Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 5 (45) 2012

Back to issue

Роль галектина-3, НВМЕ-1 и цитокератина-19 в иммуногистохимической диагностике папиллярного рака щитовидной железы

Authors: Чернухина Д.Ю., Прилуцкий А.С. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В работе рассмотрены проблемы послеоперационной иммуногистохимической диагностики папиллярного рака щитовидной железы. Представлены показатели диагностической значимости цитокератина-19, галектина-3, НВМЕ-1 — антигенов, анализ экспрессии которых наиболее информативен для данной патологии. Сделаны выводы относительно перспективы использования вышеупомянутых маркеров.

У роботі розглянуті проблеми післяопераційної імуногістохімічної діагностики папілярного раку щитоподібної залози. Наведено показники діагностичної значимості цитокератину-19, галектину-3, НВМЕ-1 — антигенів, аналіз експресії яких найбільш інформативний для даної патології. Зроблено висновки щодо перспективи використання вищезгаданих маркерів.

The problems of immunohistochemical diagnosis of papillary thyroid carcinoma are considered in this article. Indices of diagnostic significance of cytokeratin-19, galectin-3, HBME-1 are presented. The indicators of the diagnostic value of cytokeratin-19, galectin-3, NBME-1 — antigens, expression analysis of which is the most informative for the disease, are presented. The conclusions regarding the prospects of using the above markers were done.


Keywords

иммуногистохимическая диагностика, папиллярный рак.

імуногістохімічна діагностика, папілярний рак.

immunohistochemical diagnosis, papillary cancer.

В связи с ростом заболеваемости раком щитовидной железы (ЩЖ), трудностями его морфологической диагностики и различиями в послеоперационном ведении пациентов возрос интерес к определению потенциала злокачественности опухолей ЩЖ [1, 2]. В статистических изданиях Министерства здравоохранения СССР рак ЩЖ был отнесен к рубрике «прочих опухолей», так как встречался достаточно редко [3]. После аварии на Чернобыльской АЭС уровень регистрации данного онкозаболевания стал стабильно высоким. Возможность получать уточненную информацию о показателях онкозаболеваемости обеспечил приказ Министерства здравоохранения Украины № 10 от 22.01.96 года «О создании национального канцер-регистра Украины» [4]. В соответствии с данным регистром в табл. 1 представлена динамика заболеваемости раком ЩЖ. По данным Международной гистологической классификации ВОЗ (2004), опухоли ЩЖ представлены новообразованиями различного гистологического строения и степени злокачественности. К доброкачественным новообразованиям ЩЖ относят фолликулярную аденому, гиалинизирующую трабекулярную опухоль, а к злокачественным — папиллярный, фолликулярный, медуллярный, анапластический рак и другие редко встречающиеся формы [1, 2].

В последнее время в отдельную классификационную категорию выделили группу опухолей «неопределенного потенциала злокачественности». Основанием для этого была затруднительная морфологическая диагностика фолликулярно-клеточных новообразований [5]. Самой частой злокачественной опухолью ЩЖ является папиллярный рак. В зависимости от гистологического строения выделяют классический, солидный, диффузно-склеротический, фолликулярный и смешанный варианты папиллярного рака [1]. Ведущим методом диагностики злокачественных опухолей является морфологическое исследование дооперационного материала, полученного путем тонкоигольной аспирационной биопсии, и послеоперационных гистологических срезов. Были обнаружены различные признаки малигнизации тиреоидного эпителия. Например, для наиболее распространенного папиллярного рака характерны следующие морфологические особенности строения тиреоцитов: увеличение и вариации размеров ядер, их «угловатая» форма и гипохромность, наличие заполненных цитоплазмой инвагинаций ядерной оболочки (псевдовключения цитоплазмы в ядро), наличие ядерных борозд (линейных углублений ядерной оболочки) [6]. Однако все морфологические признаки малигнизации могут встречаться в клетках доброкачественных новообразований и не являются абсолютными. Например, псевдовключения цитоплазмы в ядро встречаются в 82–83 % папиллярных карцином [7, 8]. Но такие же изменения отмечаются в клетках тиреоидного эпителия в некоторых случаях аутоиммунного тиреоидита (АИТ), кистовидной дегенерации и тубулярных аденом [6, 9]. Они также могут присутствовать в гиалинизирующих трабекулярных аденомах [10]. По данным W. Blumenfeld и соавт. (2010), псевдо-включения цитоплазмы в ядро в Гюртле-клеточных опухолях встречаются с одинаковой частотой как в аденомах, так и в карциномах [11]. Что касается ядерных борозд, которые являются характерным морфологическим признаком папиллярного рака, они всегда присутствуют в гиалинизирующих трабекулярных аденомах [10]. Также они встречаются в 16 % тиреоцитов при АИТ и в 8 % — при коллоидном зобе [12]. В связи с недостаточной точностью морфологических признаков малигнизации началась разработка и внедрение в практику иммунохимических и генетических методов исследования послеоперационного материала. Одним из основных методов, дополняющих гистологическое исследование и помогающих поставить окончательный диагноз, является иммунохимический, базирующийся на оценке экспрессии онкомаркеров в исследуемом препарате. Многочисленные антигены, которые могут быть диагностически полезны, делят на следующие группы: ферменты (дипептидиламинопептидаза, йодпероксидаза и другие), металлопротеины (лактоферрин, трансферрин и другие), белки цитоскелета (цитокератин-19, цитокератин-17, высокомолекулярный цитокератин и другие), белки межклеточной адгезии (ICAM-1, H-CAM, Е-кадгерин и другие), лектины (галектин-1, галектин-3, галектин-7, BPA и другие), полисахариды и гликопротеины, связанные с группами крови (СА 19-9, НВМЕ-1, CD15 и другие) [13–15].

Целью работы была оценка диагностической значимости экспрессии маркеров галектина-3, HBME-1 и цитокератина-19 при папиллярном раке ЩЖ. Имеются данные, что эти маркеры могут использоваться в диагностике данной гистологической формы рака. Анализировалась их роль в послеоперационной иммуногистохимической диагностике.

Галектин-3 — многофункциональный белок, участвует в регуляции клеточного цикла, апоптоза и является посредником при взаимодействии поверхности клеток с экстрацеллюлярным матриксом [16, 17]. При иммуногистохимическом исследовании в большинстве фолликулярных аденом отсутствовала экспрессия галектина-3. Так, по данным Н.Ю. Двинских (2010), 90,2 % фолликулярных аденом были галектин-3-негативными, а 83,9 % злокачественных новообразований показывали положительную ИГХ-реакцию с антителами к галектину-3 [2]. Исходя из данных А.Ю. Абросимова и соавт. (2010), 87 % злокачественных опухолей были галектин-3-позитивными [18]. L.A. Cerilli и соавт. (2002) пишут об экспрессии галектина-3 94,7 % дифференцированных карцином ЩЖ [17]. Самый большой процент экспрессии приходился на классический (100 %) и фолликулярный вариант папиллярного рака (91,7 %). Наличие же галектина-3 на клетках при фолликулярном раке отмечено в 58,8 % случаев [2]. Экспрессия данного маркера при фолликулярном варианте папиллярной карциномы и фолликулярной карциноме значительно выше, чем при фолликулярной аденоме [10]. Есть свидетельства фокального окрашивания с антителами к галектину-3 послеоперационных гистологических срезов с морфологически диагностированным хроническим тиреоидитом, что дает основание говорить о возможной неопластической трансформации этих клеток [2].

Считают, что наличие экспрессии галектина-3 при иммуногистохимическом исследовании свидетельствует о злокачественности опухоли с высоким уровнем чувствительности, специфичности и точности [7, 13]. На основании упомянутых выше показателей авторы пришли к выводу, что галектин-3 может служить маркером злокачественности опухолей ЩЖ.

НВМЕ-1 относится к группе полисахаридов и гликопротеинов, связанных с группами крови. Также он является антигеном поверхности мезотелиальных клеток, локализуется в клетках нормального эпителия бронхов и аденокарцином различного происхождения [16, 18, 19]. Одни авторы пишут о том, что положительной иммуногистохимической реакции клеток доброкачественных опухолей с антителами к НВМЕ-1 не обнаруживается [18]. В целом диапазон экспрессии НВМЕ-1 при фолликулярной аденоме варьирует от 6,7 до 24 % [19–23]. Большинство фолликулярных аденом, экспрессирующих НВМЕ-1, являются оксифильно-клеточными, что, по мнению N. Arora и соавт. (2008), может говорить об их потенциальной злокачественности [5]. По данным литературы, экспрессия НВМЕ-1 при папиллярном раке ЩЖ варьирует от 78 до 100 %, при фолликулярном — от 84,6 до 100 % [2, 19–23]. ­Экспрессия НВМЕ-1 наблюдается чаще при фолликулярном и классическом вариантах папиллярного рака, чем при фолликулярном раке [2]. Некоторые авторы пишут, что экспрессия данного маркера наблюдается лишь в 50 % фолликулярных карцином [24]. Анапластические и медуллярные карциномы не экспрессировали НВМЕ-1 [22]. В отдельных работах показано, что присутствие данного маркера фокально может обнаруживаться приблизительно в трети случаев узловых зобов [16].

Считают, что НВМЕ-1 — наиболее чувствительный маркер злокачественности ЩЖ [2, 25–28]. При наличии экспрессии данного маркера можно говорить о папиллярной или фолликулярной карциноме с высокими показателями диагностической значимости. По данным разных авторов, чувствительность и специфичность его превышают 92 % [2, 26, 27]. По мнению S. Guyetant и соавт. (2003), НВМЕ-1 может не только служить маркером злокачественности ЩЖ, но и усиливать специфичность цитокератина-19 к папиллярному раку [20].

Одновременная экспрессия галектина-3 и НВМЕ-1 наблюдалась в 87 % папиллярных опухолей [18]. С точки зрения диагностической значимости, оптимальной панелью маркеров, характерных для рака ЩЖ, могут служить галектин-3 и его сочетание с НВМЕ-1 [18].

Известно, что малигнизация эпителиальных клеток может приводить к изменению в их цитоскелете спектра специфических белков — цитокератинов [29]. Именно поэтому изучались изменения в составе цитокератинов при малигнизации тиреоидного эпителия. Одним из них является цитокератин-19. При наличии иммуноэкспрессии данного маркера большое значение имеет распространенность окрашивания препарата: в большинстве случаев диффузное окрашивание говорит о папиллярном раке, фокальное может отмечаться при других злокачественных и доброкачественных новообразованиях [2, 20, 23, 24, 32–34]. Согласно некоторым источникам, данный маркер находится в фолликулярном эпителии 92 % папиллярных карцином и только 3 % доброкачественных ново-образований [30, 31]. По информации других авторов, цитокератин-19 экспрессируется в 100 % папиллярных карцином как в классическом, так и в фолликулярном вариантах, не проявляет диффузной экспрессии ни в одной фолликулярной аденоме и фолликулярной карциноме и может быть использован в дифференциальной диагностике фолликулярного варианта папиллярного рака, фолликулярного рака и фолликулярной аденомы [20, 23, 32, 33]. Есть данные о том, что диффузная экспрессия цитокератина-19 отмечалась как при карциномах, так и при доброкачественных новообразованиях ЩЖ, фокальная — в нормальном фолликулярном эпителии [35–37]. Представлены свидетельства экспрессии данного маркера даже при хроническом тиреоидите [38–40]. Тем не менее цитокератин-19 является надежным маркером папиллярного рака, несмотря на то, что только сильное диффузное окрашивание может говорить о его наличии [10].

Недавно появились источники, говорящие о том, что гиалинизирующая трабекулярная аденома — это инкапсулированный вариант папиллярного рака ЩЖ. Эти выводы были сделаны на основании определенных гистологических сходств и обнаружения обеих опухолей в одной и той же ЩЖ. Однако данное утверждение было опровергнуто при помощи иммуногистохимического метода. Гиалинизирующая трабекулярная аденома не экспрессировала цитокератин-19 или проявляла минимальную его экспрессию, тогда как папиллярный рак ЩЖ всегда давал положительную иммуногистохимическую реакцию с антителами к цитокератину-19 [41].

При анализе экспрессии галектина-3, цитокератина-19, НВМЕ-1, фибронектина и циклина D1 в злокачественных и доброкачественных новообразованиях ЩЖ было выделено три маркера (галектин-3, цитокератин-19, НВМЕ-1) с самыми большими показателями чувствительности, специфичности и диагностической точности.

При коэкспрессии данных маркеров специфичность иммуногистохимического метода составляет 98 %, чувствительность — 71 %, диагностическая точность — 81 %, прогностическая значимость положительного результата — 70 %, прогностическая значимость отрицательного результата — 67 % [2].

Заключение

Исходя из вышесказанного, иммуногистохимический метод дополняет морфологическое исследование и облегчает дифференциальную диагностику между доброкачественными и злокачественными опухолями ЩЖ, их гистологическими типами. Так, галектин-3 и НВМЕ-1 являются маркерами злокачественной опухоли ЩЖ любого гистологического строения, а цитокератин-19 — маркером папиллярного рака. Использование панели из антител к галектину-3 и НВМЕ-1 увеличивает точность диагностики потенциала злокачественности опухоли, а комбинация из антител к трем маркерам позволяет идентифицировать папиллярный рак ЩЖ с высокими показателями диагностической значимости. Иммуногистохимическое исследование является перспективным методом в уточнении потенциала злокачественности опухолей, их гистологического типа и помогает получить ответы на вопросы, связанные с трудностями морфологической диагностики.


Bibliography

1. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / Под ред. Кубарко А.И., Ямасита С. — Минск: Нагасаки, 1998. — 355 с.

2. Двинских Н.Ю. Морфологическая и иммуногистохимическая оценка злокачественности опухолей щитовидной железы: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Москва, 2010. — 32 с.

3. Заболеваемость и смертность населения СССР от злокачественных новообразований / Под ред. Меркова А.М., Церковного Г.Ф., Кауфмана Б.Д. — Москва, 1962. — C. 55.

4. Гулак Л.О., Федоренко З.П. Канцер-регистр Украины: анализ основных статистических характеристик рака // Материалы научн.-практ. конф. «Рак в Украине: эпидемиологические и организационные аспекты проблемы». — Киев, 1–3 октября 1997. — C. 11-12.

5. Arora N., Scognamiglio T., Zhu B., Fahey T.J. Do benign thyroid nodules have malignant potential? An evidence-based review // World J. Surg. — 2008. — Vol. 32. — P. 1237-1246.

6. Kini S.R. Thyroid. Guides to clinical aspiration biopsy / Ed. by T.S. Kline. — N.Y.: Igaku-Shoin, 1987. — 368 p.

7. Shurbaji M.S., Gupta P.K., Frost J.K. Nuclear grooves: a useful criterion in the cytopathologic diagnosis of papillary thyroid carcinoma // Diagnostic Cytopathol. — 1988. — Vol. 4, № 2. — P. 91-94.

8. Gamboa-Dominguez A., Candanedo-Gonzalez F., Uribe-Uribe N.O., Angeles-Angeles A. Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma-A cytohistologic correlation // Acta Cytol. — 1997. — Vol. 41, № 3. — P. 672-676.

9. Francis I.M., Das D.K., Sheikh Z.A. et al. Role of nuclear grooves in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma. A quantitative assessment on fine needle aspiration smears // Acta Cytol. — 1995. — Vol. 39, № 3. — P. 409-415.

10. Kaleem Z., Davila R.M. Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid. A report of two cases with cytologic, histologic and immunohistochemical findings // Acta Cytol. — 1997. — Vol. 41, № 3. — P. 883-888.

11. Blumenfeld W., Nair R., Mir R. Diagnostic significance of papillary structures and intranuclear inclusions in Hurthle-cell neoplasms of the thyroid // Diagnostics Cytopathol. — 1999. — Vol. 20, № 4. — P. 185-189.

12. Petribiasi F., Sapino A., Papotti M., Bussolati G. Cytologic feature of poorly differentiated insular carcinoma of the thyroid, as revealed by fine-needle aspiration biopsy // Am. J. Clin. Pathol. — 1990. — Vol. 94, № 6. — P. 687-692.

13. Volante M., Bozzalla-Cassione F., De Pompa R. et al. Galectin-3 and HBME-1 expression in oncocytic cell tumors of the thyroid // Virchows Arch. — 2004. — Vol. 445. — P. 183-188.

14. Prasad M.L., Pellegata N.S., Huang Y. et al. Galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, HBME-1 and cytokeratin-19 immunohistochemistry is useful for differential diagnosis of thyroid tumors // Mod. Pathol. — 2005. — Vol. 18. — P. 48-57.

15. Park Y.J., Kwak S.H., Kim D.C. Diagnostic value of galectin-3, HBME-1, cytokeratin-19, high molecular weight cytokeratin, cyclin D1 and p27kip1 in the differential diagnosis of thyroid nodules // J. Korean Med. Sci. — 2007. — Vol. 22. — P. 621-628.

16. Божок Ю.М., Зелiнська Г.В., Кулiнiченко Г.М., Устименко Г.Я. Маркери малiгнiзацii в сучаснiй дооперацiйнiй цитологiчнiй дiагностицi карцином щитоподiбноi залози // Ендокринологiя. — 2003. — T. 8, № 1. — C. 99-111.

17. Cerilli L.A., Mills S.E., Rumpel C.A. et al. Interpretation of RET immunostaining in follicular lesions of the thyroid // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 118, № 2. — P. 186-93.

18. Абросимов А.Ю., Двинских Н.Ю. Диагностическое значение иммуноэкспрессии галектина-3, НВМЕ-1 и цитокератина-19 в опухолях щитовидной железы различного потенциала злокачественности // Российский онкологический журнал. — 2010. — № 1. — C. 26-31.

19. Miettinen M., Karkkainen P. Differential reactivity of HBME-1 and CD-15 antibodies with benign and malignant thyroid tumors. Preferential reactivity with malignant tumors // Virch. Arch. — 1996. — № 429. — P. 213-219.

20. Guyetant S., Michalak S., Valo I., Saint-Andre J.P. Diagnosis of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Significance of immunochemistry // Ann. Pathol. — 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 11-20.

21. He C.N., He L., Cheng J.Q. et al. Expression of Twist in papillary thyroid carcinomas and its roles in differential diagnosis // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2008. — Vol. 37, № 1. — P. 35-9.

22. Mase T., Funahashi H., Koshikawa T. et al. HBME-1 immunostaining in thyroid tumors especially in follicular neoplasm // Endocr. J. — 2003. — Vol. 50, № 2. — P. 173-7.

23. Zhu X., Sun T., Lu H et al. Diagnostic significance of CK19, Ret, galectin-3 and HBME-1 expression for papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Pathol. — 2010. — Vol. 63, № 9. — P. 786-789.

24. Cheung C.C., Ezzat S., Freeman J.L. el al. Immunohistochemical diagnosis of papillary thyroid carcinoma // Mod. Pathol. — 2001. — Vol. 14, № 4. — P. 338-342.

25. De Matos P.S., Ferreira A.P., de Oliveira Facuri F. et al. Usefulness of HBME-1, cytokeratin 19 and galectin-3 immunostaining in the diagnosis of thyroid malignancy // Histopathology. — 2005. — Vol. 47, № 4. — P. 391-401.

26. Nga M.E., Lim G.S., Soh C.H, Kumarasinghe M.P. HBME-1 and CK19 are highly discriminatory in the cytological diagnosis of papillary thyroid carcinoma // Diagn Cytopathol. — 2008. — Vol. 36, № 8. — P. 550-556.

27. Rossi E.D., Raffaelli M., Mule A. et al. Simultaneous immunohistochemical expression of HBME-1 and galectin-3 differentiates papillary carcinomas from hyperfunctioning lesions of the thyroid // Histopathology. — 2006. — Vol. 48, № 7. — P. 795-800.

28. Rigau V., Martel B., Evrard C. et al. HBME-1 immunostaining in thyroid pathology // Ann. Pathol. — 2001. — Vol. 21, № 1. — P. 15-20.

29. Гельштейн В.И., Чипышева Т.А., Ермилова В.Д. и др. Иммуногистохимическое исследование опухолей молочной железы человека с помощью моноклональных антител к белкам промежуточных филаментов. Рак молочной железы // Архив патологии. — 1986. — № 8. — C. 14-22.

30. Baloch Z.W., Abraham S., Roberts S., LiVolsi V.A. Differential expression of cytokeratins in follicular variant of papillary carcinoma: an immunohistochemical study and its diagnostic utility // Human Pathology. — 1999. — Vol. 30, № 10. — P. 1166-1171.

31. Nasser S.M., Pitman M.B., Pilch B.Z., Faquin W.C. Fine-needle aspiration biopsy of papillary thyroid carcinoma // Cancer. — 2000. — Vol. 90, № 5. — P. 307-311.

32. Raphael S.J., McKeown-Eyssen G., Asa S.L. High-molecular-weight cytokeratin and cytokeratin-19 in the diagnosis of thyroid tumors // Mod. Pathol. — 1994. — Vol. 7, № 3. — P. 295-300.

33. Sahoo S., Hoda S.A., Rosai J., DeLellis R.A. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma: a note of caution // Am. J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol. 116, № 5. — P. 696-702.

34. Cameron B.R., Berean K.W. Cytokeratin subtypes in thyroid tumours: immunohistochemical study with emphasis on the follicular variant of papillary carcinoma // J. Otolaryngol. — 2003. — Vol. 32, № 5. — P. 319-322.

35. Schroder S., Wodzynski A., Padberg B. Cytokeratin expression of benign and malignant epithelial thyroid gland tumors. An immunohistologic study of 154 neoplasms using 8 different monoclonal cytokeratin antibodies // Pathology. — 1996. — Vol. 17, № 6. — P. 425-432.

36. Dockhorn-Dworniczak B., Franke W.W., Schroder S. et al. Patterns of expression of cytoskeletal proteins in human thyroid gland and thyroid carcinomas // Differentiation. — 1987. — Vol. 35, № 1. — P. 53-71.

37. Fonseca E., Nesland J.M., Hoeie J., Sobrinho-Simoes M. Pattern of expression of intermediate cytokeratin filaments in the thyroid gland: an immunohistochemical study of simple and stratified epithelial-type cytokeratins // Virchows Archiv. — 1997. — Vol. 430, № 3. — P. 239-245.

38. Казанцева И.А., Федосенко А.К., Гуревич Л.Е. Иммуногистохимические исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений щитовидной железы // Арх. пат. — 2001. — Т. 63, № 4. — С. 18-21.

39. Fisher S., Asa S.L. // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2008. — Vol. 132, № 3. — P. 359-372.

40. LiVolsi V.A., Albores-Saavedra J., Asa S.L. et al. // World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organs / Ed. by R.A. DeLellis et al. — Lyon, 2004. — P. 57-66.

41. Hirokawa M., Carney J.A., Ohtsuki Y. Hyalinizing trabecular adenoma and papillary carcinoma of the thyroid gland express different cytokeratin patterns // Am. J. Surg. Pathol. — 2000. — Vol. 24, № 6. — P. 877-881.

Similar articles

Immune histochemical study of apoptosis marker expression and proliferation in tissues at follicular neoplasia of the thyroid gland
Authors: Сазонов М.Є., Корчагін Є.П., Гойденко Н.І.
ДУ «Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна

International journal of endocrinology Том 13, №8, 2017
Date: 2018.01.31
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: Дагмар ФЮРЕР, Кафедра эндокринологии и диабета, госпиталь Лейпцигского университета, Германия
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Date: 2007.10.05
Categories: Endocrinology, Oncology
Sections: Specialist manual
Оценка качества жизни больных с папиллярным раком щитовидной железы  в отдаленном периоде после лечения
Authors: Исмаилов С.И., Ходжаева Ф.С. - Ташкентский педиатрический медицинский институт
International journal of endocrinology 8 (48) 2012
Date: 2013.03.04
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Galectin-3 As a Risk Factor for Adverse Cardiovascular Events in Long-Term Monitoring of Patients with Myocardial Infarction of the Right Ventricle on the Background of the Q-Myocardial Infarction of the Left Ventricle Posterior Wall
Authors: Целуйко В.И. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина; Лозовая Т.А., Сасюк О.С. - Сумская городская клиническая больница № 1, г. Сумы, Украина
"Emergency medicine" 5 (76) 2016
Date: 2016.09.12
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches

Back to issue