрессивных расстройств. Афобазол также не потенцирует наркотическое действие алкоголя.

Таким образом, Афобазол представляет собой анксиолитик нового поколения, оптимально сочетающий высокую эффективность и безопасность. Следует особо отметить, что Афобазол является препаратом выбора для социально активных пациентов, стремящихся сохранить привычный образ жизни и полноценную работоспособность и одновременно минимизировать негативные последствия переживаемого стресса и связанных с ним тревожных и психовегетативных расстройств (синдром менеджера и др.).

На Афобазол получены патенты Российской Федерации, США, ряда европейских стран, Японии. В Украине Афобазол доступен в виде оригинального препарата, выпускаемого ОАО «Щелковский витаминный завод» (РФ) в форме таблеток по 10 мг. Оптимальная разовая доза препарата — 10 мг, суточная — 30 мг (максимальная — 60 мг), курс применения — 2–6 недель.

В заключение необходимо подчеркнуть, что клиническое изучение Афобазола в настоящее время продолжается. В связи с этим особо ценным представляется накопление отечественного опыта применения данного препарата, что может позволить выявить новые клинико-фармакологические аспекты действия Афобазола и расширить сферу его применения, а также оптимизировать фармакотерапию одних из наиболее сложных в курабельном плане психопатологических состояний — тревожных расстройств.


Bibliography

1. Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э. и др. Новый анксиолитик «Афобазол» при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом) // Психиат. и психофармакотер. (экстравыпуск). — 2006. — С. 13-16.
2. Акарачкова Е.С. Афобазол — со­временная патогенетическая терапия больных нейроциркуляторной дистонией // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 16. — С. 11-13.
3. Булдакова Н.Г. Психофармакотерапия в кардиологии // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 16. — С. 8-10.
4. Бурчинський С.Г. Нові аспекти фармакотерапії психосоматичної патології // Ліки. — 2004. — № 5–6. — С. 28-32.
5. Бурчинский С.Г. Проблемы фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: критерии выбора антидепрессанта // Здоров’я України. — 2005. — № 6. — С. 15.
6. Васильева А.В., Полторак С.В., Поляков А.Ю. и др. Применение Афобазола в комплексном лечении расстройств адаптации // Психиат. и психофармакотер. (экстравыпуск). — 2006. — С. 24-26.
7. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Эксп. клин. фармакол. — 2002. — № 5. — С. 4-17.
8. Громов Л.А., Дудко Е.Т. «Типичные» и «атипичные» транквилизаторы // Вісник фармакол. фарм. — 2003. — № 10. — С. 11-17.
9. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения. — К.: Центр физиолого-биохимических проблем, 1998. — 133 с.
10. Карвасарский Б.Д. Неврозы. — М.: Медицина, 1990. — 573 с.
11. Лапин И.П. Нейрохимическая мозаика тревоги и индивидуализация психофармакологии // Тревога и обсессии. — М.: Изд. РАМН, 1998. — С. 12-20.
12. Марута Н.А. Современные депрессивные расстройства (клинико-психопатологические особенности, диагностика, терапия) // Укр. вісник психоневрол. — 2001. — № 4. — С. 79-82.
13. Мельников В.А., Деляновская Л.М., Шинкарчук В.Е. Афобазол: новый селективный анксиолитик небензодиазепинового ряда при терапии тревожного генерализованного расстройства и неврастении // Таврич. журн. психиат. — 2007. — Т. 11, № 2. — С. 59-65.
14. Напреенко А.К., Марута Н.А., Явдак И.А. Результаты открытого исследования по изучению терапевтической эффективности и переносимости нового небензодиазепинового анксиолитика «Афобазол», таблетки по 10 мг, производства ОАО «Щелковский витаминный завод», Российская Федерация, при лечении различных форм неврастении, генерализованного тревожного расстройства и расстройств адаптации. — К., 2006. — 19 с.
15. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного ан­ксиолитика Афобазола // Эксп. и клин. фармакол. — 2001. — Т. 64, № 2. — С. 15-19.
16. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик Афобазол // Журн. неврол. психиат. — 2005. — Т. 105, № 4. — С. 35-40.
17. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В и др. Новый анксиолитик Афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве // Психиат. и психофармакотер. (экстравыпуск). — 2006. — С. 17-23.
18. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта // Вестн. РАМН. — 1998. — № 11. — С. 3-9.
19. Серов В.Н., Баранов И.И. Транквилизаторы в акушерско-гинекологической практике // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 16. — С. 3-7.
20. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. и др. Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости Афобазола) // Психиат. и психофармакотер. (экстравыпуск). — 2006. — С. 3-9.
21. Marks I.E. Cure and care of neurosis. — N.Y.: J.V. Scott Med. Found., 2001. — 429 p.
22. Nutt D. Imaging receptors in human anxiety // Int. J. Neuropsycho­pharmacol. — 2004. — V. 7, suppl. 1. — P. 17.
23. Pollack M.H. Comorbid anxiety and depression // J. Clin. Psychiat. — 2005. — V. 66, suppl. 8. — P. 22-29.
24. Redoux L. Neurotransmitter basis of anxiety // Anxiety: basic and clinical research. — N.Y.: Hammerworth Press, 2001. — P. 36-50.

25. Seredenin S.B. Genetic differences on response to emotional stress and tran­qui­lizers // Psychopharmacol & Biol. Nar­col. — 2003. — V. 1–2. — P. 494-509.   


Back to issue