Международный неврологический журнал 5 (51) 2012

Вирусная персистенция может проявляться в трех формах — латентной, хронической или медленной инфекции — в зависимости от сочетания особенностей течения инфекционного процесса и длительности пребывания в организме инфекционного агента.

Формы персистенции с непродолжительным пребыванием вируса в организме могут оказываться тесно связанными между собой, нередко одна форма инфекционного процесса переходит в другую.

Пример перехода латентной инфекции в хроническую — это широко распространенная аденовирусная инфекция. Проявлением медленной инфекции является пожизненная бессимптомная персистенция в организме некоторых паповавирусов. Их активация и репродукция вызваны влиянием иммунодепрессии, либо тяжелым заболеванием, или интенсивной лекарственной терапией, что может привести к развитию такой медленной вирусной инфекции, как прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Примером тому из современной практики является лечение рассеянного склероза иммуномодуляторами последнего поколения (мовектро, кладрибин), которое у ряда больных приводит к тяжелой прогрессирующей перивентрикулярной лейкоэнцефалопатии.

Ранее вся проблема медленных инфекций представлялась как вирусологическая, что нашло свое отражение в наименовании этих заболеваний — «медленные вирусные инфекции».

В настоящее время собственно медленные инфекции подразделяются на медленные вирусные инфекции, вызываемые вирионами (табл. 1), и медленные вирусные инфекции, вызываемые прионами (табл. 2) [4].

Вместе с тем патогенез медленного инфекционного процесса, вызываемого вирионами, как, например, при прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, может протекать по иному типу повреждения органов и характеризоваться не воспалительной, а первично­дегенеративной реакцией в тканях. Это, как известно, не характерно для острого инфекционного процесса, вызываемого вирионами, а более характерно для медленных инфекций, вызываемых прионами.

Кроме приведенных медленных вирусных инфекций человека, вызываемых вирионами и прионами, существует группа нозологических форм, каждая из которых по клиническому симптомокомплексу, характеру течения и исходу соответствует признакам медленной вирусной инфекции (табл. 3), однако точных данных об их этиологии не имеется. В связи с этим их относят к категории медленных инфекций с предполагаемой вирусной этиологией.

Наряду с открытием новых возбудителей, медленных вирусных инфекций прогресс в этой области характеризуется продолжающимся обнаружением у ранее известных вирусов способности вызывать в определенных условиях их персистенцию и, как ее проявление в организме, развитие медленного инфекционного процесса. В частности, вирус кори способен индуцировать развитие подострого склерозирующего панэнцефалита (ПСПЭ).

Подострый склерозирующий панэнцефалит (син. — подострый энцефалит Давсона, инклюзионный панэнцефалит Петте — Деринга, подострый склерозирующий лейкоэнцефалит Ван­Богарта) — медленная вирусная инфекция детей и подростков, характеризующаяся поражением ЦНС и выражающаяся в медленно прогрессирующем нарушении когнитивных функций, двигательных расстройств, появлением ригидности и практически заканчивающаяся летально.

Течение ПСПЭ отличается большим разнообразием симптомов, что отражает полиморфизм патогистологических изменений при этом заболевании. Наиболее ранними признаками ПСПЭ являются общее недомогание, утрата аппетита, головокружение, головная боль.

В течении ПСПЭ выделяют 4 стадии [1, 2]:

— 1­я стадия характеризуется прогрессирующим нарушением умственной деятельности. Вначале больной становится раздражительным, забывчивым, плаксивым, плохо понимает и запоминает новый материал, а позднее становится неспособным усваивать новые знания;

— 2­я стадия характеризуется двигательными нарушениями, появлением пирамидных и экстрапирамидных знаков, нарушается речь (афазия), письмо (аграфия), иногда появляется двоение в глазах (диплопия), нарушается координация сложных движений, изменяется походка. В этот же период развиваются мелкие клонические подергивания мышц конечностей (миоклонии), судороги, присоединяются гиперкинезы;

— 3­я стадия характеризуется тем, что появляются спастические парезы, прогрессируют гиперкинезы и расстройства психики. Больной перестает узнавать обычные предметы (агнозия), нарушение зрения прогрессирует до слепоты, развивается недержание мочи;

— 4­я стадия — характер ее заболевания протекает на фоне развивающейся генерализованной спастичности и кахексии с признаками коматозного состояния.

Диагноз подтверждается результатами МРТ головного мозга, ЭЭГ, исследованиями крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). На ЭЭГ выявляют высокоамплитудные периодические медленные волны, синхронизованные с миоклониями. В ЦСЖ цитоз в пределах нормы. Повышается уровень гамма­глобулина в крови. В крови и ЦСЖ повышены титры антител к вирусу кори. На КТ и МРТ наблюдаются множественные гиподенсивные очаги в субкортикальном и перивентрикулярном белом веществе, а также в проекции базальных ганглиев.

Приводим клинический пример дебюта заболевания у пациента в возрасте 18 лет.

Больной М., болеет с мая 2011 г., когда появились раздражительность, повышенная утомляемость, частая смена настроения, периодически головная боль. Родственники стали замечать повышенную замедленность движений в бытовом плане, изменение поведения (стал замкнутым, неразговорчивым, периодически вспышки гнева). Направлен неврологом поликлиники на МРТ головного мозга. Произведено МРТ головного мозга с в/в контрастированием томовиста 10 мл — на серии томограмм, выполненной в аксиальной, коронарной, сагиттальной плоскостях в режимах Т1–Т2­взвешенных изображений и FLAIR, в белом веществе теменной доли перивентрикулярно в области задних рогов боковых желудочков определяются очаги повышенной интенсивности сигнала на FLAIR и Т2­взвешенных изображениях размером 14 ´ 10 мм в правой теменной доле. На постконтрастных Т1­взвешенных изображениях в аксиальной и сагиттальных плоскостях патологического накопления контрастного вещества в паренхиме мозга и оболочках не определяется. В остальных отделах паренхимы мозга патологического изменения сигнала не выявлено. Срединные структуры мозга не смещены. Желудочковая система мозга не расширена. Конвекситальные и ликворные пространства, базальные цистерны мозга не изменены. Патологических изменений со стороны хиазмы, турецкого седла, мостомозжечковых углов не выявлено. Пневматизация видимых отделов околоносовых пазух и височных костей не нарушена. Патологических сигналов в костях черепа не выявлено. Краниовертебральный переход не изменен. Заключение: МР­признаки множественных очагов демиелинизации в обеих теменных долях с терминальными зонами демиелинизации.

С 08.07.2011 по 11.07.2011 г. находился на стационарном лечении в неврологическом отделении горбольницы № 1 г. Славянска с диагнозом: острый диссеминированный энцефаломиелит, состояние прогрессивно ухудшалось в виде нарастания экстрапирамидной и пирамидной недостаточности. Направлен на консультацию в поликлинику ГУ «ИНВХ им. В.К. Гусака НАМНУ» к неврологу и был ургентно госпитализирован. Находился на лечении с 15.07.2011 по 12.08.2011 г.

Из перенесенных заболеваний в детстве — частые ОРВИ, привит по возрасту согласно графику прививок. Аппендэктомия в 15­летнем возрасте. В 1993 г. оперирован по поводу подчелюстного гнойного лимфаденита справа. Scabies в 1994 г. Последняя перенесенная ОРВИ 13.12.2010 г. с высокой температурой до 39 °С в течение недели, за медицинской помощью в больницу не обращался, лечился самостоятельно (т.е. за 5 месяцев до данного заболевания). ТБС, тифы, малярию, венерические заболевания, болезнь Боткина, гемотрансфузии отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Родной отец мальчика умер в возрасте 33 лет от Са яичка. Мать состоит на учете в центре СПИДа с 2000 г.

Объективно: общее состояние средней тяжести. Кожа и видимые слизистые обычной окраски. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Деятельность сердца ритмична, тоны приглушены. АД 115/70 мм рт.ст. Рс — 76 уд. в 1 мин. Живот мягкий, б/б.

Неврологический статус: в сознании. Но обращает на себя внимание заторможенность, замедленность движений, не может отвечать на все вопросы, на отдельные вопросы в процессе осмотра отвечает правильно, односложно, с замедлением. Выполняет инструкции после неоднократного повторения. Глазные щели S > D, зрачки широкие D = S. Асимметрия НГС (сглажена левая). Язык по средней линии. Сухожильные рефлексы с рук D ≥ S высокие, коленные оживлены D ≥ S, ахилловы без убедительной разницы. Повышен мышечный тонус в конечностях по экстрапирамидному типу. Выражен симптом Нойка. Менингеальных знаков нет. В позе Ромберга неустойчив, тремор век. Пальценосовую пробу выполняет с дисметрией. Передвигается с посторонней помощью.

Обследование: окулист — ОИ, передние отрезки, среды норма. Глазное дно — диски зрительных нервов бледные, границы четкие, артерии узкие. Диагноз: атрофия зрительных нервов обоих глаз.

Психиатр — F 23.2.

УЗИ: печень не увеличена, однородной структуры, контуры четкие, ровные. Желчный пузырь — стенки уплотнены, утолщены, конкрементов нет. Поджелудочная железа — ткань обычных размеров, эхогенности. Почки — обычных размеров, эхогенности, паренхима однородной структуры, ЧЛС не расширены.

УЗДГ 27.07.2011 г. — асимметрия кровотока по ПА D < S 40 %, затрудненная перфузия справа. Гипоперфузия по мозговым сосудам больше слева, основной артерии. Ретроградный заброс во время диастолы по ВСА (возможно, кардиогенного характера).

Дерматолог — себорейный дерматит.

Повторно МРТ головного мозга 28.07.2011 г. (рис. 1). На серии МР­томограмм головного мозга в аксиальной и сагиттальной проекции в режимах Т1–Т2­взвешенных изображений и FAST FLAIR в височно­затылочно­теменной области слева субкортикально и кортикально определяется обширная зона приблизительными размерами 78 ´ 35 ´ 65 мм, с нечеткими неровными контурами, с повышенным МР­сигналом в режиме Т2­ВИ и FAST FLAIR, с умеренно пониженным МР­сигналом в режиме Т1­ВИ, с умеренной компрессией прилегающих субарахноидальных пространств. Срединные структуры не смещены, желудочки головного мозга не расширены, тела боковых желудочков асимметричны, размеры боковых желудочков: передних рогов — 4,5 мм, тел справа — 7,5 мм, слева — 10 мм, третий желудочек — до 3 мм. Определяется расширение цистерн: базальной, параселлярных. Определяется расширение субарахноидальных пространств в лобно­теменных областях с обеих сторон.

Заключение: описанные изменения в височно­затылочно­теменной области слева с учетом анамнестических данных могут быть обусловлены воспалительным характером процесса, в том числе специфического генеза, менее вероятен сосудистый и неопластический характер процесса. По сравнению с исследованием от 07.07.2011 г. отмечается отрицательная динамика вышеописанной зоны в височно­затылочно­теменной области слева в виде увеличения ее размеров и повышения интенсивности МР­сигнала в режиме Т2­ВИ и FAST FLAIR. Четких данных о наличии очагов демиелинизации в белом веществе теменных долей перивентрикулярно задним рогам боковых желудочков не выявлено. Расширение субарахноидальных пространств.

Билирубин общ. — 13,00 ммоль/л, прямой — 3,30 ммоль/л, непрямой — 9,70 ммоль/л, АСТ — 0,40 ммоль/л, АЛТ — 0,47 ммоль/л.

ПТИ — 89 %, АЧТВ — 24, фиб. ген. — 3,0 г/л. СРБ — 6, серомукоид — 0,18. Общ. белок — 63,5.

Сахар крови — 4,18 ммоль/л.

Общий анализ крови: Нb — 123, Эр — 3,65 Т/л, ц.п. — 1,0, Л — 6,0 Г/л, СОЭ — 8, баз — 1, п — 2, с — 69, л — 26, мон — 2.

Общий анализ мочи — уд. вес 1010. Белок, сахар — нет. Эпит. пл. неб. к­во. Л — 1–3, п/зр.

Остаточный азот — 1,8 ммоль/л, мочевина — 4,0 ммоль/л, креатинин — 0,064 ммоль/л.

Церулоплазмин — 28,71 мг/дл (норма 20,00–60,00).

Ликвор 20.07.2011 г.: кол­во — 2 мл, бесцветная, прозрачная. Белок до центрифуг. — 0,67, после — 0,63 г/л. Реакция Панди ++. Цитоз — 4 в 1 мкл. Хлориды — 118, глюкоза — 2,84.

02.08.2011 г. ликвор — бесцветная, прозрачная. Белок — 1–0,33, П — 0,27 г/л. Реакция Панди +. Цитоз — 1 в мкл. Эр — 6–9, п/зр (свежие). Хлориды — 121,0, глюкоза — 3,26.

Исследование ликвора на проницаемость ГЭБ (метод Elise):

20.07.2011 г. Иммуноглобулин G в ликворе — 311,66 мг/л (!) (норма 6,30–33,50), альбумин в ликворе — 245,03 мг/л (норма 100,00–300,00), показатель интратекального синтеза — 1,27 (норма 0,00–0,27).

02.08.2011 г. Иммуноглобулин G в ликворе — 317,59 мг/л (норма 6,30–33,50), альбумин в ликворе — 176,15 мг/л (норма 100,00–300,00), показатель интратекального синтеза — 1,8 (норма 0,00–0,27).

Сыворотка крови:

20.07.2011 г. Альбумин — 42,48 г/л (норма 35,00–50,00), иммуноглобулин G — 10,20 г/л (норма 5,49–15,84), альбуминовый индекс — 5 (норма 0–9), IgG/альбуминовый индекс — 5,29 (норма 0,00–0,70).

02.08.2011 г. Альбумин — 42,12 г/л (норма 35,00–50,00), иммуноглобулин G — 9,79 г/л (норма 5,49–15,84), альбуминовый индекс — 4 (норма 0–9), IgG/альбуминовый индекс — 7,75 (норма 0,00–0,70).

Исходя из данных ГЭБ — увеличен интертекальный синтез иммуноглобулина G в 10 раз.

Антитела к Borrelia burg < 5 ОЕ/мл (менее 10 — отрицательный результат), антитела IgM k Borrelia burg 0,37 (индекс до 0,9 — отрицательный результат).

Антитела IgG к вирусу клещевого энцефалита < 10 U/мл (норма до 15), антитела IgM к вирусу клещевого энцефалита — 11 U/мл (норма до 10).

Антитела IgM и IgG к Borrelia burg (метод Вестернблот) — отрицательный.

Тохо IgG < 0,130 МЕ/мл (отрицательный — меньше 1, сомнительный — 1,0–3,0).

ДНК вируса Варицелла­Зостер — не обнаружено.

АТ к цитомегаловирусу IgG — 36,24 (положительный — больше 10), АТ к герпес симплекс вирусу 1/2 IgG — 29,55 (положительный — больше 10), ENA­screen — 0,30 (отрицательный).

АТ к раннему белку Эпштейна — Барр (IgG) — 0,73 (отрицательный).

Микрореакция преципитации на сифилис — отрицательно.

Тест на ВИЧ­инфекцию № 369 от 19.07.2011 г. — не выявлено.

Выставлен рабочий диагноз: хронический прогрессирующий энцефалит.

Учитывая клиническую картину, проводили дифференциальную диагностику со спорадическим случаем прионовой болезни (болезнь Крейтцфельдта — Якоба, синдром Герстманна — Штреусслера — Шейнкера), с болезнью Коновалова — Вильсона, паранеопластическим процессом, нейроспидом, нейроборрелиозом, перивентрикулярной мультифокальной лейкоэнцефалопатией.

Отсутствие антител к ВИЧ, боррелиозу, отрицательный титр антител IgM и IgG к вирусу клещевого энцефалита, Эпштейна — Барр позволили исключить нейроспид, нейроборрелиоз. Отсутствие гепатопатии, гепатомегалии, гемолитической анемии, нормальная концентрация церулоплазмина в крови, отсутствие кольца Кайзера — Флейшера позволили исключить гепатолентикулярную дегенерацию (болезнь Коновалова — Вильсона). Хотя клинические признаки, данные нейровизуализации и другие дополнительные методы диагностики позволяли предположить развитие спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба, подтверждение диагноза возможно только при оценке изменений тканей мозга, но данные ликвора позволили говорить о воспалительном процессе ЦНС.

Получал лечение: цефтриаксон 2 г/сутки в/м, зовиракс 2 г/сутки в/в, глицин, циклоферон по схеме, панангин + аскорбиновая кислота, дексаметазон 20 мг по схеме, глюконат кальция, сульфокамфокаин, ацелизин, неомидантан, левоком. Была предложена терапия внутривенным иммуноглобулином и панавиром (родитель от дальнейшей терапии воздержался).

За время нахождения в стационаре состояние больного прогрессивно ухудшалось. Отмечалась отрицательная динамика в неврологическом состоянии: наросла экстрапирамидная недостаточность в виде выраженной гипомимии, брадикинезии, атетоидные движения и гиперкинезы в верхних конечностях. Тазовые нарушения. Вегетативная недостаточность в виде артериальной гипотензии, обмороков. В связи с отрицательной динамикой, несмотря на проводимую терапию, была предложена прижизненная микробиопсия головного мозга методом безрамочного стереотаксиса с помощью хирургической компьютерной навигационной системы Stealth Station Treon Plus производства фирмы Medtronic Surgical Navigation Technologies (США) в клинике нейрохирургии ДНМУ (профессор А.М. Кардаш). Мать воздержалась от данного обследования и дальнейшего лечения в условиях неврологического отделения.

Катамнез (по телефону и осмотр невролога по месту жительства): в течение двух месяцев после выписки у больного наросли экстрапирамидные нарушения в виде гиперкинезов, гемибаллизма, возникли судорожные эпилептические припадки, нарос спастический тетрапарез.

Данный случай показывает достаточно высокий уровень клинических обследований и приближение к достоверному диагнозу. Возможно, могла бы помочь назначенная современная терапия (панавир, иммуноглобулин человеческий в/в, дексометазон интратекально, цефтриаксон, тимоген). Мы сожалеем, что не смогли задуманное довести до логического завершения. Но наш предыдущий клинический опыт показывает, что применение подобной терапии может в значительной степени затормозить прогрессирование патологического процесса.