Газета «Новости медицины и фармации» 16(222) 2007

Сегодня является аксиомой применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ). Но вначале данная группа препаратов применялась только для лечения рефрактерной эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии (АГ). За прошедшие годы ИАПФ стали препаратами первой линии не только в терапии АГ, но и в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), диабетической нефропатии и инфаркта миокарда (ИМ).

История открытия ИАПФ

История открытия ИАПФ начинается с 60-х годов XX века, когда было обнаружено, что укус бразильской змеи Bothrops jararaka приводит к резкому снижению уровня артериального давления (АД) [1]. Пептиды, присутствующие в яде, потенцируют гипотензивный эффект брадикинина, подавляя кининазу-2. Данное вещество было названо «брадикининпотенцирующий фактор». Проведя дополнительные исследования, Yang и соавт. показали, что это вещество идентично АПФ [2]. Так был создан первый ИАПФ тепротид. В 1977 г. был синтезирован первый пероральный ИАПФ каптоприл [3]. И наконец, в 1980 г. был разработан новый класс ИАПФ — карбоксильный дипептид эналаприл [4]. Потом были синтезированы другие ИАПФ, имеющие свои особенности.

Классификации ИАПФ

Существуют 2 классификации ИАПФ: фармакокинетическая и химическая [5]. По фармакокинетической классификации выделяют 3 группы препаратов из представленных в Украине:

— каптоприл и подобные каптоприлу, являющиеся лекарствами в активной форме;

— пролекарства, которые в печени преобразуются в активные вещества (эналаприл, каптоприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл);

— водорастворимые, не метаболизирующиеся в печени лекарства в активной форме (лизиноприл).

Представленные в Украине ИАПФ по химической классификации также делятся на 3 группы препаратов в зависимости от наличия в молекуле окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки [6]:

— препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

— препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, спираприл, лизиноприл);

— препараты, содержащие фосфорильную (фосфинильную) группу (фозиноприл).

Как метаболизируются ИАПФ?

Элиминация ИАПФ происходит двумя путями: через печень или почки. Большинство представителей данной группы элиминируется через почки. Активные лекарства (каптоприл, лизиноприл) после всасывания в кровоток оказывают свое действие непосредственно. Пролекарства (неактивные вещества) после всасывания в печени должны превратиться в активные вещества (диациды) и лишь потом оказывают свое специфическое действие [6].

Механизм действия ИАПФ

В консенсусе Европейского общества кардиологов по ингибиторам АПФ при ССЗ [44] указано, что «поскольку механизм действия разных ингибиторов АПФ не отличается, их фармакологические эффекты связывают со свойствами класса в целом. Невзирая на это, существуют важные отличия в способности связываться с тканевым АПФ и в фармакокинетических свойствах отдельных препаратов, что может определять существенные отличия концентрации в тканях и клинических эффектов. Клиническое значение этих особенностей до этого времени не было доказано. В сущности, все доступные ингибиторы АПФ можно рассматривать как одинаково эффективные для снижения артериального давления. Выбор и дозы ингибиторов АПФ должны базироваться на результатах клинических исследований, в которых показана польза применения этих препаратов». Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Эффекты класса ИАПФ

Имеется несколько важных эффектов, присущих ИАПФ как классу лекарственных средств.

I. Гемодинамические эффекты ИАПФ:

1. Снижают общее периферическое сопротивление.

2. Уменьшают давление наполнения левого желудочка.

3. Не изменяют минутный объем кровообращения.

4. Мало влияют на частоту сердечных сокращений [7].

5. Уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде кининазы-2 (АПФ) [8, 9].

II. Нейрогуморальные эффекты ИАПФ:

1. Снижают уровни ангиотензина II и альдостерона и увеличивают выработку ренина и концентрацию ангиотензина [10–12].

2. Снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, который стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.

3. Увеличивают уровни кининов, простациклина и оксида азота [8, 9].

III. Антипролиферативные эффекты. Одним из основных эффектов класса ИАПФ является регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным метаанализа 109 исследований, ИАПФ уменьшали ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3 %). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению уровня АД было максимальным в сравнении с остальными группами гипотензивных препаратов — 2,3 г/м м рт.ст. [13].

Механизм регрессии гипертрофии ЛЖ под влиянием ИАПФ:

— механическая причина (снижение АД — уменьшение постнагрузки);

— специфический эффект на ангиотензин II — изменение способности стимуляции роста [14];

— уменьшение индуцируемой ангиотензином II симпатической активности [5];

— уменьшение образования коллагена за счет блокады ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно, за счет стимуляции секреции альдостерона [15];

— ингибиция гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, приводящая к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, экспрессии трансформирующего фактора роста β и отложению коллагена [16].

IV. Ренопротективные эффекты. Доказано, что ИАПФ расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. Таким образом, внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление [17]. Скорость клубочковой фильтрации остается неизменной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией [18]. Почечная вазодилатация может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов из-за уменьшения скорости их распада [19]. Таким образом осуществляется ренопротективный эффект всего класса ИАПФ.

V. Антифибринолитические эффекты. Известно, что ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-1) и агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. Блокирование ангиотензина II с помощью ИАПФ приводит к обратным эффектам [20–23].

VI. Гиполипидемические эффекты. В эксперименте и клинике было показано замедление развития атеросклероза при назначен ии ИАПФ [24–28]. Ангиотензин II и брадикинин влияют на функцию эндотелия, чувствительные к окислению механизмы и сосудистое воспаление, а активность АПФ главным образом (> 90 %) выражена в эндотелии. Блокируя ангиотензин II и увеличивая уровень брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию, ИАПФ препятствуют прогрессированию процесса атерогенеза.

VII. Гипогликемические эффекты. Лечение ИАПФ наряду с выраженным гипотензивным эффектом оказывает положительное влияние на показатели метаболизма углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ — снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня в крови кининов. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кин ины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина [29, 31, 32]. Ангиотензин II влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции [29, 30].

VIII. ИАПФ и центральная нервная система. АПФ обнаружен в центральной нервной системе — в эндотелии церебральных артерий, клетках хориоидного сплетения и астроцитах. АПФ, ангиотензин II и рецепторы к нему имеются в допаминсинтезирующих нейронах в ядре нерва вагуса [33]. ИАПФ, возможно, взаимодействуют с мозговой тканью и цереброваскулярным АПФ, а также опосредованно на других уровнях центральной и автономной нервных систем [34].

Антигипертензивные эффекты [34]:

1. Снижение уровня циркулирующего ангиотензина II.

2. Снижение уровня тканевого ангиотензина II.

3. Модуляция и даун-регуляция адренергической активности (высвобождение норадреналина из терминальных нейронов).

4. Уменьшение высвобождения вазоконстрикторного эндотелина из сосудистого эндотелия.

5. Увеличение образования вазодилатирующих веществ — брадикинина, простагландинов.

6. Натрийурез или уменьшение задержки натрия из-за уменьшения высвобождения альдостерона и увеличения почечного кровотока.

7. Воздействие на инсулиновые механизмы повышения АД (инсулин способствует задержке натрия и стимулирует рецепторы ангиотензина II типа 1).

Какой ингибитор АПФ наиболее часто применяется в Украине?

По данным проведенного в Украине популяционного исследования [35], среди больных с инфарктом миокарда 9,3 % используют только эналаприл из всех ИАПФ, причем мужчины с АГ — 8,7 %, женщины — 12,5 %.

В то же время среди больных с острым нарушением мозгового кровообращения 25,9 % используют только эналаприл из всех ИАПФ, в том числе мужчины с АГ — 33,3 %, а женщины как с АГ, так и без данного заболевания — 18,2 %.

Среди лиц с ИБС 17,8 % больных привержены к лечению эналаприлом, причем мужчины без АГ — 14,6 %, с АГ — 15,1 %, женщины без АГ — 20,3 %, с АГ — 22,4 %.

Кто назначал лечение эналаприлом? В 86,7 % случаев данный препарат был назначен участковым врачом или лечащим врачом в стационаре.

Чем обусловлена столь высокая приверженность больных к лечению эналаприлом?

В эру доказательной медицины особенно важной является обоснованность применения конкретного препарата, полученная в многоцентровых рандомизированных исследованиях, достоверность данных в которых на сегодня является наивысшей, что позволяет врачу ориентироваться в многообразии современного фармацевтического рынка.

Итак, какова доказательная база по эналаприлу?

1. При хронической сердечной недостаточности:

— в исследовании CONSENSUS I при применении эналаприла 20 мг д важды в сутки при сравнении с плацебо у больных с NYHA IV функционального класса наблюдалось уменьшение одногодичной смертности на 31 %, смертности от прогрессирующей ХСН — на 50 % [36];

— в исследовании SOLVD Treatment Trial при применении эналаприла в дозе 10 мг дважды в сутки у больных с NYHA II–IV функционального класса и фракцией выброса меньше 35 % на 16 % уменьшилась смертность в течение 3,5 года, на 26 % — смертность или госпитализация по поводу ХСН [37];

— в исследовании SOLVD Prevention Trial эналаприл применялся по 10 мг дважды в день у пациентов с NYHA I класса и фракцией выброса меньше 35 %. При этом на 20 % уменьшились смертность или госпитализация вследствие ХСН, на 29 % — смертность или развитие ХСН [37];

— в исследовании V-HeFT II применялся эналаприл по 10 мг дважды в сутки или гидралазин по 75 мг в сочетании с изосорбидом динитрата по 20 мг 4 раза в сутки [38].

2. При ишемической болезни сердца:

— в исследовании SOLVD Prevention на 14 % снизился риск развития нестабильной стенокардии у больных с ХСН, которые получали эналаприл, по сравнению с плацебо и на 24 % — риск развития острого инфаркта миокарда [37];

— в исследовании SOLVD Treatment риск развития нестабильной стенокардии снизился на 27 %, а острого инфаркта миокарда — на 23 % [37];

— в исследовании SCAT применение эналаприла в течение 47,8 месяца на 47 % снизило риск развития смерти / инфаркта / инсульта у больных с нормальным уровнем холестерина [39];

— добавление эналаприла к амлодипину в исследовании CAMELOT позволило снизить риск госпитализаций на 41 %, потребность в реваскуляризации — на 34 % [40].

В Европейских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии (2006) применение ИАПФ у всех пациентов со стенокардией и доказанной ИБС составляет класс IIА, уровень доказательств В [41].

3. При сахарном диабете типа 2:

— в исследовании DETAIL у больных с сахарным диабетом типа 2 на фоне мягкой и средней артериальной гипертензии и развившейся диабетической нефропатии применение эналаприла в течение 5 лет по сравнению с телмисартаном меньше снижало скорость клубочковой фильтрации (разница — 3,0 мл/мин/1,73 м², 95% ДИ: от 7,6 до 1,6 мл/мин/1,73 м²) [42];

— в исследовании ABCD у больных с сахарным диабетом типа 2 с артериальной гипертензией или без нее применение эналаприла по сравнению с нисолдипином снижало количество фатальных и нефатальных инфарктов миокарда (разница 20 событий) [43].

Побочные действия при приеме эналаприла

По данным вышеуказанного популяционного исследования 2007 года в Украине [35], побочная реакция на эналаприл наблюдалась у 13,3 % мужчин и 9,3 % женщин. Но на другие ИАПФ у женщин побочная реакция встречалась чаще в 1,8 раза, у мужчин — в соотношении 1 : 1. В чем же выражались побочные эффекті эналаприла? Чаще всего и у мужчин и у женщин наблюдались сухой кашель, сухость во рту, шум в ушах, тремор тела. Данные побочные реакции связаны с активацией брадикинина ИАПФ, который в то же время обладает вазодилатирующим эффектом.

Следует отметить, что в консенсусе Европейского общества кардиологов по ингибиторам АПФ при ССЗ указано, что cухой кашель появляется у 5–10 % больных. Частота возникновения кашля не отличается при применении разных ИАПФ [44].

Фармакоэкономика ингибиторов АПФ в лечении ИБС

По данным литературы известно, что 50 больных должны принимать по 8 мг периндоприла на протяжении 4 лет для предупреждения одного сердечно-сосудистого осложнения [45].

В то же время 16 больных должны принимать по 20 мг эналаприла на протяжении 4 лет для предупреждения одного сердечно-сосудистого осложнения [40].

Итак, 40 : 16 = 2,5 , т.е. профилактика эналаприлом в 2,5 раза более эффективна.

Соотношение курса месячной терапии периндоприлом и Берлиприлом составит: 62 грн : 16,5 грн = 3,75.

Таким образом, предупреждение одного осложнения при применении периндоприла обходится больному или государству в 9,4 раза дороже, чем при использовании Берлиприла.

Фармакоэкономика эналаприла на примере Берлиприла при ХСН (базируется на исследовании SOLVD)

Cогласно результатам исследования SOLVD, применение ИАПФ (в частности, эналаприла) позволяет предупредить 164 госпитализации на 1000 больных в год. В соответствии с ценами журнала «Аптека» (23.04.2007), для лечения рамиприлом 1000 пациентов в течение одного года требуется от 744 до 600 тыс. гривень; для лечения лизиноприлом (диротоном) — 396 тыс. гривень соответственно; для лечения Берлиприлом — всего лишь 198 тыс. гривень.

Стоимость 164 госпитализаций (включая лечение ОИМ) в среднем составляет 555 000 грн.

Таким образом, при применении Берлиприла на лечении 1000 больных экономия составляет: 555 000 грн – 198 000 грн = 357 000 грн.

Учитывая вышеизложенное, мы можем сделать вывод, почему эналаприл называют «народным препаратом» в Украине.

Выводы

1. Ингибиторы АПФ — однородный класс препаратов.

2. Все свойства ИАПФ следует рассматривать как классовые.

3. Европейский консенсус по применению ИАПФ и существующие современные рекомендации не отмечают преимуществ или принципиальных различий в классе ИАПФ.

4. Все побочные эффекты ИАПФ имеют классовый характер.

5. Выбор того или иного препарата должен базироваться на результатах клинических исследований и фармакоэкономической целесообразности.