Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 17 (430) 2012

Back to issue

Клинико-фармакологическое обоснование терапии внебольничной пневмонии цефалоспоринами II поколения

Authors: Э.М. Ходош, доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии ХМАПО, академик ИА Украины, председатель Харьковского респираторного сообщества

Categories: Pulmonology

Sections: Specialist manual

print version

Более чем полувековая химиотерапия, при всех ее очевидных успехах в борьбе с бактериальными инфекциями, послужила в то же время мощным фактором эволюционного значения, приведя к значительному увеличению темпов изменчивости патогенных и особенно условно-патогенных микроорганизмов, что, очевидно, отразило непревзойденные адаптационные возможности прокариотов (одноклеточных микроорганизмов, обладающих оформленным клеточным ядром и другими мембранными органоидами). То есть возможности человека в биологической адаптации по сравнению с микроорганизмами оказались весьма ограниченными из-за значительных различий в скорости размножения. Какими путями преодолевается существующая биологическая закономерность с точки зрения антимикробной терапии? На сегодняшний день развитие в этой области стало базироваться на трех взаимосвязанных процессах: углубленном изучении архитектоники и жизнедеятельности микробной клетки; исследовании инфекционного процесса в целом и влияния на него различных факторов; рациональном использовании имеющихся и создании новых химических структур с антимикробной активностью [1].

Логика микробиологической и антибактериальной истории развития «…в общем и целом шла и идет от простейших отношений к более сложным» [2]. Так, после селекции первых антибиотиков и открытия первых антибактериальных препаратов неминуемо пришло время для синтезирования и внедрения в клиническую практику более сложных в химическом отношении полусинтетических пенициллинов, являющихся производными 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), что дало ряд фармакокинетических преимуществ перед пенициллином — уменьшение аллергоопасности, кислотоустойчивость, широкий спектр действия, резистентность к бета-лактамазе. В те времена, а именно в начале 1940-х годов, уже были идентифицированы штаммы Staphylococcus aureus, продуцирующие бета-лактамазу, то есть фермент, инактивирующий доступные тогда пенициллины. В некоторых больницах в 1948 году половина штаммов Staphylococcus aureus были резистентными к пенициллинам, а в 1957 году — 80 %. Поэтому усилия ученых были направлены на разработку пенициллинов, устойчивых к воздействию бета-лактамазы S.aureus и других патогенов. Одной из целей и было создание пероральных пенициллинов с улучшенной реабсорбцией, а также молекул с расширенным спектром активности.

Однако полусинтетические пенициллины не решили серьезной проблемы — аллергии. То есть все препараты — производные 6-АПК оказались потенциально аллергоопасны. В связи с этим открытие нового класса антимикробных препаратов, очень близких к пенициллину, но свободных от угрозы аллергии, явилось крупным достижением 60-х годов XX столетия.

Речь идет о цефалоспоринах, которые впервые были получены Джузеппе Бротзу (G. Brotzu) в 1945 году из морской воды, взятой в Сардинии у места слива сточных вод. В химически чистом виде первый представитель этого класса антибиотиков цефалоспорин С был выделен E.P. Abraham из культуры плесневого гриба Cephalosporium acremonium в 1953 году. Таким образом, цефалоспорины — полусинтетические производные антибиотика цефалоспорина С. Синтезированные препараты являются бета-лактамными антибиотиками, структурно и фармакологически сходными с пенициллинами, 1-окса-лактамами, карбацефамами и цефамицинами. Все коммерчески доступные цефалоспорины содержат ядро 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АСА), которое состоит из лактамного кольца, сплавленного с 6-членным дигидротиазиновым вместо 5-членного тиазолидинового кольца пенициллинов.

Такого рода структурные различия позволили заместить две боковые цепи у цефалоспоринов, в то время как у пенициллинов — только одну. Возможность замещения в двух точках молекулы означает, что число полусинтетических цефалоспоринов теоретически неограниченно и значительно превосходит число возможных полусинтетических пенициллинов. То есть в силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет получать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами.

Следующим отличием явилась большая устойчивость цефалоспоринов к действию бактериальных ферментов — бета-лактамаз.

Не менее важно и то, что для цефалоспоринов характерно связывание с ферментами бактерий, которые участвуют в образовании клеточной стенки, оказывая таким образом бактерицидное действие. Проникая сквозь поры в клеточной стенке бактерий, цефалоспорины взаимодействуют с мишенью — пенициллин-связывающими белками (ПСБ) и подавляют их активность. ПСБ являются ферментами, ответственными за синтез пептидогликана, основного строительного элемента клеточной стенки бактерий. В результате конкурентного взаимодействия с ПСБ нарушается сшивка вновь образующихся цепей пептидогликана и уменьшается жесткость клеточной стенки, что приводит к лизису бактерий под действием высокого внутриклеточного осмотического давления. Согласно G. Periti (1978), цефалоспорины могут быть классифицированы в зависимости от того, с каким видом ПСБ (ПСБ-1, ПСБ-2 и ПСБ-3) возникает связь, что описано в патогенезе сепсиса.

Наконец, цефалоспорины распадаются в организме медленнее, чем пенициллины, и другим путем. Установлено, что они не дают производных, действующих, как гаптены (антигены), и поэтому обладают значительно меньшей, чем пенициллины, способностью вызывать аллергические реакции. Так, в обзоре Дж. Ру (1970), охватывающем 400 публикаций о 7000 больных, леченных цефалоспоринами, аллергические реакции зарегистрированы только в 1 % случаев [3]. То есть при изучении класса цефалоспоринов описывались не только наиболее яркие фармакологические параметры, характеризующие непосредственно препараты, но и то идейное направление или клиническая значимость, которые стояли за ними.

Несмотря на природную чувствительность цефалоспоринов к бета-лактамазам (пенициллиназам), химические реакции позволяют защитить b-лактамное кольцо и получить со-единения, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов, то есть новые поколения цефало-споринов с низкой токсичностью.

В действительности фармакодинамика антимикробных препаратов определяется взаимосвязью концентрации препарата с его клинической эффективностью. В качестве одного из суррогатных показателей данного взаимодействия используется минимальная подавляющая концентрация (МПК) антибиотика. С учетом этого выделяют 2 группы антибиотиков: с зависящей от концентрации в очаге инфекции активностью, то есть дозозависимые (аминогликозиды, фторхинолоны), и с активностью, зависящей от экспозиции в очаге инфекции (времязависимые). Цефалоспорины относятся ко 2-й группе: для них важна не столько концентрация, сколько длительность взаимодействия с микроорганизмом. Это означает, что, например, концентрация цефуроксима, превышающая МПК в 2–4 раза, должна сохраняться около 50 % времени между введениями, а повышение МПК, к примеру, до 20 раз не будет сопровождаться увеличением выраженности клинического эффекта. Из этого следует очень важный вывод: доза не является определяющей для клинического эффекта цефуроксима; более важна длительность взаимодействия антибиотика с микроорганизмом.

В свою очередь, цефуроксим нат­рия предназначен исключительно для парентерального введения (внутримышечно или внутривенно), так как натриевая соль цефуроксима практически не всасывается при приеме внутрь.

Существует несколько классификаций цефалоспоринов. В их осно­ву положены микробиологические и фармакологические аспекты. Наиболее часто используется классификация, согласно которой цефалоспорины подразделяются на поколения или генерации. В осно­ве этой классификации лежит различие в антимикробном спектре действия антибиотиков, поэтому препараты I–IV поколений не являются взаимозаменяемыми и используются при разных инфекциях. Существует расхожее мнение, что с ростом генерации увеличивается сила антибиотика, но на самом деле каждое следующее поколение более активно в отношении грамотрицательных палочек, но одновременно менее активно в отношении грамположительных микробов. Препараты I поколения активны в отношении грамположительной флоры, при этом обладают слабым действием на грамотрицательную. II поколение цефалоспоринов высокоактивно в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей и обладает наиболее оптимальным, сбалансированным спектром для лечения инфекций в амбулаторной и госпитальной практике.

III поколение этого класса разрабатывалось преимущественно для воздействия на грамотрицательную микрофлору для борьбы с госпитальными инфекциями, при этом некоторые его представители, такие как цефиксим и цефтибутен, обладают низкой активностью против основных грамположительных возбудителей респираторных инфекций — стрептококков и стафилококков. Цефало­спорины IV поколения, сохраняя высокую активность против грамотрицательных бактерий, оказывают более выраженное действие на грамположительные кокки, чем цефалоспорины III поколения. Препараты всех поколений высокоэффективны в отношении гемофильной палочки (включая штаммы, резистентные к ампициллину) и нейссерий, в том числе продуцирующих пенициллиназу [4]. Таким образом, второе поколение благодаря оптимальной антимикробной активности представляет наибольший интерес и ценность для применения в терапии инфекций дыхательных путей как на амбулаторном, так и на госпитальном этапах.

Итак, цефалоспориновый антибиотик II поколения цефуро­ксим — это стойкий по отношению к действию бета-лактамаз препарат с возможностью перорального и парентерального использования. Он активен против большинства возбудителей, которые ответственны за инфекционное обострение хронического бронхита/хронического обструктивного заболевания легких, внебольничной пневмонии и других инфекций верхних и нижних дыхательных путей, вызываемых Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Hаemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Цефуроксима аксетил является пероральным препаратом, который де­эстерифицируется в слизистой оболочке кишечника [5], где и всасывается в системный кровоток в активной форме (цефуроксим). Благодаря этой особенности минимизируется воздействие на микрофлору кишечника и вероятность развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме цефуроксима гораздо ниже, чем в случае применения цефалоспоринов ІІІ поколения.

При периоде полувыведения, составляющем около 80 мин, терапевтическая концентрация цефуроксима сохраняется на протяжении 5–8 ч в зависимости от величины дозы. Это определяет 2–3-кратное введение цефуроксима натрия. Цефуроксима аксетил в форме таблеток, напротив, после приема внутрь хорошо всасывается и быстро гидролизуется в слизистой оболочке кишечника и крови в цефуроксим. Максимальная концентрация препарата созда­ется через 2,5–3 ч после приема. В результате плавного повышения концентрации цефуроксима при применении цефуроксима аксетила увеличивается время экспозиции антибиотика с микроорганизмом, что позволяет использовать двукратный режим ­дозирования препарата (по 250–500 мг) [6].

Рандомизированные мультицентровые исследования свидетельствуют и о том, что ступенчатая терапия внебольничной пневмонии внутривенным введением цефуроксима с последующим приемом цефуроксима аксетила является таким же эффективным методом, как и полный курс внутривенной терапии цефуроксимом или амоксициллином с клавулановой кислотой у больных с инфекциями нижних дыхательных путей [7]. Следует отметить, что среди всех цефалоспоринов в Украине только цефуроксим имеет как парентеральную форму — Зинацефтм, так и пероральную — Зиннаттм, что позволяет при необходимости проводить классическую ступенчатую терапию одной и той же молекулой и обеспечивает прогнозируемый результат и предсказуемую фармакокинетику препарата.

Доказано и то, что антибактериальная активность цефуроксима и других b-лактамных антибиотиков зависит от времени, на протяжении которого уровень препарата в сыворотке крови выше МПК для предполагаемого патогена, например, при внебольничной пневмонии, вызванной S.pneumoniae, МПК составляет ≤ 2 мг/л. Для полной эрадикации возбудителя препарат должен находиться в концентрации выше МПК 30–40 % времени суток. С учетом фармакокинетических данных, полученных в исследованиях на здоровых добровольцах после введения стандартной дозы цефуросима (1,5 г внутривенно 2–3 раза в день) и цефуро­ксима аксетила в дозе 500 мг дважды в день, было установлено, что время, в течение которого уровень цефуроксима в сыворотке крови выше значения МПК 2 мг/л, составляет 94, 63 и 38 % времени суток. Уровни цефуроксима в сыворотке крови, мокроте и тканях бронхов также выше МПК для часто встречающихся возбудителей инфекций дыхательных путей на протяжении 8 часов после введения одной дозы цефуроксима натрия или цефуроксима аксетила.

 

С учетом вышеприведенного теоретического обоснования нами проведено исследование, целью которого явилось сравнение клинической и бактериологической эффективности лечения внебольничной пневмонии цефуроксимом натрия (парентеральное введение) и цефуроксима аксетилом (пероральный прием).

 

Под наблюдением находилось 55 больных с внебольничной пневмонией, средний возраст которых составил 49,7 ± 5,4 года, из них мужчин — 34 (61,8 %) и женщин — 21 (38,2 %). Все больные до назначения лечения были случайным образом разделены на 2 группы наблюдения (23 и 22 пациента) в зависимости от назначенной схемы антибактериальной терапии.

В исследовании участвовали больные с документированным диагнозом внебольничной пневмонии (острое начало, лихорадка ~38 °С, плевральная боль, локальные аускуль-тативные характеристики, синдром интоксикации, инфильтрация на рентгенограмме). Все исследуемые больные не получали антибактериальную терапию на догоспитальном этапе. В исследование включали больных, соответствующих I–II группам риска по шкале PORT с интегральным индексом тяжести пневмонии PSI (Pneumonia Severity Index), не превышавшим 90 баллов.

Клиническое обследование (рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, клинический и биохимический анализ крови, определение уровня С-реактивного белка, анализ мочи и мокроты) были проведены до начала терапии, на 3–5-й день лечения и при выписке, на 10–12-й день. В этот же период проводили бактериологический посев мокроты и исследование гемокультуры с идентификацией возбудителей и оценкой их чувствительности к антибактериальным препаратам (диско-диффузионным методом). Перед началом лечения у больных исследовали кровь и мочу на пневмококковый антиген методом иммуноэлектрофореза, а также осуществляли серологический тест для выявления Chlamydia pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii. Для микробиологического исследования сдавалась утренняя мокрота, полученная при соответствующей подготовке. С целью определения пригодности образца мокроты для посева проводили бактериоскопию мазков, окрашенных по Граму. Материал рассматривали как качественный при наличии более 25 полиморфноядерных лейкоцитов и менее 10 эпителиальных клеток в поле зрения при малом увеличении (+100) — V и VI классы по P.R. Murray, J.A. Washington. Следует отметить, что в исследование не включали беременных, ВИЧ-инфицированных, больных с тяжелой патологией печени, почек или сердечной недостаточностью.

Согласно результатам бактериологического исследования, возбудитель внебольничной пневмонии был выделен у 24 (43,6 %) больных. У 21 пациента бактериальный возбудитель не был выявлен. Основными выделенными возбудителями оказались S.pneumoniae (14 штаммов), H.influenzae (5 штаммов) и K.pneumoniae (5 штаммов). Все выделенные штаммы S.pneumoniae сохраняли высокую чувствительность к цефуроксима аксетилу и цефтриаксону. В одном случае был выявлен штамм S.pneumoniae, умеренно резистентный к пенициллину (МПК 0,12 мг/л) и устойчивый к эритромицину. Выделенные штаммы гемофильной палочки были чувствительны к ампициллину, цефуроксима аксетилу, амоксициллину и цефтриаксону. Штаммов K.pneumoniae, не чувствительных к цефуроксима аксетилу, не выявлено.

Первая группа пациентов получала парентерально Зинацефтм (цефуроксим натрия) по 1,5 г 2 раза в день, вторая группа — Зиннаттм (цефуроксима аксетил) 500 мг (2 табл. по 250 мг) 2 раза в день.

Длительность антибиотикотерапии в двух группах составила в среднем 7 дней. Продолжительность рентгенологического разрешения пневмонии у больных первой группы — 8,9 ± 3,4 дня, второй — 9,7 ± ± 5,4 дня, а средняя длительность нахождения больного в стационаре — 10,8 ± 6,5 койко-дня.

Таким образом, клинико-рентгенологическая эффективность цефуроксима аксетила при лечении I–II групп внебольничной пневмонии составила практически 100 %.

При повторном бактериологи­ческом исследовании возбудитель был выявлен у 2 пациентов (бак­териологическая эффективность — 91,7 %).

У одного больного (1,8 %) к исходу третьих суток лечения сохранялась высокая лихорадка, плевральные боли, слабость, то есть отсутствовала стабилизация инфекционного процесса. В этом случае произошла замена антибактериального препарата на цефтриаксон с кларитромицином, что предусмотрено приказом № 128 МЗ Украины от 19.03.2007 г. У двоих больных было отмечено умеренное и кратковременное транзиторное повышение активности трансаминаз, что не явилось поводом для отмены препарата. У одного пациента было отмечено увеличение частоты испражнений на 7-й день лечения. Динамика клинических и лабораторных данных у него была расценена как позитивная, и было принято решение отменить антибиотикотерапию.

Согласно результатам современных фармакоэкономических исследований, стоимость лечения больного с внебольничной пневмонией в стационаре составила 70–80 % от прямых затрат [8]. В связи с этим сокращение продолжительности стационарного лечения за счет оптимизации и повышения эффективности антибиотикотерапии отражает потенциальную возможность уменьшения затрат на ведение больных с внебольничной пневмонией. Хотя данное исследование проведено в стационарных условиях, цефуроксима аксетил с тем же положительным эффектом может быть применен при амбулаторном ведении больных, если, естественно, позволяют социальные условия. В то же время уменьшение длительности пребывания больного в стационаре на 1 койко-день позволяет снизить затраты в среднем на 3–5 %. Другими словами, антибиотикотерапия цефуроксима аксетилом оказалась экономически рентабельной.

В итоге мы пришли к выводу, что клиническая и бактериологическая эффективность цефуроксима аксетила позволяет рассматривать данный препарат в ряду первостепенных при лечении I–III групп пациентов с внебольничной пневмонией. Цефуроксима аксетил (Зиннат™) является не только эффективным, но и хорошо переносимым пациентами антимикробным препаратом для лечения инфекций средней тяжести. Возможность ступенчатой терапии (перевод больного с парентерального введения антибиотика на прием пероральной формы) свидетельствует о хорошем фармакоэкономическом потенциале. Такой подход является эффективным и имеет неоспоримые преимущества перед традиционной стандартной парентеральной антибиотикотерапией.

Статья публикуется при содействии
компании «ГлаксоСмитКляйн»

ZNNT/10/UA/03.10.2012/6672


Bibliography

1. Шевелева Н.Е. Принципы создания антимикробных средств. Проба методологического осмысления медико-биологических проблем анти-инфекционной терапии: Моно-графия. — Симферополь: СОНАТ, 2002. — 64 с.

2. Осипов И.Н., Копнин П.В. Основные вопросы теории диагноза. — Томск: Изд-во Томского университета, 1962. — 189.

3. Егорова Л.И., Милевская Ю.Л., Сергеюк Е.М. Антибиотики и глюко-кортикоиды в клинике. — М.: Медицина, 1978. — С. 4-73.

4. Дзюблик А.Я., Мухин А.А., Капитан Г.Б., Слабченко В.Г., Симонов С.С. Фармакоэкономические аспекты оптимизации антибиотикотерапии больных с пневмонией//Укр. хіміотер. журнал. — 1999. – №4. — С. 26-31.

5. Ван ден Бранде П., Вондра В., Фогель Ф., Шлеффер Ф., Стейлі Х., Холис К. Ступінчаста терпія поза-госпітальної пневмонії із застосуванням цефуроксиму та цефурокси­му аксетилу // Укр. хіміотер. журнал. — 1999. — №2(2). — С. 18-28.

6. Суворова М.Л., Яковлев С.В. Современное значение пероральных цефалоспоринов // Consilium Medicum. 2002. — Том 04, №4. — С. 34-38.

7. Vogel F., Reetz K.P., Muller T. Oral follow-up therapy with cefuroxime axetil in the treatment of bacterial infections in the clinic // Infektions. Klinik. — 1991. — 4. — 3-14.

8. Niederman M. Cost-effective anti-biotic management of community acquired pneumoniae // Eur. Respir. Mon. — 2004. — 28. — 198-210. 

Similar articles

Цефалоспорины при лечении респираторных заболеваний в амбулаторно-поликлинической практике педиатра
Authors: Хайтович Н.В. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
"Child`s Health" 1 (44) 2013
Date: 2013.04.02
Categories: Pediatrics/Neonatology, Antibacterial therapy
Sections: Specialist manual
Цефалоспорины при лечении респираторных заболеваний  в амбулаторно-поликлинической практике педиатра
Authors: Хайтович Н.В., Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 3 (444) 2013
Date: 2013.03.13
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue