Газета «Новости медицины и фармации» 4(208) 2007

Около 15 % взрослого населения индустриально развитых стран мира страдает артериальной гипертензией (АГ), которая является одной из важнейших причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), составляя среди ее этиологических факторов 39 % у мужчин и 59 % у женщин [4], и сопровождается развитием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) не менее чем у 60 % больных [10].

ГЛЖ, тесно связанная с нарушением диастолической функции сердца, является основным структурным изменением сердечной мышцы при АГ и рассматривается как одна из важнейших причин нарушения расслабления миокарда [3]. Диастолическая функция сердца (ДФС) во многом определяет клиническое течение и прогноз у больных АГ, осложненной ХСН. Появление диастолической дисфункции (ДД) сердца у этих больных обусловлено его ремоделированием, причинами развития которого считают гибель части кардиомиоцитов, последующее развитие заместительного фиброза, нарушения сократимости и диссинхронизм сокращений мышечных слоев миокарда, гипертрофию кардиомиоцитов [6]. В этом процессе важное патогенетическое значение имеет патологическая активация ренин-ангиотензиновой системы [5], в связи с чем перспективным для коррекции ДД левого желудочка представляется использование антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), относящихся к препаратам первого ряда для лечения артериальной гипертензии [1, 2, 8, 9, 11].

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности лосартана, его влияния на суточный профиль АД и диастолическую функцию миокарда левого желудочка у больных АГ с сохраненной систолической функцией левого желудочка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами обследовано 30 больных АГ II степени в возрасте от 51 до 75 лет (средний возраст 64 ± 5,9), из них 18 мужчин и 12 женщин. Средняя продолжительность анамнеза АГ составила 15,1 ± 3,4 года. У всех больных диагностирована ХСН II ФК. Все пациенты имели сохраненную систолическую функцию левого желудочка (фракция выброса ≥  40 %). Больные с паренхиматозными заболеваниями почек, пороками сердца, кардиомиопатиями, хронической обструктивной болезнью легких, мерцательной аритмией в настоящее исследование не включались.

Функциональный класс (ФК) сердечной недостаточности по классификации NYHA определяли на основании теста с 6-минутной ходьбой [12].

СМАД проводили осциллометрическими регистраторами АВРМ-02M («Meditech», Венгрия), которые устанавливали пациенту в период с 10 до 11 часов дня, учет результатов производили с 12:00 в течение последующих 24 часов. Периодичность активации монитора — 30 мин в дневное время и 1 час в период ночного сна (всего 39 измерений в сутки). Оценивали следующие показатели: среднесуточное систолическое АД (САДср), среднесуточное диастолическое (ДАДср), среднее дневное (САДд, ДАДд) и ночное (САДн, ДАДн), процент снижения САД и ДАД в ночное время (с 23:00 до 7:00) [13].

Выделяли следующие типы суточного профиля АД: «dipper» — при достаточном снижении АД в ночные часы (физиологический тип, суточный индекс (СИ) — 10–20 %); «non-dipper» — при недостаточном снижении АД в ночное время (СИ — 0 ≤ 10 %); «night-peaker» — в случаях, когда ночное АД превышало дневное (СИ < 0 %) и «over-dipper» — при значительном, чрезмерном снижении АД в ночные часы (СИ > 20 %). АД измеряли каждые 15 мин в дневные часы и каждые 30 мин в ночной период времени. Анализировали средний уровень систолического АД (САД), средний уровень диастолического АД (ДАД), средний уровень пульсового АД (ПАД) за сутки, среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС), вариабельность САД, ДАД и ЧСС.

Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению (SD) и коэффициенту вариации (КВ), который вычисляли как частное от деления SD на среднее САД. Также определяли процент измерений, в которых хотя бы один из показателей АД превышал днем 140/90 мм рт.ст., ночью — 130/85 мм рт.ст.

Всем больным до и после 8-недельного курса лечения проводили одно-, двухмерную и допплер-эхокардиографию в импульсном режиме датчиком 3,5 MHz в трех сердечных циклах на аппарате «ULTIMA» (АО «НИИРИ», Украина). Оценивали стандартные показатели морфофункционального состояния левого желудочка [7] и методом допплер-эхокардиографии изучали характер трансмитрального кровотока в диастолу. Определяли максимальную скорость раннего диастолического потока (Е), максимальную скорость предсердного потока (А), соотношение Е/А, время изоволюмической релаксации ЛЖ (ВИР), время замедления скорости потока раннего диастолического наполнения (ВЗПРН). По длительности ретроградного потока в легочных венах проводили дифференциальный диагноз между нормальным и псевдонормальным типами кривой трансмитрального кровотока.

Лосартан (Лосакар, Cadila Healthcare Limited (Индия)) назначали в качестве монотерапии в суточной дозе 50–100 мг/сутки в один прием утром. За 7 дней до начала терапии лосартаном отменяли все антигипертензивные средства, которые больные получали до начала исследования (период «отмывания»).

Клиническую эффективность терапии оценивали на основании динамики жалоб (головная боль, головокружение, шаткость при ходьбе, выраженность одышки, слабость) согласно следующей шкале: 0 — отсутствие жалоб, 1 — незначительная выраженность, 2 — умеренная выраженность, 3 — значительная выраженность симптома, а также на основании динамики АД.

Полученные данные были статистически обработаны при помощи пакета SPSS for Windows 11.0.1 (SPSS Inc., USA). Проверку нормальности распределений сравниваемых параметров проводили по критерию Колмогорова — Смирнова. Определяли основные статистические характеристики (уровень доверительной вероятности, для которой был построен данный доверительный интервал — 0,05). Для проверки гипотез о равенстве двух средних использовали парный тест Вилкоксона и критерий Хи-квадрат. Проводили корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Спирмена — это нужно, если изучаются корреляции между параметрами. Средние значения величин представлены в виде M ± SD.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исходный уровень среднесуточного АД по данным СМАД у обследованных больных составил 151,6 ± 9,2 / 94,3 ± 8,1 мм рт.ст. Через 8 недель лечения среднее САД достигло значения 130,5 ± 10,6 мм рт.ст. (р = 0,002), уровень среднего ДАД снизился с исходных 84,3 ± 8,1 мм рт.ст. до 78,5 ± 8,4 мм рт.ст. (табл.1). В конце наблюдения целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 26 пациентов (86,7 %).

По данным СМАД, через 4 недели лечения произошло статистически значимое снижение максимального уровня АД — систолического (САД_макс) со 175,4 ± 17,3 до 162,8 ± 18,6 мм рт.ст., а диастолического (ДАД_макс) — со 105,4 ± 12,8 до 100,8 ± 13,2 мм рт.ст. Через 8 недель терапии САД_макс и ДАД_макс составили, соответственно, 163,1 ± 16,5 и 98,4 ± 12,1 мм рт.ст. Таким образом, терапия лосартаном оказывала антигипертензивный эффект, более выраженный в отношении систолического артериального давления.

Вариабельность среднедневного систолического АД уменьшилась с 9,1 ± 2,7 до 6,8 ± 3,1 мм рт.ст. через 4 недели и до 7,1 ± 3,0 мм рт.ст. через 8 недель терапии, а диастолического АД с 6,0 ± 3,5 до 5,3 ± 2,2 и до 5,5 ± 3,1 соответственно. Также зафиксировано увеличение суточного индекса для САД с 14,0 ± 8,7 % до 17,8 ± 6,4 % через 4 недели и до 12,7 ± 5,9 % через 8 недель терапии лосартаном. Для ДАД суточный индекс возрос с 14,3 ± 8,7 % до 17,9 ± 6,4 % через 4 недели, а к концу исследования составил 23,0 ± 6,5 % (р < 0,01 в сравнении с исходной величиной). Полученные данные свидетельствуют о хорошей антигипертезивной активности лосартана, которая сохраняется на протяжении 24 часов (в том числе в ранние утренние часы), что имеет большое значение для профилактики кардиоваскулярных осложнений у больных ГБ.

Анализ суточного профиля АД у обследованных больных до начала лечения показал, что физиологический тип «dipper» имел место у 19 пациентов (63,4 %), а патологические типы «non-dipper» и «night-peaker» — у 7 (23,3 %) и у 4 (13,3 %) больных соответственно. После проведенной 8-недельной терапии лосартаном произошло увеличение количества пациентов с суточным типом профиля АД «dipper» до 83,3 %, при этом уменьшился удельный вес пациентов типом профиля АД «non-dipper» до 10 % и «night-peaker» — до 6,7 % (рис. 1).

Все обследованные больные имели сохраненную систолическую функцию ЛЖ сердца — нормальные показатели фракции выброса, степени укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу, скорости циркулярного укорочения волокон миокарда и сердечного индекса, при этом все пациенты имели диастолическую дисфункцию ЛЖ 2 типов: у 17 больных с физиологическим типом суточного профиля АД («dipper») (1-я группа) имела место диастолическая дисфункция ЛЖ сердца по типу нарушения релаксации и только у 2 больных — псевдонормальный характер трансмитрального кровотока. У всех пациентов с патологическими типами суточного профиля АД («non-dipper» и «night-peaker») (2-я группа) регистрировался псевдонормальный тип диастолической дисфункции ЛЖ сердца.

Таким образом, подавляющее большинство больных с физиологическими типами суточного профиля АД имели начальные стадии нарушения диастолического наполнения, а больные с патологическими типами суточного профиля АД — более выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ со свойственной им легочной гипертензией. То есть прогностически неблагоприятным типам суточного профиля АД сопутствовал псевдонормальный характер диастолического наполнения ЛЖ сердца, свидетельствующий о наличии у данного контингента больных легочной гипертензии.

Исходные показатели диастолической функции ЛЖ у обследованных больных представлены в табл. 2.

После курса лечения у всех больных выявлено улучшение состояния диастолической функции левого желудочка сердца, при этом у 6 больных 2-й группы отмечена реверсия псевдонормального типа диастолического наполнения ЛЖ в гемодинамически более благоприятный тип нарушенной релаксации, что сопровождалось переходом суточного профиля АД из патологического («non-dipper» и «night-peaker») в физиологический («dipper»). Таким образом, реверсия типов диастолического наполнения ЛЖ произошла именно у тех пациентов, у которых под влиянием приема лосартана патологический тип суточного профиля АД трансформировался в физиологический. Параметры показателей диастолической функции ЛЖ сердца у обследованных больных после лечения представлены в табл. 3.

Положительное влияние 8-недельной терапии лосартаном на уровень, суточный профиль и вариабельность АД, диастолическую функцию миокарда ЛЖ у обследованных пациентов сопровождалось отчетливой положительной динамикой — уменьшением клинической симптоматики (слабости, головных болей, головокружения) (рис. 2) и уменьшением проявлений ХСН, что подтверждалось данными контрольного теста с 6-минутной ходьбой.

Использование лосартана у обследованных больных характеризовалось отличной переносимостью и высокой приверженностью к лечению на протяжении всего периода наблюдения. Только у одного пациента, страдающего сопутствующим гиперацидным гастритом, через 2 недели терапии отмечено появление кратковременной тошноты, которое исчезло самостоятельно и не потребовало отмены препарата или уменьшения дозы.

Таким образом, широкий спектр эффектов лосартана, его положительное воздействие на суточный профиль АД и диастолическую функцию миокарда ЛЖ, длительный 24-часовый антигипертензивный эффект, хорошая переносимость делают патогенетически обоснованным и целесообразным его использование у пациентов с АГ с диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ II степени с сохраненной систолической функцией левого желудочка прогностически неблагоприятные типы суточного профиля АД ассоциированы с псевдонормальным характером диастолического наполнения ЛЖ сердца, что свидетельствует о наличии у данного контингента больных гипертензии в легочных венах.

2. Монотерапия лосартаном в суточной дозе 50–100 мг сопровождается снижением средних и максимальных уровней САД, ДАД и позволяет достичь целевых уровней АД у 86,7 % больных с умеренной АГ.

3. Антигипертензивный эффект лосартана сопровождается снижением вариабельности и увеличением суточного индекса для САД и ДАД, что свидетельствует о равномерном и продолжительном действии препарата.

4. 8-недельный курс терапии лосартаном оказывает нормализующее воздействие на суточный профиль АД у больных ГБ II стадии, трансформируя его патологические типы («non-dipper» и «night-peaker») в физиологический («dipper»), что сопровождается улучшением показателей диастолической функции ЛЖ.

5. Гипотензивный эффект и улучшение диастолической функции ЛЖ у больных ГБ под влиянием 8-недельной терапией лосартаном сопровождается улучшением клинического состояния пациентов и повышением толерантности к физической нагрузке.