Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 5 (51) 2012

Back to issue

Мультимодальная терапия болезни Альцгеймера — формирование новой парадигмы

Authors: Gilbart J., Webber D., Touch Briefings, London, UK

Categories: Neurology

Sections: Medical forums

print version

Отчет о сателлитном симпозиуме, проведенном
EVER Neuro Pharma в рамках Международной конференции
Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера,
Париж, Франция, 19 июля 2011 г.

Цель проведения симпозиума сводилась к тому, чтобы обсудить мультимодальный подход к лечению болезни Альцгеймера (БА) и сформулировать новую терапевтическую парадигму. БА является сложным заболеванием, в развитие которого вовлекаются различные механизмы, поэтому может быть весьма целесообразным в ходе его лечения использовать комбинированный терапевтический подход. До недавнего времени регуляторные органы не разрешали проведение научных исследований в подобном направлении, однако в последние годы исследования как раз сфокусировались на возможностях применения нейротрофических средств в составе комбинированной терапии.

 

Новые доклинические исследования нейротрофической терапии болезни Альцгеймера

Профессор Eliezer Masliah (Department of Neurosciences and Pathology, University of California, San Diego, USA) представил результаты новых доклинических исследований нейротрофической терапии БА. Несмотря на то, что патогенез БА связан с нейродегенерацией, нейрогенез также значительно выражен. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что когнитивный дефицит, наблюдаемый при БА, более тесно коррелирует с утратой пресинаптических терминалей в неокортексе и лимбической системе, нежели с формированием амилоидных бляшек [1–3].

Было продемонстрировано, что синаптические терминали разрушаются бета-амилоидными (Αβ) олигомерами. Протеолитическое расщепление белка-предшественника Αβ (APP) β- и γ-секретазой приводит к образованию Aβ1–42 мономера, который при патологических условиях может собираться и агрегировать с образованием токсических Αβ олигомеров [4]. Высокие уровни Αβ олигомеров коррелируют с утратой синапсов и выраженностью когнитивных нарушений [5]. Разрушение Αβ опосредуется протеолитическими ферментами, включая неприлизин, молекулы шаперонов (аполипопротеин Е [apo E]), а также лизосомальные и нелизосомальные пути (рис. 1). Токсические Αβ олигомеры могут вносить вклад в дисрегуляцию сигнальных путей (Fyn, FAK, киназа-3β гликогенсинтазы [GSK3β], циклинзависимая киназа-5 [CDK5]) и приводить к нарушению работы белков цитоскелета и синаптических белков, нарушению транспорта нейротрофических факторов и последующему повреждению синапсов и нейронов [6].

Нейротрофическая терапия БА может включать такие подходы, как уменьшение образования Αβ олигомеров, снижение синтеза Αβ за счет применения блокаторов секретаз и малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот, усиление разрушения Αβ и снижение содержания фосфорилированных tau-белков. Кроме того, большое количество данных свидетельствует о ценности идеи проведения заместительной терапии нейротрофическими факторами. Однако возникает вопрос о том, какие же нейротрофические факторы замещать. По состоянию на сегодняшний день в большинстве научных исследований внимание было сфокусировано на факторе роста нервов (NGF) и его предшественнике, pro-NGF, при этом были получены противоречивые результаты. Вместе с тем в исследованиях с нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF) и инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1) были получены убедительные данные о снижении выраженности БА.

В клиническом исследовании NGF (фаза I), в рамках которого была использована генная технология ex vivo, NGF доставлялся в мозг пациентов с легкой формой БА (n = 8). При этом NGF не вызывал каких-либо длительных побочных эффектов, а оценка по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental status examination) и когнитивной подшкале шкалы оценки выраженности болезни Альцгеймера (Alzheimer Disease Assessment scale — cognitive subcomponent [ADAS-cog+]) указывала на замедление скорости снижения когнитивных функций. На серии сканограмм, выполненных с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET), после лечения было выявлено достоверное (p < 0,05) увеличение содержания 18-фтордезоксиглюкозы в коре [7]. Несмотря на полученные результаты, исследование было рано приостановлено, поскольку NGF вызывал дистрофические изменения в аксонах, которые приводили к негативным клиническим последствиям.

В последние годы самый большой прогресс был достигнут в отношении неинвазивных подходов к нейротрофической терапии БА, включая доставку нейроактивных пептидов, низкомолекулярных лигандов Р75, МК-677 (ибутаморена месилат) [8], AIT-082 (летеприним калия [неотрофин®]) [9] и смеси нейропептидов, Церебролизина [10–15].

Снижение содержания BDNF играет важную роль в дегенерации лимбической системы при БА. В ряде исследований было обнаружено снижение числа кальбиндиновых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа — месте продукции BDNF. Глубокая нейрональная дисфункция энторинальной коры вносит вклад в когнитивное снижение при БА. Повреждение пирамидальных нейронов и наличие нейрофибриллярных клубков приводит к утрате синапсов в зубчатой извилине гиппокампа. Было показано, что введение BDNF грызунам и приматам с моделью БА влечет за собой развитие большого количества нейропротективных эффектов [16]. Введение гена BDNF амилоид-трансгенным мышам приводило к обращению утраты синапсов и улучшению клеточной сигнализации, одновременно восстанавливая способность к обучению и память. Инфузия BDNF в мозг старых крыс приводила к восстановлению сниженных когнитивных функций. Одновременно у старых приматов BDNF обращал атрофию нейронов и ослаблял связанное с возрастом когнитивное снижение [16]. BDNF увеличивал образование синапсов и способность к выполнению большого количества поведенческих тестов. Однако проблема описанного подхода заключается в том, что он носит инвазивный характер.

Альтернативным подходом является возможность прикрепить переносчик к молекуле BDNF, который позволит ей преодолеть гематоэнцефалический барьер при выполнении инъекции на периферии. Примерами являются apo E, apo B и антитела [17]. Церебролизин — гидролизат мозга, состоящий из пептидов (25 %) и аминокислот (75 %), также способен проходить через гематоэнцефалический барьер, а его производство является высокостандартизированным и воспроизводимым. При выполнении периферической инъекции экспериментальным животным Церебролизин накапливается в гиппокампе, лимбической системе и фронтальной коре — областях, имеющих важное значение для нейрогенеза. В моделях на животных Церебролизин защищал от повреждений, вызываемых цитотоксическими средствами. Церебролизин защищал нейроны от эксайтотоксического повреждения у мышей [18]. У мышей с генетическим «нокаутом» apo E четырехнедельная терапия Церебролизином приводила к улучшению когнитивных функций и снижению выраженности повреждения нейронов по сравнению с животными, получавшими плацебо [19]. В дополнение к этому Церебролизин усиливал образование синапсов в первичных нейрональных культурах и выживаемость нервных стволовых клеток [20].

Нейротрофические пептиды, содержащиеся в Церебролизине, были идентифицированы с помощью иммуноферментного анализа. Они включают иммунореактивные пептиды цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), глиального нейротрофического фактора (GDNF), IGF-2 и IGF-1 [21]. Было показано, что комбинация нейротрофических пептидов усиливает нейрогенез, а также выявлен синергистический эффект NGF, CNTF и BDNF на функциональное восстановление после повреждения нервов у крыс [22]. В последующих исследованиях был продемонстрирован комбинированный эффект GDNF, BDNF и CNTF на дифференцировку нейронов в культурах нейронных стволовых клеток [23]. Эти данные позволяют объяснить, почему комбинация пептидов с различной нейротрофической активностью, содержащаяся в Церебролизине, проявляет выраженный эффект при нейропатологии.

Механизм действия Церебролизина при БА остается неясным. Однако результаты экспериментов с моделью БА у мышей дают возможность пролить свет на механизм действия данного препарата (рис. 2). В моделях БА у животных было показано, что Церебролизин влияет на образование синапсов и усиливает выживаемость нервных стволовых клеток, одновременно уменьшая поведенческий и синаптический дефицит [24–26]. Церебролизин снижает содержание растворимых Aβ1–42 пептидов и накопление олигомеров, которые вносят вклад в когнитивное снижение при БА. У трансгенных мышей, получавших Церебролизин, наблюдалось достоверное улучшение выполнения теста Морриса (водный лабиринт) по сравнению с животными, получавшими плацебо. Подобные поведенческие ответы коррелируют с увеличением синаптической плотности, с увеличением за счет Церебролизина количества дендритных шипиков в зубчатой извилине (p < 0,01) по сравнению с плацебо. Анализ, выполненный через шесть месяцев после отмены Церебролизина, выявил возвращение симптомов БА с накоплением Aβ олигомеров и поведенческой дисфункцией [14, 15, 24].

Профессор Masliah выделил несколько возможных механизмов действия Церебролизина, включая активацию путей деградации Aβ (инсулин-деградирующий фермент [неприлизин]), снижение продукции Aβ (протеолиз АРР за счет β- или γ-секретаз), снижение синтеза и транскрипции (матричные РНК) АРР, нарушение созревания АРР (треонин 668), которое необходимо для транспорта и расщепления до Aβ (GSK3β, CDK5). Подтверждение уменьшения количества Aβ за счет снижения фосфорилирования АРР в положении «треонин 668» было получено в моделях с трансгенными животными [14]. Еще один механизм действия Церебролизина был выявлен в моделях инсульта и включает активацию Akt [27]. Церебролизин усиливает активацию Akt у мышей, трансгенных по АРР, что приводит к увеличению уровней NGF и, соответственно, к развитию нейропротективного действия при БА (рис. 2).

Было показано, что при БА уменьшается созревание нервных клеток-предшественников, о чем свидетельствует достоверно более низкое количество даблкортин-позитивных (DCX+) нейробластов по сравнению со здоровыми мышами [28]. В одном из последних исследований субгранулярной зоны гиппокампа у мышей, трансгенных по АРР, было показано, что Церебролизин увеличивает нейрогенез в гиппокампе по сравнению со здоровыми мышами (p < 0,05) [15, 29]. Это сопровождалось достоверным увеличением количества DCX+ нейробластов по сравнению со здоровыми животными.

Еще в одном новом исследовании сравнили эффекты Церебролизина и двух пептидов, соответствующих активной области CNTF (пептид 6 и 6А), у мышей, трансгенных по АРР. Как Церебролизин, так и пептиды 6 и 6А регион-специфически увеличивали количество нейробластов (DCX+ клеток) и бромодезоксиуридин-позитивных клеток в субвентрикулярной зоне, обонятельной луковице и гиппокампе. У мышей, получавших пептиды 6 и 6А, наблюдалось увеличение количества PCNA-пози-тивных клеток (PCNA — ядерный антиген пролиферирующих клеток), в то время как у трансгенных мышей, получавших Церебролизин, наблюдалось уменьшение TUNEL-окрашивания и не менялось PCNA-окрашивание. Это свидетельствует о том, что введение Церебролизина было связано со снижением апоптоза, а пептидов — с усилением клеточной пролиферации [15]. В другом исследовании было продемонстрировано, что Церебролизин усиливает нейрогенез в моделях инсульта путем активации Akt [27].

Профессор Masliah сделал вывод, что Церебролизин является важным терапевтическим средством при БА, которое способно усиливать образование синапсов и дендритных шипиков. В дополнение к этому препарат снижает дефицит памяти у мышей, трансгенных по АРР, ингибирует CDK5 и GSK3β, уменьшает содержание растворимого и олигомерного Aβ путем снижения фосфорилирования и созревания АРР, усиливает нейрогенез за счет наличия CNTF-, FGF- и IGF-подобной пептидной активности, одновременно активируя Akt и увеличивая экспрессию NGF.

 

Современное состояние клинического применения мультимодальной терапии для лечения болезни Альцгеймера

Симпозиум продолжил профессор Serge Gauthier (Director of the Alzheimer’s Disease Research Unit, McGill Center for Studies in Aging, Douglas Mental Health Research Institute, Montreal, Canada), представив новые данные по мультимодальной терапии, применяемой для лечения БА. После диагностики БА пациентам могут быть назначены антидепрессанты и антихолинэстеразные средства, хотя имеется недостаточно данных, что антидепрессанты эффективны при легких и умеренных формах БА. Для того, чтобы замедлить дальнейшее прогрессирование болезни и утрату функциональной независимости, должна быть использована комбинация антихолинэстеразных средств и мемантина. После появления поведенческих симптомов, спустя 5–6 лет после установления диагноза, могут быть использованы мемантин и антихолинэстеразные средства. В раннем периоде тяжелой стадии БА, до помещения пациентов в дом инвалидов, могут быть назначены атипичные нейролептики. При развитии тяжелой формы БА препараты обычно отменяют и акцент делается на паллиативном уходе за больными; причиной смерти обычно является аспирационная пневмония [30].

Имеющиеся ограничения в применении современных лекарственных средств связаны с многофакторным этиопатогенезом заболевания, изменениями в прогрессировании болезни, запоздалой клинической диагностикой (затруднена из-за наличия сопутствующей патологии и характерных процессов естественного старения), использованием в качестве необходимого критерия для диагностики БА такого синдрома, как деменция, недостатком потенциальных болезнь-модифицирующих препаратов, применяемых в виде монотерапии в дементной стадии БА. Одной из будущих целей является индивидуализация подходов к лечению.

Другие трудности при лечении БА связаны со смешанной природой данной патологии у пациентов более старшего возраста,  а также наличием другой сопутствующей патологии нервной системы. В одном из новых исследований среди пациентов в возрасте старше 75 лет (n = 179) с вероятной БА у 87,7 % была выявлена патоморфологически подтвержденная БА, из них у 45,8 % наблюдалась смешанная патология, главным образом БА с макроскопическими инфарктами. Среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями (n = 134) у 54,4 % была выявлена патоморфологически подтвержденная БА (58,7 % — с амнезией; 49,2 % — без амнезии) и у 19,4 % наблюдалась смешанная патология (22,7 % — с амнезией; 15,3 % — без амнезии) [31].

Профессор Gauthier остановился на ограничениях современных диагностических критериев БА, которые были сформированы на основании имеющейся клиники у пациентов, например дефицит памяти и одной или нескольких когнитивных сфер, нарушение повседневной деятельности, постепенное прогрессирование, отсутствие нарушения сознания, начало в возрасте от 40 до 90 лет, отсутствие других заболеваний мозга или системных заболеваний, которые могут приводить к деменции. Подобные критерии не принимают в расчет тот факт, что БА может развиваться у лиц моложе 40 лет.

При проведении патоморфологических исследований при БА были обнаружены скопления Aβ, и в настоящее время разрабатывается ряд стратегий по созданию препаратов, которые бы взаимодействовали с Aβ таким образом, чтобы уменьшать их сборку. Одним из таких средств является 3-амино-1-пропансульфокислота (трамипросат [альцгемед®]). Он был разработан как сульфатированный миметик гликозаминогликанов, который может взаимодействовать с Aβ пептидом и таким образом предотвращать его агрегацию. Трамипросат облегчает агрегацию tau-белка и не влияет на связывание tau-белка с микротрубочками, но может предотвращать формирование tau-актиновых агрегатов [32]. В клинических исследованиях было показано, что трамипросат замедляет атрофию гиппокампа; был накоплен также ряд доказательств о положительном влиянии на когнитивные функции. В одном из субанализов было показано, что трамипросат может оказывать положительное влияние на память, речь и праксис у пациентов с легкими и умеренными формами БА [33–35].

В последней работе в качестве конечной точки исследования использовали значение по шкале клинической оценки деменции с помощью суммы боксированных баллов (Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes Scores [CDR-SOB]). Данная шкала является полезным инструментом для оценки общего функционирования пациентов и может быть использована любым обученным персоналом. Она представляет собой полуструктурированный опросник, который заполняется как пациентом, так и лицом, ухаживающим за ним. Баллы размещены в шести доменах. Получаемые результаты воспроизводимы, поэтому изменение значений по данной шкале в будущих болезнь-модифицирующих исследованиях может использоваться в качестве первичной конечной точки исследований.

Лекарственные средства могут комбинироваться с нефармакологической терапией, например с когнитивным тренингом. Интерес к последнему увеличивается, поскольку он усиливает сохраняющиеся способности мозга и направлен на память, исполнительные способности и навыки ориентации [36]. Имеются убедительные подтверждения, что когнитивная интервенция может улучшать исходы у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, у которых сохранена эпизодическая память (память на автобиографические события: время, место, где происходило событие, и т.д. — Прим. перев.) [36, 37]. При проведении объективной оценки памяти было выявлено, что когнитивные тренировки приводили к улучшению памяти на 22–30 %. Кроме того, наблюдалось позитивное влияние на ту сферу памяти, которая отвечает за повседневную деятельность, о чем сообщали сами пациенты [36, 37].

Еще одним полезным подходом является комбинирование препаратов с комплементарным действием, например ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) с блокаторами N-метил-D-аспартатных рецепторов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы с Церебролизином. Лечение БА ингибиторами ацетилхолинэстеразы и мемантином может минимизировать утрату функции. У пациентов (n = 404) с умеренными и тяжелыми формами БА, получавших стабильные дозы донепезила и мемантина, наблюдалось улучшение в когнитивной сфере, повседневной активности, общем функционировании и поведении по сравнению с плацебо [38]. Более того, в одном из последних наблюдательных исследований, в рамках которого были изучены данные за последние 10 лет, было обнаружено, что пациентам, получавшим ингибиторы ацетилхолинэстеразы, достоверно позже требовался перевод в дом инвалидов, причем этот эффект нарастал при совместном назначении с мемантином [39]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия с мемантином представляет собой новый подход к лечению пациентов с умеренными и тяжелыми формами БА.

Недавно Национальный институт по проблемам старения и Ассоциация по борьбе с болезнью Альц-геймера (National Institute on Aging; Alzheimer’s Association) представили новые рекомендации по диагностике БА и ее додементных и доклинических фаз с использованием биомаркеров в качестве диагностических критериев (рис. 3). Большинство биомаркеров БА попадают в две категории. Первая категория содержит биомаркеры накопления Aβ, такие как содержание Aβ в спинномозговой жидкости и визуализация амилоида с помощью PET. Вторая содержит биомаркеры нейронального повреждения: содержание tau-белка в спинномозговой жидкости, магнитно-резонансная визуализация гиппокампа, височной доли или всего мозга, PET-обследование с фтордезоксиглюкозой, которое выявляет области сниженного метаболизма, и однофотонная эмиссионная компьютерная томография, которая выявляет области сниженного кровотока.

Далее профессор Gauthier остановился на результатах одного из последних исследований Церебролизина (что более подробно обсуждается в следующем докладе).

При подведении итогов профессор Gauthier отметил, что наряду со значительным прогрессом в лечении БА в арсенале врача имеется возможность добиваться симптоматического улучшения течения болезни путем применения комбинированной терапии, как фармакологической, так и нефармакологической. В дальнейшем болезнь-модифицирующая терапия может быть более тщательно протестирована в продромальном периоде БА.

Комбинирование мультимодальной и симптоматической терапии болезни Альцгеймера с целью улучшения клинических исходов

Доктор Antуn Бlvarez (EuroEspes Biomedical Research Centre, A Coruna, Spain) сделал завершающий доклад на симпозиуме и говорил о комбинировании мультимодальной и симптоматической терапии БА с целью улучшения клинических исходов. Доклад начался с обзора нейротрофических факторов, которые оказывают разнонаправленное влияние на течение БА. БА является многофакторным заболеванием, и поэтому применение мультимодальной терапии, влияющей на различные уровни патогенетического процесса, является многообещающим подходом для того, чтобы добиться модификации болезни.

Нейротрофины (NTs) включают NGF, BDNF, NT-3, NT-4; другие трофические факторы включают IGF-1, FGF-2, CNTF, GDNF и трансформирующий фактор роста β. NTs действуют через специфические тирозинкиназные рецепторы и типичные p75 рецепторы к нейротрофинам. Все NTs способствуют выживанию нейронов за счет нейротрофических механизмов; однако когда NGF действует на р75 рецепторы, он может вызывать апоптоз и некроз. Следовательно, важное значение имеет баланс активности нейротрофических факторов. На рис. 4 представлен механизм действия нейротрофических факторов [41].

К трем наиболее хорошо изученным пептидам относят NGF, BDNF и IGF-1; все они обладают плейотропным действием в центральной нервной системе. Результаты последних работ свидетельствуют о том, что содержание нейротрофических факторов снижено при БА и что они обладают терапевтическим эффектом, весьма полезным для лечения БА. Содержание специфических NGF регуляторов снижено в кортикальных областях головного мозга.

NGF, BDNF и IGF-1 обладают разнообразными функциями, важными для воздействия на патогенез БА. NGF имеет важное значение для выживания холинергических нейронов. BDNF важен для пластичности головного мозга и развития новых синаптических соединений [42]. У трансгенных мышей инфузия BDNF обращает утрату синапсов и восстанавливает обучение и память [16]. Кортикальные уровни BDNF снижены в базальном ядре при легких когнитивных нарушениях. Содержание IGF-1 снижено в мозге пациентов с БА, так же как и способность рецепторов связываться с ним. В экспериментальных моделях было показано, что блокада транспорта этого трофического фактора приводит к развитию амилоидной патологии. Периферическое введение IGF-1 способно снижать накопление амилоида в головном мозге трансгенных животных [43].

Вышеприведенные данные подтверждают тот факт, что нейротрофические факторы становятся терапевтической мишенью для мультимодальной терапии при БА. Основным ограничением использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые в настоящее время являются средствами первой линии терапии при БА, является тот факт, что их эффективность снижается с течением времени, что отчасти опосредуется дегенерацией холинергических нейронов. Нейротрофические соединения могут пролонгировать эффективность ИАХЭ путем защиты холинергических нейронов от дегенерации. В исследовании с NGF-генной терапией было отмечено уменьшение когнитивного снижения и стимулирование роста холинергических волокон у больных с легкой формой БА [44]. Эти данные позволяют говорить о возможности применения комбинированного терапевтического подхода к лечению БА, в основе которого лежит совместное назначение нейротрофических и антихолинэстеразных средств.

Церебролизин — пептидный препарат, получаемый из головного мозга, — проходит через гематоэнцефалический барьер и имитирует плейотропное действие эндогенных нейротрофических факторов. Неизвестно, на каком уровне рецепторов действуют пептиды Церебролизина, но их эффекты включают активацию внутриклеточного сигнального пути PI3K (который проявляет нейропротективное действие), ингибирование нейровоспаления, индукцию изменений в содержании эндогенных нейротрофинов и усиление транспорта глюкозы с периферии в мозг. Все эти данные свидетельствуют о том, что Церебролизин действует как мультимодальный препарат.

В предыдущих исследованиях Церебролизина при легких и умеренных формах БА почти во всех случаях было отмечено длительное улучшение в общем функционировании и когнитивной сфере. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании трех доз Церебролизина было показано, что вводимая внутривенно доза 10 мл была наиболее эффективной дозой, о чем свидетельствовало улучшение по когнитивной подшкале шкалы оценки выраженности болезни Альцгеймера и в общем функционировании (шкала оценки состояния пациентов на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентами — Clinician’s Interview-Based Impression of Change including caregiver information [CIBIC+]). Дозы 30 и 60 мл вызывали достоверное улучшение симптомов, особенно по шкале депрессии, раздражительности и апатии опросника для оценки нейропсихиатрического состояния (Neuropsychiatric inventory [NPI]]; однако эти дозы не приводили к достоверному улучшению в когнитивной сфере. Лечение хорошо переносилось [12].

В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы IIb сравнили безопасность и эффективность Церебролизина (10 мл; n = 64), антихолинэстеразного средства донепезил (10 мг; n = 66) и комбинации обоих препаратов (n = 67) у пациентов с легкими и умеренными формами БА [45]. Критериями диагностики и отбора пациентов были мужчины и женщины в постменопаузе (старше 50 лет) с вероятной БА легкой или умеренной степени тяжести (MMSE 12–25). В исследовании было выделено три терапевтические группы пациентов. Первая получала инфузии Церебролизина в течение 28 дней (пять инфузий в неделю с понедельника по пятницу, всего 20 инфузий), после чего в течение четырех недель лечение отсутствовало, а затем снова было проведено лечение в течение четырех недель плюс таблетка плацебо. Вторая группа получала таблетки донепезила (5 мг) ежедневно в течение 1–4-й недели, после чего ежедневная доза составила 10 мг в течение 5–28-й недели плюс инфузии плацебо. Третья группа получала комбинацию обоих препаратов.

В качестве первичных показателей эффективности служили изменения по шкалам ADAS-cog+ и CIBIC+ к 28-й неделе относительно исходного уровня. В качестве вторичных показателей эффективности служили чувствительность пациентов к проводимому лечению (количество пациентов, у которых наблюдались позитивные изменения по шкалам ADAS-cog+ и CIBIC+) и изменения по шкале «Кооперативное исследование болезни Альцгеймера — опросник повседневной активности» (Alzheimer’s Disease cooperative study Activities of Daily Living inventory [ADCS-ADL]) и по шкале NPI. В результате было выяснено, что Церебролизин и комбинированная терапия приводили к улучшению общего функционирования. Церебролизин был настолько же эффективен, как и донепезил, а комбинация Церебролизина и донепезила была безопасной при легких и умеренных формах БА.

В группе с комбинированной терапией наблюдалось более выраженное улучшение по шкале ADAS-cog+ к 28-й неделе, хотя между группами с комбинированной терапией и донепезилом достоверные различия не наблюдались. Ряд аспектов указывал на преимущество лечения Церебролизином + плацебо и Церебролизином + + донепезилом над лечением донепезилом + плацебо, но они не достигали уровня достоверности. Полученные данные указывают на достоверное преимущество лечения Церебролизином + плацебо над лечением донепезилом + плацебо в отношении изменений по шкале CIBIC+ к 28-й неделе (р = 0,032); в то же время была зафиксирована лишь тенденция к лучшему лечению Церебролизином + донепезилом по сравнению с донепезилом + плацебо (р = 0,068).

У большего количества пациентов наблюдались позитивные изменения по шкалам ADAS-cog+ и CIBIC+ в группе с Церебролизином + донепезилом (37,3 %) и с Церебролизином + плацебо (31,3 %) по сравнению с группой с донепезилом + плацебо (21,2 %); аналогичные тенденции были характерны и для шкалы NPI. Различия в улучшении по шкале ADL были достоверны только на 16-й неделе. Однако размер групп был слишком мал, чтобы достичь надлежащей статистической мощности. При монотерапии Церебролизином наблюдалось снижение чувствительности пациентов к лечению между 16-й и 28-й неделей, однако при использовании комбинации подобный эффект не наблюдался. Это свидетельствует о том, что комбинированная терапия проявляла синергистический эффект (рис. 5).

Подводя итоги, доктор Бlvarez сказал, что полученные данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия Церебролизином и антихолин-эстеразными средствами проявляет синергистический эффект. Он также подчеркнул необходимость проведения длительных исследований комбинированных схем лечения, в состав которых входит Церебролизин.

 

Перевод с англ. А.В. Савустьяненко


Bibliography

1. DeKosky S.T., Scheff S.W. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer’s disease: correlation with cognitive severity // Ann. Neurol., 1990; 27: 457-64.

2. DeKosky S.T., Scheff S.W., Styren S.D. Structural correlates of cognition in dementia: quantification and assessment of synapse change // Neurodegeneration, 1996; 5: 417-21.

3. Terry R.D., Masliah E., Salmon D.P. et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment // Ann. Neurol., 1991; 30: 572-80.

4. Selkoe D.J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer’s disease // Nature, 1999; 399: A23-31.

5. Pham E., Crews L., Ubhi K. et al. Progressive accumulation of amyloid-beta oligomers in Alzheimer’s disease and in amyloid precursor protein transgenic mice is accompanied by selective alterations in synaptic scaffold proteins // FEBS J., 2010; 277: 3051-67.

6. Crews L., Masliah E. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease // Hum. Mol. Genet., 2010; 19: R12-20.

7. Tuszynski M.H., Thal L., Pay M. et al. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease // Nat. Med., 2005; 11: 551-5.

8. Sevigny J.J., Ryan J.M., van Dyck C.H. et al. Growth hormone secretagogue MK-677: no clinical effect on AD progression in a randomized trial // Neurology, 2008; 71: 1702-8.

9. Grundman M., Capparelli E., Kim H.T. et al. A multicenter, randomized, placebo controlled, multiple-dose, safety and pharmacokinetic study of AIT-082 (Neotrofin) in mild Alzheimer’s disease patients // Life Sci., 2003; 73: 39-53.

10. Ruether E., Alvarez X.A., Rainer M. et al. Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer’s disease: a double-blind, placebo-controlled study with the neurotrophic agent cerebrolysin // J. Neural. Transm. Suppl., 2002; 265-75.

11. Alvarez X.A., Sampedro C., Perez P. et al. Positive effects of cerebrolysin on electroencephalogram slowing, cognition and clinical outcome in patients with postacute traumatic brain injury: an exploratory study // Int. Clin. Psychopharmacol., 2003; 18: 271-8.

12. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur. J. Neurol., 2006; 13: 43-54.

13. Rockenstein E., Mante M., Adame A. et al. Еffects of cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease // Acta Neuropathol., 2007; 113: 265-75.

14. Rockenstein E., Torrance M., Mante M. et al. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease // J. Neurosci. Res., 2006; 83: 1252-61.

15. Rockenstein E., Ubhi K., Doppler E. et al. Regional comparison of the neurogenic effects of CNTF-derived peptides and cerebrolysin in AbetaPP transgenic mice // J. Alzheimer’s Dis., 2011.

16. Nagahara A.H., Merrill D.A., Coppola G. et al. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer’s disease // Nat. Med., 2009; 15: 331-7.

17. Zhou Q.Н., Boado R.J., Lu J.Z. et al. Monoclonal antibody-glialderived neurotrophic factor fusion protein penetrates the blood-brain barrier in the mouse // Drug Metab. Dispos., 2010; 38: 566-72.

18. Veinbergs I., Mante M., Mallory M. et al. Neurotrophic effects of cerebrolysin in animal models of excitotoxicity // J. Neural. Transm. Suppl., 2000; 59: 273-80.

19. Masliah Е., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Сerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein Е-deficient mice // Pharmacol. Biochem. Behav., 1999; 62: 239-45.

20. Mallory M., Нoner W., Нsu L. et al. In vitro synaptotrophic effects of cerebrolysin in NT2N cells // Acta Neuropathol., 1999; 97: 437-46.

21. Chen H., Tung Y.C., Li B. et al. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis // Neurobiol. Aging, 2007; 28: 1148-62.

22. Сhen J., Сhu Y.F., Сhen J.M. et al. Synergistic effects of NGF, CNTF and GDNF on functional recovery following sciatic nerve injury in rats // Adv. Med. Sci., 2010; 55: 32-42.

23. Zurn A.D., Winkel L., Menoud A. et al. Сombined effects of GDNF, BDNF, and CNTF on motoneuron differentiation in vitro // J. Neurosci. Res., 1996; 44: 133-41.

24. Rockenstein E., Adame A., Mante M. et al. Amelioration of the cerebrovascular amyloidosis in a transgenic model of Alzheimer’s disease with the neurotrophic compound cerebrolysin // J. Neural. Transm., 2005; 112: 269-82.

25. Rockenstein E., Adame A., Mante M. et al. The neuroprotective effects of cerebrolysin in a transgenic model of Alzheimer’s disease are associated with improved behavioral performance // J. Neural. Transm., 2003; 110: 1313-27.

26. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Еffects of cerebrolysin on amyloid-beta deposition in a transgenic model of Alzheimer’s disease // J. Neural. Transm. Suppl., 2002; 327-36.

27. Zhang С., Сhopp M., Сui Y. et al. Сerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke // J. Neurosci. Res., 2010; 88: 3275-81.

28. Сrews L., Adame A., Patrick С. et al. Increased BMP6 levels in the brains of Alzheimer’s disease patients and APP transgenic mice are accompanied by impaired neurogenesis // J. Neurosci., 2010; 30: 12252-62.

29. Rockenstein E., Torrance M., Adame A. et al. Neuroprotective effects of regulators of the glycogen synthase kinase-3beta signaling pathway in a transgenic model of Alzheimer’s disease are associated with reduced amyloid precursor protein phosphorylation // J. Neurosci., 2007; 27: 1981-91.

30. Winblad B., Jelic V. Long-term treatment of Alzheimer disease: efficacy and safety of acetylcholinesterase inhibitors // Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2004; 18(Suppl. 1): S2-8.

31. Schneider J.A., Arvanitakis Z., Leurgans S.E. et al. The neuropathology of probable Alzheimer disease and mild cognitive impairment // Ann. Neurol., 2009; 66: 200-8.

32. Santa-Maria I., Hernandez F., Del Rio J. et al. Tramiprosate, a drug of potential interest for the treatment of Alzheimer’s disease, promotes an abnormal aggregation of tau // Mol. Neurodegener, 2007; 2: 17.

33. Gauthier S., Aisen P.S., Ferris S.H. et al. Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: exploratory analyses of the Mri sub-group of the Alphase study // J. Nutr. Health Aging, 2009; 13: 550-7.

34. Saumier D., Aisen P.S., Gauthier S. et al. Lessons learned in the use of volumetric MRI in therapeutic trials in Alzheimer’s disease: the ALZHEMED (Tramiprosate) experience // J. Nutr. Health Aging, 2009; 13: 370-2.

35. Saumier D., Duong A., Haine D. et al. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase study // J. Nutr. Health Aging, 2009; 13: 808-12.

36. Belleville S., Gilbert B., Fontaine F. et al. Improvement of episodic memory in persons with mild cognitive impairment and healthy older adults: evidence from a cognitive intervention program // Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2006; 22: 486-99.

37. Belleville S., Clement F., Mellah S. et al. Training-related brain plasticity in subjects at risk of developing Alzheimer’s disease // Brain, 2011; 134: 1623-34.

38. Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T. et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial // JAMA, 2004; 291: 317-24.

39. Lopez О.L., Becker J.T., Wahed A.S. et al. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2009; 80: 600-7.

40. Jack C.R. Jr, Albert M.S., Knopman D.S. et al. Introduction to the recommendations from the national institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement., 2011; 7: 257-62.

41. Mattson M.P. Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and disease // Ann. N.Y. Acad. Sci., 2008; 1144: 97-112.

42. Allen S.J., Dawbarn D. Сlinical relevance of the neurotrophins and their receptors // Clin. Sci. (Lond.), 2006; 110: 175-91.

43. Carro E., Trejo J.L., Spuch C. et al. Blockade of the insulin-like growth factor I receptor in the choroid plexus originates Alzheimer’s-like neuropathology in rodents: new cues into the human disease? // Neurobiol. Aging, 2006; 27: 1618-31.

44. Mufson E.J., Counts S.E., Perez S.E. et al. Cholinergic system during the progression of Alzheimer’s disease: therapeutic implications // Expert Rev. Neurother., 2008; 8: 1703-18.

45. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Efficacy and safety of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of cerebrolysin // Eur. J. Neurol., 2011; 18: 59-68.


Back to issue