Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Kidneys" 02(2012)

Back to issue

Фиксированные комбинации для снижения активности рас в нефрологической практике

Новые рекомендации KDIGO (2012) предполагают назначение БРА/ИАПФ у пациентов с ХБП (недиализная стадия) при наличии микроальбуминурии 30–300 мг/сут (2D) или более 300 мг/сут (1В), а также при наличии показаний для назначения антигипертензивных препаратов [1]. При диабетической болезни почек, согласно последним рекомендациям KDOQI (2012), назначение ИАПФ/БРА рекомендовано для пациентов с наличием микроальбуминурии более 30 мг/сут, имеющих высокий риск диабетической нефропатии или ее прогрессирования (2С) [2]. Таким образом, самые современные рекомендации в который раз признают необходимость подавления РАС с помощью ИАПФ или БРА.

Лишь у немногочисленной группы пациентов с ХБП или ДБП, в особенности с сопутствующей микроальбуминурией, монотерапия ИАПФ/БРА позволяет достичь целевых значений АД. Дальнейшая тактика предусматривает использование комбинации ИАПФ/БРА с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком или блокатором кальциевых каналов (EHS­ECS, 2007/2009; NICE, 2011). Последняя комбинация оказалась более эффективной в снижении АД и получила хорошую доказательную базу. Некоторые известные исследования по названным комбинациям представлены в табл. 1.

Эти и многие другие исследования послужили основанием для создания фиксированных комбинаций в одной таблетке. Эффективность фиксированной комбинации ИАПФ/БРА с кальциевым блокатором формируется за счет не столько каждого из компонентов, сколько их сочетания. Вместе с тем масштабных или популяционных постмаркетинговых исследований для оценки эффективности фиксированных комбинаций практически не проводилось.

К настоящему времени накоплено достаточно данных о преимуществах фиксированной комбинации в одной таблетке, среди которых следует отметить более выраженный эффект в снижении АД, удобство использования и нередко большую доступность. Традиционно, вспоминая о фиксированных комбинациях, мы имеем в виду сочетание ИАПФ/БРА и гипотиазида в одной таблетке. Среди других комбинаций часто используются периндоприл/индапамид (нолипрел форте), периндоприл/амлодипин (би престариум), валсартан/амлодипин (эксфорж), лизиноприл/амлодипин (экватор), трандолаприл/верапамил (тарка), лерканидипин/эналаприл (корипрен). Политаблетки, состоящие из 3 и более компонентов, пока не получили достаточного распространения, хотя и для их использования формируется доказательная база. Интересен, например, положительный опыт клиники Бергамо Remissionclinic по сочетанному использованию рамиприла, лозартана, верапамила и аторвастатина.

Хотя в целом рекомендации о необходимости назначения ИАПФ/БРА как класса при ХБП не оспариваются, имеются существенные возражения по наиболее часто используемому в комбинациях амлодипину.

Амлодипин у пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению уровня гломерулярной фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии [5]. Фактически при назначении амлодипина увеличивается преднагрузка на нефрон. Этот негативный эффект нивелируется при совместном использовании с ИАПФ/БРА, обеспечивающими вазодилатацию выносящих артериол, за счет чего снижается фильтрационная фракция и уменьшается протеинурия.

Кажется логичным использовать новые блокаторы кальциевых каналов, которые, подобно ИАПФ/БРА, уменьшают фильтрационную фракцию. К ним относятся препараты, действующие через низковольтные рецепторы и, к сожалению, отсутствующие на украинском рынке. Следует отметить, что даже новые блокаторы кальциевых каналов 3­го поколения, такие как манидипин и барнидипин, не демонстрируют ренопротекторный эффект. Так, в исследовании DEMAND (Delapriland Manidipine for Nephroprotectionin Diabetes) у пациентов с СД 2­го типа и гипертензией лечение делаприлом или манидипином/делаприлом не имело статистически достоверных отличий в уменьшении замедления снижения СКФ: среднее ежемесячное снижение СКФ составило 0,32 мл/мин/1,73 м2 (interquartile range [IQR]: 0,16–0,50 мл/мин/1,73 м2) на комбинированной терапии, 0,36 мл/мин/1,73 м2 (IQR: 0,18–0,53 мл/мин/1,73 м2) на делаприле [6].

Чрезвычайно любопытным является исследование в австралийской сети Medicare, проведенное с 2003 по 2006 год и оцененное в первое полугодие 2007 г. по уровню смертности среди пациентов, получавших лерканидипин, фелодипин, амлодипин и нифедипин [7]. Пациенты, принимавшие любые кальциевые блокаторы, имели на 88 % большую частоту отказа их приема в сравнении с лерканидипином и на 25 % большую смертность (HR 1,75 [1,60–1,91], р < 0,0001) (рис. 1).

Из имеющихся на украинском рынке блокаторов кальциевых каналов очень привлекательные фармакологические свойства демонстрирует лерканидипин. К ним следует отнести плавный антигипертензивный эффект, невыраженные симпатические эффекты (отсутствие тахикардии), возможность снижать фильтрационную фракцию, что демонстрирует антипротеинурический эффект, сходный с рамиприлом (DIAL), ренопротекторный эффект при ХБП 2–4­й ст. (ZAFRA), крайне редкое появление периферических отеков. Логично ожидать, что появившаяся комбинация недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов 3­го поколения лерканидипина с ИАПФ будет иметь необходимые для пациентов клинические эффекты и лучшую переносимость (табл. 2).

Накопленные с 2007 года данные об эффективности фиксированной комбинации эналаприла/лерканидипина продемонстрировали его хорошую переносимость и эффективное снижение центрального и периферического АД у лиц с артериальной гипертензией 2–3­й стадий, диабетической нефропатией, в том числе и у пациентов пожилого возраста. Так, в одном из обсервационных проспективных исследований у пациентов с преимущественной АГ 1–2­й ст. (19 % — 3­й ст.) трехмесячный прием фиксированной комбинации лерканидипина/эналаприла привел к снижению АД на 28,4/13,5 мм рт.ст., а у лиц, ранее не принимавших антигипертензивную терапию, — на 33,7/16,6 мм рт.ст. [9]. В приведенном когортном исследовании участвовали более 8400 пациентов, что обеспечило убедительную верификацию целесообразности применения этого лечения, а также его эффективности и переносимости. В целом нежелательные побочные реакции возникли менее чем у 2 % пациентов, большей частью слабо и умеренно выраженные. Следует особо отметить, что исследование проводилось уже с использованием торговой марки препарата, а не отдельных его компонентов, что обычно предлагается фармкомпаниями в качестве доказательной базы.

Следует отметить наличие еще одного постмаркетингового исследования, выполненного также немецкими специалистами поликлиники Шарите с использованием оригинальной фиксированной комбинации лерканидипина/эналаприла в одной таблетке [10]. Авторами убедительно показано, что применение 20 мг эналаприла малеата и 10 мг лерканидипина гидрохлорида в течение 3 месяцев эффективно и хорошо переносится больными, обеспечивает улучшение показателей достижения конечных точек — целевого АД, в том числе пульсового АД, вариабельности АД и снижения частоты микроальбуминурии. У 622 пациентов АД снизилось в среднем на 29,2/14,2 мм рт.ст. по сравнению с исходным (164,4/95,2 мм рт.ст.). Пульсовое АД снизилось на 15,0 ± 16,4 мм рт.ст. Частота выявления микроальбуминурии уменьшилась с 14,6 % до начала лечения до 6,5 % (Р < 0,001) в конце исследования. Побочные действия терапии выявлены у 3,4 % пациентов.

Существуют данные о прямом сравнении комбинации эналаприла/фелодипина и эналаприла/лерканидипина, продемонстрировавшем снижение среднего АД на 8,0 ± 0,7 и 11,3 ± 0,9 мм рт.ст. (р < 0,06) соответственно [11].

Ренопротекторный эффект комбинации лерканидипин/эналаприл формируется из синергического влияния препаратов на выносящую артериолу гломерул. Уменьшение протеинурии с одновременным повышением СКФ (с 41,8 до 45,8 мл/мин/1,73 м2 при 6­месячном наблюдении в исследовании ZAFRA) позволяет с оптимизмом рассматривать предложенную фиксированную комбинацию. При этом следует отметить не зависящее от снижения АД развитие ренопротекторного эффекта [12].

Особенностью препаратов, подавляющих активность РАС, является вазодилатирующая способность выносящей артериолы клубочка. Большая часть ренопротекторного эффекта обусловлена именно этим свойством, характерным для ИАПФ/БРА. Добавление второго препарата с целью поддержания и усиления ренопротекторного эффекта, очевидно, должно базироваться на аналогичной способности уменьшать гломерулярную фильтрацию. Среди рекомендуемых комбинаций ИАПФ с блокаторами кальциевых каналов лерканидипин занимает лидирующую позицию, а фиксированная комбинация лерканидипина/эналаприла является весьма перспективной.

Подготовил Д. Иванов

 


Bibliography

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease // Kidney inter., Suppl. — 2012. — 2. — 337­414. http://www.kidney­international.org & 2012 KDIGO 340

2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update // Am. J. Kidney Dis. — 2012. — 60 (5). — 850­886.

3. http://www.druglib.com/druginfo/tarka/

4. Ruggenenti P. et al. Role of remission clinics in the longitudinal treatment of CKD // J. Am. Soc. Nephrol. — 2008. — 19. — 1213­1224.

5. http://www.druglib.com/druginfo/exforgehct/description_phar­macology/

6. Ruggenenti P., Lauria G., Iliev I.P. et al. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial // Hypertension. — 2011 Nov. — 58 (5). — 776­83. Epub 2011 Sep 19.

7. Ortiz M., Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropyridine antihypertensives // Hypertension. — 2009. — 53. — 1116.

8. Borghi C., Cicero A.F. Rationale for the use of fixed­dose combination in the management of hypertension: efficacy and tolerability of lercandipine/enalapril // Clin. Drug Investig. — 2010. — 30 (12). — 843­854.

9. Rump C. Efficacy and tolerability of the fixed lercanidipine enalapril combination in the treatment of patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. — 2010. — 60 (3). — 124­130.

10. Scholze J., Bramlage P., Trenkwalder P., Kreutz R. Эффективность и безопасность применения фиксированного сочетания лерканидипина и эналаприла в повседневной практике. Сравнение «офисного», амбулаторного и самостоятельно измеряемого артериального давления // Лікарю­практику. — 2012. — № 3. — С. 1­8.

11. Quarti F., Seravalle G., Dell Oro R., Magni L., Muraro S., Mancia G., Grassi G. Effects of lercanidipine/enelapril combination on neurometabolic alterations in obese hypertensive subjects // High blood pressure Cardiovasc Prev. — 2010. — 17 (3). — 1120.

12. Egan C.G., Pontremoli R. Role of the fixed combination lercanidipine­enelapril in renal protection // J. Nephrol. — 2011. — 24. — 428­37.

Similar articles

Authors: Ю.Н. Сиренко, профессор, ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 1(306) 2010
Date: 2010.07.03
Authors: Ю.Н. СИРЕНКО, профессор ННЦ «Интститут кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 18 (292) 2009
Date: 2010.05.16
Authors: Сиренко Ю.Н., профессор, ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев
"Hypertension" 1(9) 2010
Date: 2010.08.14
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue