Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 5 (45) 2012

Back to issue

Взаємозв’язок адипокінів і прозапальних інтерлейкінів у хворих на цукровий діабет типу 2

Authors: Журавльова Л.В., Сокольнікова Н.В. - Харківський національний медичний університет

Categories: Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Обстежені 102 хворі на цукровий діабет типу 2 з нормальною і підвищеною масою тіла і 20 практично здорових осіб із метою визначення стану і взаємозв’язків лептину, резистину, інтерлейкіну-1в та інтерлейкіну-6. Було виявлено, що у хворих з індексом маси тіла (ІМТ) нижче 28,5 кг/м2 і середньогемодинамічним артеріальним тиском (АТ) нижче 97,38 мм рт.ст. помірно підвищуються рівні лептину, резистину, інтерлейкіну-1в та інтерлейкіну-6. У хворих з ІМТ понад 28,5 кг/м2 і середньогемодинамічним АТ понад 97,38 мм рт.ст. більш виражено підвищуються рівні адипокінів, тоді як рівні прозапальних інтерлейкінів продовжують підвищуватися помірно. Високовірогідні кореляційні зв’язки між лептином, резистином, інтерлейкінами-1в і -6 у групах хворих із помірним і підвищеним ризиком розвитку діастолічної дисфункції можуть свідчити про взаємну потенціюючу роль цих факторів у розвитку діабетичної кардіоміопатії лівого шлуночка.

Обследованы 102 больных с сахарным диабетом типа 2 с нормальной и повышенной массой тела и 20 практически здоровых лиц с целью определения состояния и взаимосвязей лептина, резистина, интерлейкина-1в и интерлейкина-6. Было выявлено, что у больных с индексом массы тела (ИМТ) ниже 28,5 кг/м2 и среднегемодинамическим артериальным давлением (АД) ниже 97,38 мм рт.ст. более выражено повышаются уровни адипокинов, тогда как уровни провоспалительных интерлейкинов продолжают повышаться умеренно. Высокодостоверные корреляционные связи между лептином, резистином, интерлейкинами-1в и -6 в группах больных с умеренным и повышенным риском развития диастолической дисфункции могут свидетельствовать о взаимной потенцирующей роли этих факторов в развитии диабетической кардиомиопатии левого желудочка.

We examined 102 patients with type 2 diabetes mellitus with normal and increased body weight and 20 apparently healthy people to define the start and correlations of leptin, resistin, interleukin-1в and interleukin-6. It is revealed that in patients with body mass index (BMI) lower than 28.5 kg/m2 and average hemodynamic blood pressure (BP) lower than 97.38 mmHg the levels of adipokines increase whereas levels of proinflammatory interleukins continue to increase moderately. High-significant correlations between leptin, resistin, interleukin-1в and interleukin-6 in groups of patients with moderate and high risk for diastolic dysfunction may indicate mutual potentiating role of these factors in the development of diabetic cardiomyopathy of left ventricle.


Keywords

діабетична кардіоміопатія, лептин, резистин, інтерлейкін-1в, інтерлейкін-6.

диабетическая кардиомиопатия, лептин, резистин, интерлейкин-1в, интерлейкин-6.

diabetic cardiomyopathy, leptin, resistin, interleukin-1в, interleukin-6.

Вступ

Цукровий діабет типу 2 (ЦД-2) — один із найважливіших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань, що вважаються основною причиною смерті пацієнтів. При ЦД-2 погіршується стан як коронарних артерій, так і міокарда внаслідок розвитку специфічних для діабету мікроангіопатії, макроангіопатії, метаболічних порушень та діабетичної автономної нейропатії [1].

ЦД є незалежною від ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії причиною ураження серцевого м’яза — діабетичної кардіоміопатії [2], що призводить до порушення функції лівого шлуночка, діастолічної дисфункції й розвитку серцевої недостатності [3–5].

Значну роль у розвитку серцево-судинних ускладнень ЦД-2 відіграє надмірна маса тіла [4, 6]. Роль абдомінального ожиріння в розвитку кардіоміопатії у хворих на ЦД-2 визначається зміною метаболізму вісцеральної жирової тканини, у результаті чого підвищується рівень факторів, що посилюють інсулінорезистентність, — лептин, резистин, фактор некрозу пухлин b, інтерлейкін-6 (ІЛ-6) — та інших [7]. Деякі вчені припускають вплив дисфункції адипокінів на розвиток кардіоміопатії у хворих на ЦД-2 [8, 9]. Висловлюються припущення про те, що лептин є важливим фактором, що зв’язує ожиріння, обмінні і серцево-судинні порушення у хворих на ЦД-2, оскільки цей адипокін є ключовим медіатором між жировою тканиною і гіпоталамо-гіпофізарною системою [10, 11]. Дані багатьох досліджень показують, що підвищений рівень лептину сироватки може бути незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань [12]. Але до теперішнього часу немає чітких наукових даних про вплив рівня лептину на розвиток структурно-функціональних змін у «діабетичному» серці.

У 2001 році C.M. Steppan et al. виділено новий гормон адипоцитів — резистин [13]. Участь резистину в стимуляції механізмів запалення, активації ендотелію дає можливість розглядати його як маркер, а можливо, й етіологічний фактор розвитку серцево-судинних захворювань у хворих на ЦД-2 з підвищеною масою тіла [14]. У даний час існують передумови для розгляду підвищеного вмісту резистину в крові як незалежного фактора серцево-судинного ризику. Однак на сучасному етапі біологічні та патофізіологічні ефекти резистину в міокарді людини, а тим більше вплив резистину на розвиток діабетичної кардіоміопатії, до кінця не вивчено, і дана проблематика залишається темою наукових дискусій.

Регуляцію основних функцій організму в нормі і при патологічних станах разом з іншими системами здійснює численна група цитокінів, зокрема інтерлейкіни. До групи прозапальних інтерлейкінів, що беруть безпосередню участь у патогенезі серцево-судинних захворювань за рахунок цитотоксичної дії на міокард, відносять інтерлейкін-1b (ІЛ-1b) та ІЛ-6 [15]. Згідно з даними експериментальних досліджень, ІЛ-1b пригнічує скорочувальну здатність міокарда in vitro у моделях ізольованого серця і в культурі кардіо-міоцитів, індукує апоптоз кардіоміоцитів, порушує функцію серцевого м’яза при серцевій недостатності. ІЛ-1b здатний швидко пригнічувати потенціалзалежний кальцієвий канал у кардіоміоцитах шлуночка щурів і скорочувальну функцію міокарда [16]. ІЛ-6 — це прозапальний цитокін, що виробляється багатьма типами клітин: фібробластами, ендотеліоцитами, моноцитами, адипоцитами тощо [17]. ІЛ-6, ймовірно, відіграє певну роль у розвитку ЦД-2 та його ускладнень. У мишей, які споживають багато жирів, підвищена продукція ІЛ-6 жировою тканиною спричиняє інсулінорезистентність у печінці [18]. У пацієнтів із підвищеною вагою середня концентрація ІЛ-6 у портальній вені була на 50 % вищою, ніж у променевій артерії; а концентрація ІЛ-6 у портальній вені мала прямий кореляційний зв’язок з рівнем С-реактивного білка у крові [19]. Ці дані свідчать, що вісцеральна жирова тканина є важливим джерелом ІЛ-6, а також вказують на потенційний зв’язок між вісцеральним жиром, запаленням та інсулінорезистентністю.

У той самий час взаємовплив і вплив на розвиток діастолічної дисфункції різних патологічних факторів ушкодження міокарда у хворих на ЦД-2 з нормальною і надмірною вагою досі є недостатньо вивченим. Тому метою нашого дослідження було визначити стан лептину, резистину й ІЛ-1b і ІЛ-6 у хворих на ЦД-2 з нормальною і підвищеною масою тіла, а також вивчити взаємовплив вищезазначених адипокінів і цитокінів у хворих на ЦД-2.

Матеріали і методи

Були обстежені 102 хворі на ЦД-2 з давністю діабету від 1 до 9 років, середньої тяжкості, без тяжких діабетичних ускладнень. До контрольної групи було включено 20 практично здорових осіб, порівнянних за віком і статтю.

В обстежуваних хворих були визначені маса тіла, ріст, окружність талії та стегон із подальшим розрахунком індексу маси тіла (ІМТ) за формулою:

ІМТ (кг/м2) = маса (кг)/ріст (м)2.

Відповідно до мети нашої роботи у хворих визначали вміст глюкози сироватки глюкозооксидазним методом Сомоджи — Нельсона за стандартною методикою; рівень глікозильованого гемоглобіну визначали кінетичним методом за допомогою набору реактивів DAC-Spectro Med; визначення загального холестерину (ЗХС) проводили ферментативно-фотометричним методом за допомогою набору DAC-Spectro Med; тригліцериди визначали ферментативно-фотометричним методом за допомогою набору DAC-Spectro Med; визначали холестерин ліпопротеїдів високої щільності преципітаційно/ферментативно-фотометричним методом за допомогою набору DAC-Spectro Med; холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) розраховували за формулою Фрідвальда. Індекс інсулінорезистентності HOMA-IR вираховували за формулою:

HOMA-IR = глюкоза сироватки (ммоль/мл) x інсулін (мкОд/мл)/22,5.

Вміст лептину визначали імуноферментним сендвіч-методом за допомогою набору реактивів DRG, рівень резистину визначали імуноферментним сендвіч-методом за допомогою набору реактивів BioVendor. Вміст ІЛ-1b та ІЛ-6 визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів «Вектор-Бест».

Крім того, ехокардіографічним способом за загальновизнаною методикою відповідно до рекомендацій Американського кардіографічного товариства у всіх обстежуваних визначали показники діастолічної функції: максимальний пік діастолічного наповнення під час швидкого наповнення лівого шлуночка Е, максимальний пік діастолічного наповнення лівого шлуночка під час систоли лівого передсердя А, відношення Е/А, тривалість фази ізоволюмічного розслаблення міокарда ІVRT, час уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення DТ.

Обстежені хворі на ЦД-2 методами природної класифікації (методами кластерного аналізу) були розподілені на дві групи стосовно ступеня ризику розвитку діастолічної дисфункції: з помірним та підвищеним ризиком. У роботі використовували метод дискримінантного одновимірного розгалуження. Метод заснований на покроковій побудові дерева, при цьому на кожному кроці вирішується питання, яку з термінальних вершин дерева, побудованого до цього моменту, слід розщепити на даному кроці і яку з предикторних змінних при цьому використовувати [20]. Для кожної термінальної вершини обчислювали p-рівні для перевірки значущості залежностей між приналежністю об’єктів до класів і рівнями кожної з предикторних змінних. При цьому такий розподіл визначався за допомогою всіх даних обстеження, включаючи ІМТ, індекс HOMA-IR, окружність талії, рівні тригліцеридів, холестерину ЛПНЩ, глюкози натще, лептину, резистину, ІЛ-1b, ІЛ-6 та інших (всього 31 показник). Найбільш інформативним показником для зарахування хворого на ЦД-2 до помірної або підвищеної групи ризику є значення ІМТ. При значеннях ІМТ менше 28,5 кг/м2 і САТ < 150 мм рт.ст. можна говорити про помірну групу ризику. До групи підвищеного ризику ми відносили хворих з ІМТ понад 28,5 кг/м2 і САТ понад 97,38 мм рт.ст.

Таким чином, усі обстежені хворі були розділені на групи: 1-ша група (n = 38) — хворі з помірним ризиком розвитку діастолічної дисфункції, 2-га група (n = 64) — хворі з підвищеним ризиком розвитку діастолічної дисфункції.

Кореляційний аналіз проводили між усіма досліджуваними показниками відповідно до їх закону розподілу з використанням ліцензованої програми Statistica 6.0.

Результати дослідження та їх обговорення

При порівнянні рівня лептину у 1-й, 2-й і контрольній групах виявлено, що цей рівень вірогідно відрізнявся в усіх трьох групах (у групі конт-ролю він становив 7,59 ± 0,35 нг/мл, у 1-й групі — 12,68 ± 0,70 нг/мл, у 2-й групі — 22,65 ± 0,49 нг/мл). При порівнянні рівня резистину у досліджуваних групах було виявлено, що рівень цього адипокіну в 2-й групі (13,19 ± 0,18 нг/мл) вірогідно відрізнявся від рівня цього показника в 1-й і контрольній групах (10,51 ± 0,25 нг/мл і 10,06 ± 0,35 нг/мл відповідно), проте рівень резистину в 1-й і конт-рольній групах вірогідно не відрізнявся.

При обстеженні хворих рівень ІЛ-1b становив у 1-й групі 11,34 ± 0,25 пг/мл, у 2-й групі — 14,76 ± 0,28 пг/мл; рівень ІЛ-6 у 1-й групі був 10,70 ± 0,27 пг/мл, у 2-й групі — 13,28 ± ± 0,27 пг/мл. Порівняння середніх ІЛ-1b й IЛ-6 у досліджуваних групах вказує на вірогідність відмінностей у цих групах (табл. 1).

Порівнюючи дані ехокардіографічних показників діастолічної функції Е/А, IVRT, DТ у трьох групах, ми побачили, що середні цих показників вірогідно відрізнялись у всіх трьох групах між собою: рівень Е/А в групі контролю становив 1,400 ± ± 0,075, у 1-й групі — 0,93 ± 0,04, у 2-й групі — 0,820 ± 0,022; рівень IVRT у групі контролю становив 79,75 ± 1,73 мс, у 1-й групі — 102,84 ± 1,47 мс, у 2-й групі — 106,44 ± 0,94 мс. Середній рівень DT становив у групі контролю 182,20 ± 3,68 мс, у 1-й групі — 232,47 ± 3,54 мс, у 2-й групі — 239,75 ± 2,25 мс.

Для оцінки кореляційних зв’язків між адипокінами лептином і резистином та ІЛ-1b і ІЛ-6 використовували ранговий коефіцієнт кореляції Спірмена. Виявлений високовірогідний кореляційний зв’язок між розглянутими показниками наведений у табл. 2 і 3.

Як видно з табл. 2 і 3, коефіцієнти кореляції в 1-й групі були декілька вищі, ніж у 2-й групі. Більш наочний взаємозв’язок між адипокінами і інтерлейкінами, наприклад між лептином і ІЛ-6, в обох групах можна подати у вигляді графіків на рис. 1 і 2.

У хворих із підвищеним ризиком розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка, як і у хворих 1-ї групи, залишаються підвищеними рівні прозапальних цитокінів, але рівні адипокінів продовжують підвищуватися, за рахунок чого, можливо, і є незначне зменшення кореляційних зв’язків у 2-й групі, хоча ці зв’язки і залишаються значимими та високовірогідними.

Висновки

У нашому дослідженні було виявлено, що у хворих 1-ї групи помірно підвищуються рівні лептину, резистину, ІЛ-1b та ІЛ-6. У хворих 2-ї групи більш виражено підвищуються рівні адипокінів, тоді як рівні прозапальних інтерлейкінів продовжують підвищуватися помірно. Ймовірно, у хворих на ЦД-2 з ІМТ понад 28,5 кг/м2 та САТ понад 97,38 мм рт.ст. додатковим фактором розвитку діабетичної кардіоміопатії є гіперлептинемія і підвищення рівня резистину, а також вмісту ІЛ-1b і ІЛ-6, які є, крім іншого, медіаторами запалення. Високовірогідні кореляційні зв’язки між лептином, резистином, ІЛ-1b і ІЛ-6 в обох групах хворих можуть свідчити про взаємопотенціюючу роль цих факторів у розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка.

Перспективи подальших досліджень

Ми вважаємо, що з метою встановлення інших, не менш вагомих факторів ризику розвитку діабетичної кардіоміопатії лівого шлуночка та діастолічної дисфункції зокрема у хворих на ЦД-2 з підвищеною вагою необхідно продовжувати подальші дослідження в цій галузі.


Bibliography

1. Radermecker R.P. Blood glucose control and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. Results of ACCORD, ADVANCE and VA-Diabetes trials / Radermecker R.P., Phi-lips J.C., Jandrian B. et al. // Rev. Med. Liege. — 2008. — Vol. 63 (7–8). — P. 511-518.

2. Rijzewijk L.J. Altered Myocardial Substrate Metabolism and Decreased Diastolic Function in Nonischemic Human Diabetic Cardiomyopathy / Rijzewijk L.J., van der Meer R.W., Lamb H.J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54, № 16. — P. 1524-32.

3. Boudina S. Diabetic cardiomyopathy revisited / Boudina S., Abel E.D. // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 3213-23.

4. Гуревич М.А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом / М.А. Гуревич // Клин. медицина. — 2005. — № 1. — С. 4-9.

5. Сергієнко В.О. Патогенез діабетичної кардіоміопатії / В.О. Сергієнко, О.О. Сергієнко, А.С. Єфімов // Журн. АМН України. — 2010. — Т. 16, № 2. — С. 225-244.

6. Berghofer A. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review / Berghofer A., Pischon T., Reinhold T. et al. // BMC Public Health. — 2008. — Vol. 8. — P. 200.

7. Кравчун Н.О. Особливості формування серцево-судинних ускладнень цукрового діабету 2 типу у хворих із різними проявами метаболічного синдрому та їх фармакологічна корекція / Н.А. Кравчун: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — 2007. — С. 2-4.

8. Дедов И.И. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета. Пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева и др. — 2005. — С. 7-34.

9. Reilly M.P. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans / Reilly M.P., Lehrke M., Wolfe M.L. et al. // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 932-939.

10. Bhattacharya S.K. Relationship between plasma leptin and plasma insulin levels in type 2 diabetic patients before and after treatment with glibenclamid and glimepiride / Bhattacharya S.K., Madan M., Mahajan P. et al. // Indian J. Physiol. Parmacol. — 2008. — Vol. 52, № 1. — P. 43-52.

11. Lang K. Leptin and Adiponectin: new players in the field of tumor cell and leukocyte migration / Lang K., Ratke J. // Cell Commun. Signal. — 2009. — Vol. 7 (1). — P. 2.

12. Buyukbese M.A. Leptin levels in obese women with and without type 2 diabetes mellitus / Buyukbese M.A., Cetinkaya A., Kosabas R. et al. // Mediators Inflamm. — 2004. — Vol. 13 (5–6). — P. 321-325.

13. Steppan C.M. The hormone resistin links obesity to diabetes / Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 307-312.

14. Barnes K.M. Role of resistin in insulin sensitivity in rodens and humans / Barnes K.M, Miner J.L. // Curr. Protein Pept. Sci. — 2009. — Vol. 10 (1). — P. 96-107.

15. Ковалева О.Н. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты / О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Ащеулова, С.В. Демьянец. — Х., 2007. — С. 4-90.

16. Гирін В.В. Участь цитокінового механізму у формуванні цукрового діабету 1 типу / В.В. Гирін // Клінічна медицина. — 2009. — № 1 — С. 28-30.

17. Bastard J.P. Point-counterpoint: interleukin-6 does/does not have a beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis / Bastard J.P., Lagathu C., Caron M. et al. // J. Appl. Physiol. — 2007. — Vol. 102. — P. 821-822.

18. Sabio G. A stress signaling pathway in adipose tissue regulates hepatic insulin resistance / Sabio G., Das M., Mora A. et al. // Science. — 2008. — Vol. 322. — P. 1539-1543.

19. Fontana L. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans / Fontana L., Eagon J.C., Trujillo M.E. et al. // Diabetes. — 2007. — Vol. 56. — P. 1010-1013.

20. Халафян А.А. Современные статистические методы медицинских исследований / А.А. Халафян — М.: Издательство ЛКИ, 2008. — С. 64-320.

Similar articles

Взаємозв’язок адипокінів та індексу маси тіла  у хворих на цукровий діабет типу 2
Authors: Сокольнікова H.B., Харківський національний медичний університет
International journal of endocrinology 2 (42) 2012
Date: 2013.02.08
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Резистин як маркер порушення функції печінки при поєднаному перебігу неалкогольної жирової хвороби печінки та цукрового діабету 2-го типу
Authors: Журавльова Л.В., Огнєва О.В. - Кафедра внутрішньої медицини № 3, Харківський національний медичний університет
"Gastroenterology" 3 (57) 2015
Date: 2015.12.23
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches

Back to issue