Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (419) 2012 (тематический номер)

Back to issue

Роль ядерных рецепторов в прогрессировании неалкогольного стеатогепатита

Authors: И.Н. Скрыпник, д.м.н., проф., А.Ф. Гопко, к.м.н. - Высшее государственное учебное заведение Украины, «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава

print version

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является наиболее распространенной нозологической формой заболевания печени (по оценкам, 20–30 % населения) во всех регионах мира, особенно в промышленно развитых странах, включая Корею и многие другие азиатские страны [1, 2, 9, 23]. Данное заболевание характеризуется бессимптомным течением и чаще случайно выявляется при обследовании пациента (ультразвуковое исследование или биохимические маркеры) [3].

НАСГ является печеночным проявлением метаболического синдрома (МС), который включает в себя висцеральное ожирение, периферическую инсулинорезистентность (ИР), дислипидемию и артериальную гипертензию [4]. Жировая инфильтрация гепатоцитов сопровождается повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом. Вышеуказанные гистопатологические изменения характеризуют картину НАСГ, который может прогрессировать до цирроза и развития его осложнений, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы [5]. Высказано предположение, что НАСГ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут возникнуть в этой группе населения в связи с наличием МС [6]. Гипотеза о том, что жировая инфильтрация печени является предиктором ИР, находит все большее подтверждение и является основой новой концепции — роли инсулинорезистентности самих гепатоцитов в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и МС [25, 26].

Актуальными остаются вопросы изучения новых патогенетических механизмов, ведущих к транс­формации НАЖБП в НАСГ, на основе фундаментальных исследований молекулярных основ заболевания и его осложнений.

В развитии стеатоза печени важную роль играют экзогенный и эндогенный механизмы. Экзогенный фактор — это увеличение всасывания из кишечника продуктов гидролиза липидов (жирные кислоты и глицерин) и моносахаридов (глюкоза, фруктоза, галактоза), являющихся предшественниками глицеридов. К эндогенным патогенетическим механизмам относятся: усиление периферического липолиза (действие алкоголя, никотина, кофеина, катехоламинов, гидрокортизона и др.); снижение утилизации жирных кислот гепатоцитом; повышение синтеза липидов; дефицит белков в гепатоците; блокада ферментов, участвующих в синтезе липопротеидов очень низкой плотности и их секреции печеночной клеткой.

Стеатоз печени развивается, когда количество экзогенных и синтезированных липидов превышает экспорт или катаболизм в гепатоцитах, в том числе за счет увеличенной доставки липидов в печень и их поглощения, активации липогенеза de novo в печени, нарушения выведения липидов из печени и снижения печеночного митохондриального b-окисления свободных жирных кислот.

Одним из ведущих механизмов развития НАСГ является воспаление, которому уделяется значительное внимание как возможной мишени для эффективной фармакотерапии. Наряду с повреждением гепатоцитов и фиброзом, воспаление является маркером прогрессирования простого стеатоза в стеатогепатит и результатом перекрестных нарушений между паренхиматозными и непаренхиматозными клетками с помощью биологически активных растворимых медиаторов. Активации клеток Купфера и звездчатых клеток печени в значительной степени способствует экспрессия цитокинов и хемокинов. По современным представлениям, накопление жира в гепатоцитах приводит к определенной форме повреждения клеток под названием «липотоксичность», что вместе с окислительным стрессом и повреждением эндоплазматического ретикулума влияет на внутриклеточные сигнальные пути, активируя лейкоциты и увеличивая ИР [7].

Прогрессирование НАЖБП до стеатогепатита, фиброза и цирроза печени происходит за счет активации сигнальных путей, к которым относятся Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), реактивные формы кислорода, Jun N-терминальная киназа и нуклеарный фактор кВ (NF-kB) как ключевые молекулы активации TLRs [8].

Ядерные рецепторы играют важную роль в обеспечении всех важнейших функций печени. Ядерные рецепторы в ответ на изменяющиеся уровни их лигандов реагируют стандартными компенсаторными изменениями экспрессии генов, направленными на поддержание гомеостаза. Наиболее простыми примерами этой функции выступают способность жирных кислот активировать пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор (PPAR) и индуцировать их собственное окисление, а также активация токсическими ксенобиотиками прегнанового Х-рецептора (PXR) или конститутивного андростанпрегнанового рецептора (CAR) и индукция их собственной детоксикации [28].

В последние годы дискутируется вопрос о роли стимуляции рецепторов врожденного иммунитета — TLRs и связанного с ней повышения секреции цитокинов, что некоторыми исследователями рассматривается как ключевой патогенетический механизм развития НАСГ.

TLRs индуцируют активацию и экспрессию специфических генов, экспрессия которых контролирует механизмы, обеспечивающие деструкцию внедряющихся патогенов. В результате активации через TLRs возникает широкий спектр биологических реакций — от индукции синтеза провоспалительных цитокинов и интерферонов (обеспечивающих реализацию реакций врожденного иммунитета) до экспрессии молекул, которые способствуют активации Т-лимфоцитов и стимулируют развитие адаптивного иммунного ответа [21]. У млекопитающих известно 13 TLRs, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток.

Установлено, что в инсулинчувствительных тканях представлено большинство известных TLRs, среди которых наибольшее значение имеют TLR-4, представляющие собой одноцепочечные трансмембранные белки. В этом процессе участвуют также корецепторы TLR-4: CD14 (не имеющие внутриклеточной части) и MD-2 (повышающие аффинность и стабильность всего комплекса). Внутриклеточная часть молекулы TLR названа Toll/interleikin-1 (TIR) доменом. При связывании с лигандом изменяется структура TIR-домена рецептора: он приобретает способность присоединять цитозольные белки, так называемые молекулы-адапторы, обеспечивающие внутриклеточное проведение сигнала. Идентифицировано 5 различных адапторов, среди которых myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88) и TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (TRIF) играют ведущую роль. Стимулированные ими сигнальные цепи обозначаются соответственно как MyD88-зависимые и TRIF-зависимые. Их стимуляция ведет к активации внутриклеточной сигнальной цепи, конечным звеном которой является транслокация NF-kB в ядро, где он способствует синтезу различных медиаторов воспаления.

Естественными лигандами TLR-4 являются липополисахариды (ЛПС), основным источником которых служат грамотрицательные микроорганизмы в составе микрофлоры кишечника. Их разрушение приводит к эндотоксемии, повышению уровня ЛПС в крови с последующей активацией рецепторов врожденного иммунитета. Эти рецепторы найдены в составе поверх­ностных мембран купферовских клеток. В результате взаимодействия TLR-4 с эндотоксином выделяются провоспалительные медиаторы, которые ведут к повреждению гепатоцитов и развитию фиброза. Кроме того, выделяющиеся цитокины способствуют нарушению жирового обмена и накоплению липидов в печеночных клетках. В эксперименте установлена ключевая роль TLR-4 купферовских клеток в развитии НАСГ. Установлено, что разрушение последних предотвращает развитие экспериментального НАСГ [19, 22].

На экспериментальных моделях НАСГ было доказано, что активация провоспалительных механизмов была связана с TLR-4-сигнализацией. Активация NF-kB и повышенная чувствительность к TLR-4 лигандов наблюдались у мышей с индуцированным стеатогепатитом на фоне увеличения квоты жира в пищевом рационе [27]. Результаты исследования показали, что НАСГ сопровождался значительной индукцией экспрессии TLR-4, а также молекул MD-2 и CD14. Эти данные убедительно доказывают, что TLR-4-сигнализация играет важную роль в патогенезе НАСГ, что открывает возможность нового терапевтического подхода к лечению данного заболевания.

NF-kB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IkB (Inhibitor of kappa B) белками, преимущественно IkBa. При фосфорилировании IBa фактор транскрипции NF-kB высвобождается из связи с IkB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины (ИЛ-6, ФНО-a), хемокины (CCL2, CCL5, CCL11) и другие компоненты врожденного иммунитета. В результате выделения этих субстанций развивается ИР жировых, печеночных и мышечных клеток, а также воспалительная реакция, протекающая с инфильтрацией макрофагами, увеличением образования экстрацеллюлярного матрикса и постепенным развитием фиброза.

Активация димерного ядерного фактора NF-kB имеет решающее значение для развития воспалительного процесса в различных тканях. Гомодимеры и гетеродимеры NF-kB синтезируются путем объединения пяти частиц Rel-семейства, которые активируются киназой, образованной двумя каталитическими субъ­единицами: IKK1 (IKKa), IKK2 (IKKb) — и регуляторной субъединицей — IKKg (NEMO). Комплекс IKK-киназа фосфорилирует группу тормозных белков, названных IkB, что приводит к их деградации через убиквитин-протеасомный путь и позволяет NF-kB-димерам перейти на ядро и регулировать транскрипцию провоспалительных стимулов, таких как фактор некроза опухоли a (ФНО-a), преимущественно активировать IKK2, что приводит к накоплению p65:p50 гетеродимеров. Этот «канонический путь» идет параллельно с «неканоническим путем», где IKK1 является основной киназой, которая активирует димеры Rel-семейства. «Неканонический путь» менее тесно связан с воспалением, а в определенных условиях может быть связан с разрешением воспаления [10, 11]. Активация NF-kB может быть критическим фактором, приводящим к развитию НАСГ и его прогрессированию в фиброз. Экспериментально установлено, что условной активации NF-kB в гепатоцитах достаточно, чтобы вызвать медленно прогрессирующее воспаление печени, стеатоз и ИР, в то время как угнетение IKK2 сохраняет чувствительность к инсулину [12–14]. Эти данные подтверждают важную роль NF-kB в воспалении, что необходимо учитывать в качестве возможной стратегии для лечения НАСГ.

В последние годы исследуются новые показатели: цитокератин-18 (СК18), фетуин-А и связывающий половые гормоны протеин (SHBG — sexual hormon binding protein). СК18 является фрагментом цитоскелетпротеинов и свидетельствует о процессе апоптоза в печени. При наличии ожирения печени повышенный уровень СК18 в крови свидетельствует о наличии НАСГ [10]. Уровень СК18 в крови не коррелирует с выраженностью ожирения. Фетуин-А синтезируется в печени, а его уровень в крови коррелирует со степенью ожирения печени и выраженностью ИР [21]. Установлена отрицательная корреляция между концентрацией SHBG в крови и развитием ожирения печени [22].

Jun N-терминальная киназа (JNK) играет ключевую роль в развитии МС, в том числе НАЖБП. Однако механизм влияния JNK на переход простого стеатоза в стеатогепатит и фиброз печени является нерешенным.

Ядерные рецепторы, ангиотензин-2, лептин, тромбоцитарный фактор роста и другие агонисты активируют их родственные рецепторы, которые тесно связаны с индукцией никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NOX). NOX, в свою очередь, синтезирует активные формы оксидаз, которые непосредственно приводят к фиброзу, либо будет действовать на повышение активности киназ, которые стимулируют образование JNK1 [15, 16].

Важная роль JNK1 в процессах воспаления и фиброза печени доказана на модели метаболического синдрома у мышей, которые получали гиперкалорийную диету. Кроме того, было доказано, что показатели степени воспаления, а не стеатоза, коррелируют с показателями фиброза печени. Фракционирование клеток печени показало, что клетки Купфера/макрофаги были преобладающим источником всех воспалительных цитокинов, а также трансформирующего фактора роста b (TGF-b), который приводит к увеличению фиброза за счет изменения состава экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) с формированием фиброзных септ, узлов регенерации, что приводит в конечном счете к циррозу печени и нарушению печеночной функции [8]. TGF-b стимулирует синтез белков ЭЦМ, ингибирует их деградацию. Кроме того, TGF-b в звездчатых клетках способствует их переходу в миофибробластоподобные клетки. Стратегия, нацеленная на разрушение синтеза TGF-b1 и регуляторных путей, значительно уменьшает развитие фиброза печени на экспериментальных моделях [20].

Провоспалительные цитокины — ФНО-a, ИЛ-6, МCР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) — синтезируются в макрофагах и купферовских клетках печени. Эти цитокины усиливают инсулинорезистентность, а также угнетают антилипогенное действие адипокинов. ФНО-a и ИЛ-6 активируют внутриклеточные факторы транскрипции NF-kB и JNK, что способствует фосфорилированию серина в рецепторе инсулина и тем самым угнетению действия этого гормона, а также поддерживает воспалительный процесс [17, 18, 24].

Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR), являются ядерными рецепторами, влияющими на экспрессию многих генов, вовлеченных в дифференцировку адипоцитов и миобластов, обмен липидов, функционирование эндотелиальной системы и макрофагов, активность остеобластов и остеокластов. Транскрипционный фактор гамма-рецептора, активируемый пролифераторами пероксисом (PPARg), является основным фактором регуляции дифференцировки адипоцитов, также способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, повышает экспрессию и активность ацетил-КоА-синтазы, фосфатидилинозитол-3-киназы, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы (GLUT-4), SIR-1 и -2, подавляет экспрессию гена лептина, участвует в регуляции белков, разобщающих окислительное фосфорилирование, ингибирует экспрессию ФНО-a в жировой ткани, что сопровождается снижением ИР и улучшением секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы [30].

Роль PPARg в развитии НАСГ остается малоизученной. Некоторые исследования показывают, что снижение экспрессии PPARg у мышей, находящихся на метионин- и холиндефицитной диете, провоцировало развитие стеатогепатита. Избыточная экспрессия PPARg ослабляет активность стеатогепатита, что связано с перераспределением жирных кислот из печени и жировой ткани за счет повышения экспрессии генов поглощения жирных кислот (транспортный белок жирных кислот 4 (аР2), транслокаторы жирных кислот (CD36), липопротеин липазы и белок транспорта жирных кислот 1 (FATP-1)) и липогенных генов (стиролрегулирующий элемент изоформы белка 1 (SREBP-1) и стеароил-КоА-десатуразы изоформы-1 (SCD-1)), в жировой ткани и в меньшей степени в печени. Противовоспалительное действие PPARg также опосредовано регулирующим влиянием на адипокины, что приводит к угнетению синтеза ФНО-a и ИЛ-6. Кроме того, активация PPARg угнетает оксидативный стресс в печени [31].

Ключевыми эффекторными клетками в фиброгенном ответе печени на хроническое повреждение являются звездчатые клетки, на которых могут экспрессироваться ядерные рецепторы как в здоровой печени, так и в активированных миофибробластподобных звездчатых клетках в случае активного фиброгенеза в поврежденном органе. Прототипом такой вариабельности служит ядерный рецептор PPARg, экспрессия которого последовательно уменьшается в процессе активации звездчатых клеток. Угнетение экспрессии PPARg ассоциировано с нарастанием профиброгенного действия активированных клеток в связи с повышенной активностью транскрипционных факторов. Угнетение активности PPARg коррелирует с переходом звездчатых клеток из «адипогенного» в «фиброгенный» фенотип. В соответствии с изложенным индуцируемая de novo экспрессия PPARg в активированных стеллатных клетках сопровождается угнетением экспрессии маркеров активации и восстановлением способности аккумулировать ретиниловые эфиры [29].

Таким образом, ядерные рецепторы являются важными эндогенными регуляторами и потенциальной терапевтической мишенью для лечения неалкогольного стеатогепатита.


Bibliography

1. Amarapurkar D.N. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local differences? / D.N. Amarapurkar, E. Hashimoto, L.A. Lesmana [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 22. — P. 788-793.

2. Williams C.D. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / C.D. Williams, J. Stengel, M.I. Asike [et al.] // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 140. — P. 124-131.

3. Neuschwander-Tetri B.A. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease / B.A. Neuschwander-Tetri, J.M. Clark, N.M. Bass [et al.] // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — P. 913-924.

4. Marchesini G. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani [et al.] // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 917-923.

5. Bugianesi E. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma / E. Bugianesi, N. Leone, E. Vanni [et al.] // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — P. 134-140.

6. Loria P. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular disease: an open question / P. Loria, A. Lonardo, S. Bellentani [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2007. — Vol. 17. — P. 684-698.

7. Kaplowitz N. Endoplasmic reticulum stress and liver injury / N. Kaplowitz, T.A. Than, M. Shinohara [et al.] // Semin. Liver Dis. — 2007. — Vol. 27. — P. 367-377.

8. Brenner D.A. Non-alcoholic steatohepatitis-induced fibrosis: Toll-like receptors, reactive oxygen species and Jun N-terminal kinasehepr / David A. Brenner, S. Ekihiro, T. Kojiro [et al.] // Hepatology Research. — 2011. — Vol. 41. — P. 683-686.

9. Preiss D. Non-alcoholic fatty liver disease: an overview of prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment considerations // D. Preiss, N. Sattar // Clinical Science. — 2008. — Vol. 115, № 5–6. — P. 141-150.

10. Karin M. The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development / M. Karin, Y. Yamamoto, Q.M. Wang // Nat. Rev. Drug. Discov. — 2004. — Vol. 3. — P. 17-26.

11. Elsharkawy A.M. Nuclear factor-kappaB and the hepatic inflammation-fibrosis-cancer axis / A.M. Elsharkawy, D.A. Mann // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P. 590-597.

12. Cai D. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB / D. Cai, M. Yuan, D.F. Frantz [et al.] // Nat. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 183-190.

13. Arkan M. C IKK-beta links inflammation to obesity-induced insulin resistance / M.C. Arkan, A.L. Hevener, F.R. Greten [et al.] // Nat. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 191-198.

14. Fabio M. Nuclear factor-kB inhibition and non-alcoholic steatohepatitis: inflammation as a target for therapy / M. Fabio // Gut. — 2008. — Vol. 57. — P. 570-572.

15. De Minicis S. Role and cellular source of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in hepatic fibrosis / S. De Minicis, E. Seki, Y.H. Paik [et al.] // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — P. 1420-1430.

16. Kodama Y. c-Jun N-terminal kinase-1 from hematopoietic cells mediates progression fromhepatic steatosis to steatohepatitis and fibrosis in mice / Y. Kodama, T. Kisseleva, K. Iwaisako [et al.] // Gastroenterology. — 2009. — Vol. 137. — P. 1467-1477.

17. Hirosumi J. A central, role for JNK in obesity and insulin resistance / J. Hirosumi, G. Tuncman, L. Chang [et al.] // Nature. — 2002. — Vol. 420, № 6913. — P. 333-336.

18. Shoelson S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, A.B. Goldfine // Journal of Clinical Investigation. — 2006. — Vol. 116, № 7. — P. 1793-1801.

19. Schafller P. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity / P. Schafller, R. Gross, G. Buettner [et al.] // Immunology. — 2009. — Vol. 126, № 2. — P. 233-245.

20. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. Brenner // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 209-218.

21. Zarember K. Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leucocytes in response to microbes, their products, and cytokines / K. Zarember, P. Godowski // J. Immunology. — 2002. — Vol. 168. — P. 554-561.

22. Rivera C.A. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cellls play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / C.A. Rivera, P. Adegboyega, N. Rooijen [et al.] // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 47 (4). — P. 571-579.

23. Bellentani S. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease / S. Bellentani, F. Scaglioni, M. Marino [et al.] // Dig. Dis. — 2010. — Vol. 28. — P. 155-161.

24. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 1. — С. 38-44.

25. Корнеева О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. — 2005. — № 4. — С. 21-24.

26. Leclercq I.A. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: Mechanisms and consequences / I.A. Leclercq, A. Da Silva Morais, B. Schroyen [et al.] // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 47. — P. 142-156.

27. Szabo G. Modulation of non-alcoholic steatohepatitis by pattern recognition receptors in mice: the role of toll-like receptors 2 and 4 / G. Szabo, A. Velayudham, L.Jr. Romics, P. Mandrekar // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2005. — Vol. 29. — P. 140S-145S.

28. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени / В.Т. Ивашкин // РЖГГК. — 2010. — Т. 20, № 3. — С. 4-8.

29. Donthamsetty S. Nonalcoholic steatohepatitic (NASH) mice are protected from higher hepatotoxicity of acetaminophen upon induction of PPARalpha with clofibrate / S. Donthamsetty, V.S. Bhave, M.S. Mitra [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2008. — Vol. 230, № 3. — P. 327- 337.

30. Клименко Н.Н. Влияние PRO12ALA однонуклео­тидного полиморфизма гена PPARg на уровень адипоцитокинов, клинические и фенотипические проявления у пациентов с метаболическим синдромом / Н.Н. Клименко // Укр. терапевт. журнал. — 2010. — № 4. — С. 25-33.

31. Wu C. W. PPARg is essential for protection against nonalcoholic steatohepatitis / C.W. Wu., E.S.H. Chu, C.N.Y. Lam [et al.] // Gene Therapy. — 2010. — Vol. 17. — P. 790-798.


Back to issue