Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 16(222) 2007

Back to issue

Терапевтическая эффективность Липоферона — липосомированного препарата рекомбинантного альфа-2b интерферона в профилактике и лечении вирусных инфекций

Authors: А.А. Колокольцов, В.В. Золин, С.Н. Таргонский, Н.Б. Бажутин, г. Новосибирск, Россия

Categories: Infectious diseases

Sections: Clinical researches

print version

Рекомбинантные альфа-2 интерфероны обладают антивирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей активностью. Препараты интерферона (ИНФ) широко применяются в комплексной терапии вирусных, бактериальных и онкологических заболеваний человека. Для достижения терапевтического эффекта необходимы ежедневные инъекции высоких доз препарата — от 1–2 млн МЕ и до 50 млн МЕ, так как протеазы крови и других биологических жидкостей организма быстро разрушают интерферон [1, 2]. Парентеральное введение высоких доз интерферона небезразлично для организма и часто сопровождается повышением температуры, ознобом, утомляемостью, кожными высыпаниями, лейко- и тромбоцитопенией и другими побочными эффектами. Так, при лечении хронического гепатита С побочные эффекты наблюдаются у 72 % больных [3].

Создание препаратов рекомбинантного интерферона, не вызывающих побочных эффектов, является крайне актуальной задачей. Одним из подходов к решению этой сложной задачи является липосомирование, то есть заключение интерферона в липосому. На международном фармрынке уже представлен липосомальный амфотерицин В (TLC) для лечения системных микозов, противоопухолевые липосомальные препараты — даунорубицин (Vestar), доксорубицин (Dox 99, TLC), цисплатин (TLC). Целый ряд препаратов находится в завершающих фазах клинических испытаний. Это и липосомальные вакцины против гриппа и меланомы, противодиабетический комплекс инсулин-липосомы, противовирусные нуклеозиды для лечения СПИДа, серия липосомальных бронхорасширяющих препаратов и многие другие. Токсичность этих препаратов значительно ниже чем нелипосомированных [4, 5].

Достоинства липосом как носителей лекарств состоят в том, что полученные из природных фосфолипидов липосомы в отличие от полимерных систем доставки лекарств полностью биодеградируемы и биосовместимы. Включенные в липосомы лекарственные вещества оказываются более устойчивыми в организме, так как изолированы липидной мембраной от повреждающих воздействий внешних условий, в частности, от разрушения в желудочно-кишечном тракте, и, в свою очередь, в меньшей степени оказывают общетоксическое действие на организм. Уникальной особенностью липосом является возможность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза. Особый интерес вызывает возможность орального применения липосомальных белковых препаратов.

Специалисты ДГУ «Вектор-Фарм» ГНЦ ВБ «Вектор» в течение 10 лет разрабатывали и внедряли в медицинскую практику липосомальный генно-инженерный альфа-2b интерферон (торговое название в Украине — Липоферон) для перорального применения [6, 7]. В состав препарата Липоферон входят только фармацевтически приемлемые компоненты. Препарат выгодно отличается отсутствием в составе альбумина, способного вызывать аллергические реакции. Пероральное применение препарата Липоферон надежно защищает организм больного от риска передачи инфекций (СПИД, гепатит) при инъекциях.Также отсутствует психоэмоциональный фактор, характерный для инъекций, особенно у детей. Готовая форма препарата представляет собой лиофильно высушенный продукт, восстанавливающий липосомальную структуру при добавлении воды.

Доклинические исследования

В результате доклинического исследования было установлено, что интерферон, заключенный в липосомы, сохраняет биологическую активность в желудочно-кишечном тракте, всасывается в кровь [8]. По скорости всасывания интерферон, заключенный в липосомы и применяемый перорально, оказался близок к свободному интерферону, вводимому внутримышечно, но в остальном фармакокинетика препаратов заметно отличалась. Так, например, высокий уровень накопления ИНФ в сыворотке крови мышей регистрировался через 1 час независимо от применяемой лекарственной формы препарата. Липосомальный интерферон отличался более длительным периодом циркуляции в крови лабораторных животных, период его полувыведения составлял 6 часов, в то время как у реаферона-ЕС — 3 часа. Через 6 часов после введения реаферона его уровень в сыворотке крови снижался до фоновых значений, после введения Липоферона это происходило через 9 часов с последующим новым подъемом через 15 часов.

Клиническая апробация препарата

Исследования, проведеные в ЦНИИЭ МЗ РФ на базе 2-й клинической инфекционной больницы г. Москвы, в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Военно-медицинской академии г. Санкт-Петербурга, НИИ гриппа РАМН г. Санкт-Петербурга, в Институте иммунологии ГНЦ МЗ РФ, Краснодарской краевой клинической больнице, Краснодарской детской краевой клинической больнице, Новосибирской государственной медицинской академии, Кубанской государственной медицинской академии, показали клиническую эффективность липосомального интерферона и практическое отсутствие побочных эффектов.

Острый вирусный гепатит В. В клинических испытаниях Липоферона у больных с острым вирусным гепатитом В средней степени тяжести в клинике ЦНИИЭ МЗ РФ было установлено, что препарат в дозе 1 млн МЕ за 30 мин до еды два раза в день в течение 10 дней хорошо переносился больными и в отличие от реаферона-ЕС, вводившегося внутримышечно в той же дозе два раза в день, не вызывал каких-либо токсических и аллергических реакций. В ходе апробации осуществлялся ежедневный общеврачебный осмотр. Клинические и биохимические исследования проводились до начала лечения, после 10 дней терапии и при выписке. Кровь на иммуноферментный анализ (ИФА) для верификации диагноза «острый гепатит В» бралась до лечения и на HbsAg повторно перед выпиской.

Содержание альфа- и гамма-ИФН в сыворотке крови больных показало, что оба препарата ИФН являются его индукторами. При этом индуцирующий эффект Липоферона оказался выше, чем у реаферона-ЕС. Так, в группе больных, получавших Липоферон, содержание альфа-ИФН повысилось через 10 дней лечения в 4 раза, а при в/м введении — в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Индуцирующий эффект, но менее выраженный, оказывали оба препарата и на гамма-ИФН. Следует отметить, что длительность желтушного периода в группе больных, получавших препарат Липоферон, была короче на 7 дней, чем у принимавших реаферон-ЕС.

Оба препарата оказывали положительное влияние на элиминацию HbsAg из крови. При приеме ИФН (как перорально, так и внутримышечно) HbsAg не определялся более чем у половины больных к моменту выписки из стационара, в то время как в контрольной группе, получавшей традиционное лечение, — лишь у одной трети больных.

Таким образом, терапевтическая эффективность при остром вирусном гепатите В Липоферона, применяемого перорально, не уступала реаферону-ЕС, применяемому парентерально, а по ИФН-индуцирующему действию Липоферон даже превосходил препарат сравнения [9].

Хронический гепатит В. Проведенные в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ клинические испытания Липоферона показали, что липосомальная форма интерферона при пероральном применении в дозе 500 тыс. МЕ у детей до 7 лет и 1 млн МЕ у школьников два раза в день в течение 10 дней и затем в течение 1 месяца через день один раз в сутки на ночь эффективна в комплексной терапии больных хронической НВ-вирусной инфекцией, ассоциированной с гломерулонефритом, в активной и неактивной репликативных формах и по эффективности не уступает инъекционному реаферону-ЕС в тех же дозах. Побочных эффектов Липоферона не было отмечено, препарат хорошо переносился больными. При использовании Липоферона у части больных отмечалось улучшение со стороны клинико-лабораторных проявлений как гепатита, так и гломерулонефрита. Пероральное применение препарата было значительно удобнее и избавляло детей от нежелательных стрессовых нагрузок, исключало риск передачи инфекций через кровь (гепатиты В, С, Д, СПИД).

Терапевтическая эффективность Липоферона при лечении как острого, так и хронического гепатита В подтверждалась и в других многочисленных исследованиях, выполненных в Кубанской государственной медицинской академии, Новосибирской государственной медицинской академии. Во всех исследованиях отмечалась хорошая переносимость препарата и взрослыми, и детьми.

Лечение гепатита С. В ЦНИИЭ МЗ РФ проведены клинические испытания Липоферона в монотерапии и в комбинации с рибавирином при лечении хронического вирусного гепатита С (ХВГС). В исследование были включены 64 больных ХВГС, в том числе 25 женщин и 39 мужчин. Первая группа (32 человека) получала Липоферон по 2 млн МЕ через день перорально. Вторая группа (32 человека) получала Липоферон в комбинации с верорибавирином в дозе 800/1000/1200 мг в сутки в зависимости от массы тела. Длительность терапии составляла 6 месяцев. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Липоферон как при монотерапии, так и в комплексе с рибавирином оказывал положительное влияние на клиническое течение заболевания: быстро улучшалось самочувствие, повышалась работоспособность, исчезали астеновегетативные явления, геморрагический синдром, уменьшалась частота и выраженность гепатолиенального синдрома, улучшалось качество жизни больных. Липоферон способствовал снижению уровня ферментемии уже ко 2–4-й неделе приема препарата; к окончанию 6-месячного курса лечения у подавляющего числа больных (66,7 %) отмечались либо нормализация уровня ферментов, либо снижение активности АЛТ на 50 % и более по сравнению с исходным уровнем. Выявлено индуцирующее влияние препарата на систему эндогенного интерферона, проявляющееся в повышении альфа-2 интерферона в 1,5–2 раза от исходного уровня к концу 1-го месяца терапии. Установлено положительное влияние Липоферона на клеточные и гуморальные факторы иммунитета: препарат оказывал модулирующее влияние на содержание СД4, СД56, СД16, повышал фагоцитарную активность лимфоцитов и стимулировал синтез иммуноглобулинов G.

Профилактика гриппа и ОРЗ. Новые лекарственные средства с этиотропной направленностью действия по мере накопления положительных результатов клинических наблюдений неизбежно рассматриваются в перспективе расширения масштабов их использования не только для терапии инфекционных больных, но и для здоровых людей с целью экстренной профилактики — превентивного лечения заболеваний. При этом возникают дополнительные требования к препаратам, способам и условиям их применения. Если при лечении больных под наблюдением врача нередко приходится мириться с нежелательными побочными эффектами препаратов, небезопасными инвазивными методами их введения, то при профилактическом назначении этиотропных веществ здоровым людям подход, разумеется, должен быть иным.

Для выбора условий экстренной профилактики (контингентов, времени начала и продолжительности профилактических курсов) решающее значение имеет вероятность инфицирования защищаемых людей с последующим развитием заболевания. Она велика в эпидемических очагах, во вновь формируемых коллективах, особенно в периоды всеобщих эпидемий или сезонных подъемов заболеваемости при отсутствии, неиспользовании или недостаточной эффективности средств специфической профилактики — вакцин.

Это относится прежде всего к гриппу и другим важнейшим острым респираторным вируснымх инфекциям (ОРВИ). Арсенал средств неспецифической защиты против множества этиологически самостоятельных ОРВИ пока невелик: несколько антивирусных препаратов (ремантадин, замавир), быстродействующих индукторов эндогенного интерферона (амиксин, кагоцел, ридостин), препаратов экзогенного альфа-2 интерферона (реаферон, риальдирон). Новый генно-инженерный препарат — Липоферон липосомальный — обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. По механизму действия интерфероны относятся к цитокинам. Их синтез натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда и дендритными клетками предшествует формированию специфических иммунных реакций.

Препарат был использован с целью экстренной профилактики гриппа и других ОРВИ в НИИ гриппа МЗ РФ (г. Санкт-Петербург).

Под наблюдением находился коллектив интернатного типа (военное училище), в котором было 625 молодых мужчин в возрасте от 18 до 28 лет. Общение курсантов внутри коллектива на занятиях, в казармах было интенсивным, а контакты с населением города в период наблюдения — ограниченными.

Вакцинация против гриппа в данном коллективе не проводилась.

Перед началом курса профилактического применения препаратов, шифрованных по номерам серии, каждую из 30 учебных групп разделили по таблице случайных чисел на 2 подгруппы по 10–12 человек. Случайным способом определили, какая из подгрупп получит препарат одной серии, а какая — другой.

Такое распределение наблюдаемого контингента обеспечивало равную вероятность инфицирования возбудителями респираторных инфекций в каждой подгруппе. Таким образом, единицей выборки была рандомизированная подгруппа (кластерный метод), единицей наблюдения — человек.

Испытуемые препараты — Липоферон и плацебо. Раскрытие шифра поступило после составления итоговых таблиц и статистической обработки результатов. Ампула с препаратом содержала 500 000 МЕ основного вещества, а также лецитин (75 мг), холестерин (10 мг), витамины Е (10 мг) и С (15 мг), сахарозу, натриевые соли хлоридов и фосфатов. В ампуле плацебо содержались те же вещества, за исключением рекомбинантного альфа-2 интерферона. Непосредственно перед использованием для восстановления липосомальной структуры в ампулы добавляли по 2 мл дистиллированной воды, встряхивали 1–5 минут до образования однородной суспензии.

Препараты применяли перорально за 30 минут до обеда 2 раза в неделю. Наблюдение продолжалось 8 недель, включая период профилактического курса приема препаратов, и еще в течение 4 недель после курса.

Ежедневно проводился опрос всех наблюдаемых о состоянии здоровья и о субъективной оценке переносимости препаратов. Перед приемом препаратов осуществлялся медицинский осмотр курсантов с измерением температуры тела. Выявленные больные находились до выздоровления в стационаре медицинской службы училища, где получали традиционное лечение, но без прерывания профилактического курса.

Для определения этиологии гриппозных заболеваний проводили серологические исследования парных проб крови 31 больного с использованием реакции торможения гемагглютинации и ИФА. Вирусологически с целью изоляции вирусов гриппа исследованы носоглоточные смывы от 24 больных.

В ходе исследований установлено, что переносимость интерферона была хорошей, не наблюдалось ни одного случая жалоб и не выявлено объективных данных о побочных явлениях и аллергических реакциях.

В марте — апреле 2002 г., когда проводилось данное исследование, в г. Санкт-Петербурге наблюдались разрозненные вспышки гриппа и ОРЗ в отдельных коллективах. Всего в наблюдаемом нами коллективе гриппом и ОРЗ переболело 109 человек (17,8 %). Из числа лабораторно обследованных больных по данным ИФА с учетом микст-инфекций грипп типа А подтвержден в 6 случаях (19,3 %), грипп типа В — у 9 больных (29,0 %), аденовирусная инфекция — у 25,8 % обследованных, парагрипп 1-го типа — у 16,1 %, РС-вирусная инфекция — у 6,4 % больных.

Из носоглоточного смыва одного больного выделен вирус гриппа типа В.

Таким образом, гриппоподобные заболевания в коллективе имели разную этиологию с превалированием вирусов гриппа типа В.

До начала приема препаратов группы наблюдения (основная и контрольная) по показателям заболеваемости ОРВИ не отличались друг от друга. С первой недели приема препаратов произошло снижение заболеваемости в защищаемой группе по сравнению с контрольной. В течение всего курса в основной группе заболело 24 человека (7,7 ± 1,5 %), в контрольной — 53 человека (17,5 ± 2,2 %). Различия между группами статистически существенны (Р < 0,001). Кратность различий (индекс эффективности) составила 2,2 раза, коэффициент эффективности (показатель защищенности) — 54,0 %.

Некоторое положительное последствие, отмеченное в течение 4 недель по окончании профилактического курса, статистически не существенно (Р > 0,05). Однако важно заметить, что не было повышения заболеваемости в основной группе. В противном случае следовало бы считать, что профилактический курс фактически не защитил восприимчивых людей, а просто отодвинул на некоторое время сроки заболевания. Поскольку повышения заболеваемости после завершения курса в защищаемой группе не произошло, то можно полагать, что под защитой Липоферона значительная часть восприимчивых к определенным вирусам людей перенесла инфекционный процесс в бессимптомной, клинически не проявляющейся форме с развитием долговременного специфического иммунитета.

Таким образом, курс экстренной профилактики обеспечивает отнюдь не эфемерную защиту, а после его окончания остается полезный иммунологический след.

Наряду со снижением вероятности заболевания в основной группе отмечено более легкое течение тех случаев ОРВИ, которые не удалось предотвратить. Средняя продолжительность лихорадки у больных в основной группе составила 2,2 дня, в контрольной — 2,8 дня (Р < 0,05), температура ≥ 38,6 °С — у 1 больного (5,5 %) и у 6 больных (14,8 %), средняя продолжительность болезни — 5,0 ± 0,4 дня и 6,3 ± 0,5 дня, число осложнений — 16,7 ± 7,6 % и 26,4 ± 6,1 % соответственно.

Итак, можно сделать следующие выводы: при пероральном приеме липосомального интерферона по схеме 2 раза в неделю в течение 4 недель отмечена хорошая его переносимость, отсутствие побочных явлений и аллергических реакций.

Профилактический прием препарата способствовал снижению частоты ОРВИ в 2,2 раза (Р < 0,001), более легкому течению заболеваний, сокращению вероятности осложнений.

Поскольку по окончании курса заболеваемость не возрастала, есть основания полагать, что восприимчивые люди перенесли под защитой Липоферона клинически не проявившиеся формы инфекционного процесса с последующим развитием стойкого специфического иммунитета.

Лечение гриппа и ОРЗ. В структуре инфекционных заболеваний в РФ грипп и другие острые респираторные заболевания занимают ведущее место. Специфическая профилактика гриппа не принесла ожидаемого результата ввиду уникальной изменчивости вируса гриппа. К тому же вытеснение в результате вакцинации наиболее активного возбудителя ОРЗ (грипп) привело к росту заболеваемости сопряженными ОРЗ (парагрипп, аденовирусная и РС-вирусная инфекции). Этот факт, а также иммуносупрессирующее действие респираторных вирусов обусловливают необходимость поиска препаратов с универсальным противовирусным и иммуномодулирующим действием. К таким препаратам относятся интерфероны, в том числе рекомбинантные.

Рекомбинантный альфа-2b интерферон обладает противовирусной (изменяет синтез РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени) активностью. Эти свойства препарата являются определяющими для использования его в терапии вирусных заболеваний, в том числе при вирусных заболеваниях респираторного тракта. Липосомальная форма препарата улучшает его адсорбцию на поверхности и проникновение внутрь эпителиальных клеток. Представляется целесообразным при ОРЗ и гриппе использовать пероральную форму как наиболее легко дозируемую и удобную в употреблении, а также обеспечивающую длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного интерферона. Все это позволило рассматривать препарат в качестве средства лечения больных гриппом и другими ОРЗ, особенно со снижением иммунитета (частые ОРЗ в анамнезе, осложненное течение ОРЗ и др.).

Исследование проводилось как сравнительное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое.

Критерии включения в исследование:

1. Больные гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями средней степени тяжести с неосложненным к моменту поступления течением:

— температура тела 38,0 °C;

— наличие симптомов общей инфекционной интоксикации (слабость, недомогание, головная боль, миалгия и артралгия, снижение аппетита);

— наличие симптомов и синдромов поражения дыхательных путей (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит, бронхиолит).

2. Длительность заболевания не более 72 часов.

3. Возраст больных от 18 до 50 лет.

4. Добровольное согласие пациента на участие в клиническом испытании.

5. Отсутствие осложнений заболевания.

Согласно критериям включения была сформирована группа из 80 пациентов по мере их поступления. Из них 40 пациентов получали перорально липосомальную форму рекомбинантного альфа-2b интерферона (Липоферон липосомальный), 40 человек — плацебо (липосомы без интерферона). Шифровку препарата по серийным номерам производил ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Группы по составу (пол, возраст добровольцев) были схожи.

Липоферон липосомальный назначали внутрь по 500 000 МЕ ежедневно два раза в сутки в течение первых 3 дней лечения. В контрольной группе больные получали плацебо с той же кратностью и длительностью.

Все пациенты, независимо от группы исследования, получали симптоматическое лечение в полном объеме (режим, диета, поливитамины, антигриппин, по показаниям — сосудосуживающие капли в нос, жаропонижающие, противокашлевые и отхаркивающие средства).

Больным аденовирусной инфекцией с явлениями гнойного тонзиллита назначали антибактериальные препараты (бензилпенициллин по 500 000 ЕД 6 раз в сутки внутримышечно, при непереносимости лактамов — макролиды).

В случае отсутствия положительного эффекта или недостаточного эффекта после окончания лечения по протоколу (на 4-й день лечения), а также при развитии осложнений пациенту назначали любое необходимое лечение.

Учет основных клинических симптомов и синдромов заболевания производили до начала лечения (0-й день) и в течение всего периода пребывания больного в стационаре.

Лабораторные и инструментальные методы исследования были выполнены в полном объеме.

Эффективность препаратов оценивали на основании частоты встречаемости и длительности основных синдромов (симптомов) заболевания, частоты развития осложнений (носовые кровотечения, синуситы, пневмонии и др.), динамики лабораторных показателей.

При этом учитывали сроки нормализации температуры и исчезновения симптомов общей инфекционной интоксикации, сроки обратного развития синдромов поражения респираторного тракта и возникновение осложнений в процессе лечения.

В сравниваемых группах больных с равной частотой встречались случаи заболевания гриппом, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекциями, что делает эти группы по этиологии заболевания сопоставимыми.

Количество больных, поступивших в различные сроки от начала заболевания, было сопоставимо в исследуемых группах.

Сравниваемые группы были сопоставимы по величине лихорадочной реакции и выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации при поступлении (перед началом приема препаратов).

Полученные данные свидетельствуют, что средняя продолжительность симптомов общей инфекционной интоксикации (слабость, недомогание, снижение аппетита, головная боль и мышечная боль) была достоверно меньше в группе больных, получавших Липоферон липосомальный. Выраженность и длительность температурной реакции были одинаковы в обеих сравниваемых группах.

Была выявлена достоверно меньшая длительность кашля у больных, получавших Липоферон липосомальный, что, вероятно, связано с меньшей длительностью бронхита, который диагностировали на основании аускультативного исследования больных (сухие и влажные среднепузырчатые хрипы). У больных, получавших данный препарат, средняя длительность бронхита была на 0,9 дня меньше, чем у больных, получавших плацебо. Отсутствие достоверности этого различия связано с малой частотой встречаемости бронхита в сравниваемых выборках — у 13 (33,3 %) и 11 (27,5 %) обследованных больных в сравниваемых группах соответственно.

В динамике заболевания к периоду реконвалесценции (7–10-е сутки заболевания, III период) у больных, получавших рекомбинантный ИФН, отмечено достоверно менее выраженное снижение относительного количества сегментоядерных нейтрофилов (57, 31, 41 %, в группе сравнения — 51, 91, 67 %, p < 0,05), а также достоверно менее выраженное увеличение относительного количества эозинофилов (2,00, 26 %, в группе сравнения — 2,80, 37 %, p < 0,05) и лимфоцитов (33, 61, 32 %, в группе сравнения — 39, 91, 57 %, p < 0,05) в периферической крови. Представленные данные могут косвенно свидетельствовать о наличии у препарата Липоферон липосомальный при пероральном его применении системных иммуномодулирующих эффектов, а также противовирусного действия (уменьшение лимфопролиферации). Последнее коррелирует со статистически значимым снижением длительности продуктивного кашля и частоты встречаемости бактериальных осложнений.

Обобщая результаты клинического изучения препарата Липоферон, следует отметить, что препарат хорошо переносится больными и имеет высокую эффективность как при профилактике, так и при лечении вирусных инфекций (грипп и ОРВЗ, гепатит В, гепатит С). Естественный путь введения (пероральный) делает препарат незаменимым в педиатрической практике и при амбулаторном лечении.


Bibliography

1. Ершов Ф.И. // Сборник материалов научной конференции для врачей-практиков «Методические основы применения реаферона — человеческого рекомбинантного интерферона a-2В-белка. — Кольцово, 1993. — С. 7-14.

2. Кетлинский С.А. // Вестн. Рос. АМН. — 1993. — № 2. — С. 11-17.

3. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Нестеров Н.Н. // Terra medica nova. — № 2. — С. 3-7.

4. Ершов Ф.И. // Экспериментальная и клин. фармакол. — 1995. — Т. 58, № 2. — С. 74-78.

5. Варпаховская И. Липосомальные формы лекарственных средств // Ремедиум. — 1999. — № 5. — С. 68-70.

6. Manosroi A., Blume A. et al. Thermodynamic characteristics of human insulin deae-dextran complex entrapped in liposomes // Drag. Dev. and Ind. Pharm. — 1990. — V. 16, № 5. — P. 837-854.

7. Золин В.В., Лукьянов А.Н., Нестеров А.Е. и др. // Вестн. Рос. АМН. — 1993. — № 2. — С. 29-31.

8. Золин В.В., Колокольцов А.А., Агафонова О.А. // Вестн. Рос. АМН. — 1999. — № 12. — С. 18-22.

9. Золин В.В., Агафонова О.А., Колокольцов А.А. и др. // Вестн. Рос. АМН. — 2001. — № 5. — С. 27-31.

10. Отчет об ограниченном клиническом испытании липосомального препарата рекомбинантного альфа-2b интерферона «Липинт» у больных с острым вирусным гепатитом B. — М., ЦНИИЭ МЗ РФ.

11. Отчет НИИ педиатрии и детской хирургии «Предварительные результаты клинических испытаний 11-й фазы (переносимость и эффективность) липосомальной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией».


Back to issue