Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Kidneys" 02(2012)

Back to issue

Люпус-нефрит: досвід лікування ритуксимабом (клінічне спостереження)

Вступ

Люпус-нефрит (ЛН) вважається одним із найбільш тяжких проявів системного червоного вовчака (СЧВ), що значно ускладнює перебіг захворювання та погіршує його прогноз щодо життя [7]. На сьогодні люпус-нефрит класифікується як прояв СЧВ, тому у формулюванні діагнозу уникають терміну «вторинний». ЛН розвивається у половини пацієнтів уже в дебюті СЧВ. Надалі в більшості випадків ЛН має прогресуючий перебіг і стає основною причиною зменшення тривалості життя пацієнтів. Проте досягнення ремісії ЛН є посильною метою.

У діагностиці ЛН доцільно додержуватись такого алгоритму: визначення СЧВ за наявністю позитивного антинуклеарного тесту, антитіл до дволанцюгової ДНК та Sm-антитіл (останній проводиться при шкірних ураженнях), встановлення клінічного варіанта ЛН та його морфологічного типу. Лікування ЛН залежить від клінічних і морфологічних проявів захворювання. Нефротичний синдром із еритроцитурією, IV–VI класи за даними нефробіопсії потребують довготривалого лікування глюкокортикоїдами і цитостатиками [7].

Сучасна терапія ЛН передбачає 2 етапи:

1. Терапія індукції за допомогою пульс-терапії глюкокортикоїдом у поєднанні з цитостатиком (стандартно 3 місяці).

2. Терапія підтримки за допомогою редукованої дози глюкокортикоїду та підтримуючої дози цито­статика (стандартно до 2 років).

Обґрунтування

Із глюкокортикоїдів у лікуванні ЛН найчастіше перевага віддається метилпреднізолону, з цитостатиків — мофетилу мікофенолату, значно рідше використовують циклофосфан та азатіоприн [1]. Така терапія забезпечує досягнення понад 50 % ремісії люпус-нефриту [5]. Із сучасних препаратів вибору накопичується досвід застосування глюкокортикоїду дефлазокорту (що має на 30 % менше побічних дій у порівнянні з метилпреднізолоном) та імунобіологічних препаратів, наприклад ритуксимабу [4].

Ритуксимаб, на українському ринку представлений брендом мабтера, має понад 5-річний досвід застосування при люпус-нефриті. Ритуксимаб являє собою комбіновані мишачо-людські моноклональні антитіла, що проявляють свою активність проти B-клітинного специфічного антигену CD20, який селективно пригнічує В-лімфоцити. Застосування ритуксимабу при люпус-нефриті вивчали в дослідженнях EXPLORE і LUNAR [2]. Застосування ритуксимабу позиціонується при резистентних до лікування варіантах ЛН у дозі 2 г протягом 2 тижнів один раз на півроку за схемою лікування ревматоїдного артриту [6].

Ураховуючі накопичення світового досвіду використання ритуксимабу при тяжких або прогресуючих формах люпус-нефриту [3], нами проведено пілотне дослідження індивідуального застосування препарату при прогресуючому перебігу ЛН.

Клінічний випадок

Пацієнтка Д., 1991 року народження, під час динамічного спостереження за перебігом люпус-нефриту звернулась із скаргами на появу набряків на ногах, приріст маси тіла, підвищення артеріального тиску (АТ) до 150/90 мм рт.ст., наявність протеїнурії понад 1 г/добу. Скарги виниклі протягом останнього тижня в листопаді 2010 року після переохолодження на фоні підтримуючої терапії ЛН метипредом 12 мг через добу, мофетилом мікофенолатом 1,5 г/добу, еналаприлом 10 мг/добу, верошпіроном 25 мг/добу, тиклопедином 125 мг/до­бу, що хвора отримувала після останнього загострення ЛН 3 роки тому.

Із анамнезу відомо, що пацієнтка хворіє на СЧВ із 11-річного віку. Дебют вовчака (антитіла до ДНК +, антинуклеарні антитіла — ANA +) мав шкіряні, суглобні прояви та мінімальний сечовий синдром, що виявлявся протеїнурією 0,165 г/л, еритро- та лейкоцитурією. Тривала терапія преднізолоном у поєднання з циклофосфаном підтримувала клінічну ремісію, але сечовий синдром (протеїнурія до 0,5 г/добу, помірно виражена еритроцитурія) зберігався до пубертатного віку. В 16 років у пацієнтки після відміни підтримуючої дози метилпреднізолону розвилось загострення вовчакового люпус-нефриту (антитіла до ДНК — понад 200 Од/мл, ANA +) із розвитком нефротичного синдрому (рівень загального білка — 42 г/л), еритроцитурії, тубулоінтерстиціального компоненту і гіпертензії. Із ускладнюючих проявів ЛН на той час слід відзначити виражений набряковий синдром, резистентний до діуретичної терапії, зниження азотовидільної функції нирок зі швидкістю клубочкової фільтрації (IRA) до 42 мл/хв (хронічна хвороба нирок 3б), анемію (69 г/л, еритроцити — 2,1 Т/л) та наявність ексудативного плевриту. Незважаючи на інтенсивну пульс-терапію метипредом (0,75 № 12) та циклофосфамідом (1,0 № 2) з переходом на мофетилу мікофенолат у терапії індукції, протягом 4 місяців утримувалось порушення функції нирок (ШКФ — 42–54 мл/хв), персистуючий набряковий синдром, помірна гіпертензія на 4-компонентній антигіпертензивній терапії (АТ 142–154/85–98 мм рт.ст.), гіпопротеїнемія (32–42 г/л), протеїнурія (6,5–8,0 г/л). Лише під час переходу на етап лікування «терапія підтримки» із застосуванням щомісячних пульсів метипредом, щоденного прийому мофетилу мікофенолату 2 г/добу, рекормону 6 тис/тиждень, еналаприлу 10 мг/добу, ірбесартану 300 мг/добу, леркамену 10 мг/добу, верошпірону 25 мг/добу, тиклопедину 250 мг/добу, аторвастатину 10 мг/добу протягом 8 місяців вдалося підвищити ШКФ до 82 мл/хв, знизити протеїнурію до 0,6 г/л, підвищити рівень загального білка крові до 48 г/л. За рік лікування у пацієнтки відмічалася рецидивуюча герпетична інфекція, проте рівень антитіл до двохланцюгової ДНК зменшився із понад 200 (норма до 25 Од/мл) до 52 Од/мл, титр ANA — із 2,6 (норма до 1) до 1,1. Наприкінці другого року підтримуючої терапії у зазначеному обсязі в пацієнтки нормалізувалася клубочкова функція нирок, ліквідувалась анемія, протеїнурія не перевищувала 0,3 г/добу, нормалізувався артеріальний тиск. Хвора продовжувала отримувати зазначені препарати у редуцьованій дозі ще протягом півроку (загальна тривалість терапії близько трьох років), коли після переохолодження з’явились зазначені вище скарги.

При обстеженні документовано загострення ЛН: помірні набряки, рівень загального білка крові — 44 г/л, ШКФ — 56 мл/хв, добова протеїнурія — 3,8 г/л, гемоглобін — 98 г/л, еритроцитурія — до півполя зору, гіпертензія — до 154/95 мм рт.ст., маса тіла — 56 кг. Ураховуючі розвиток загострення на тлі імуносупресивної терапії (12 мг метипреду через добу, 1,5 г мофетилу мікофенолату), тривалість та особливості перебігу ЛН, пацієнтці була проведена нефробіопсія в ДонНМУ: вовчаковий гломерулонефрит (IV (дифузний) морфологічний клас за ВООЗ) із помірним тубулоінтерстиціальним компонентом, депозитами всіх класів імуноглобулінів, С1q, меншою мірою С3 фракцій комплементу в ендотелії капілярів клубочків, мезангіумі, подоцитах, стромі між канальцями, у зонах клітинних інфільтратів.

Хворій було призначено 5 пульсів метипредом у дозі 0,75 г через добу на фоні збільшення дози мофетилу мікофенолату до 2 г/добу із дегідратаційною та симптоматичною терапією, але протеїнурія зросла до 9 г/добу, гіпопротеїнемія досягла 32 г/л, ШКФ — до 45 мл/хв. Одночасно з’явилися скарги на головний біль, нудоту, втрату свідомості під час пульс-терапії метипредом. Хвору переведено на пероральний прийом дефлазокорту 60 мг/добу, мофетилу мікофенолат замінено на делагіл 250 мг/добу, терапію еналаприлом 20 мг/добу, ірбесартаном 300 мг/добу, тиклопедином 125 мг/добу, верошпіроном 25 мг/добу, моксонідином 0,4 мг/добу, леркаменом 10 мг/добу, трифасом 40 мг/добу, ксипогамою 20 мг/добу, мірцерою 100 мкг/місяць, форкалом 25 мкг/добу продовжено. За інформованою згодою пацієнтки було проведено 4 інфузії мабтери (03.12.10; 10.12.10; 17.12.10; 23.12.10) сумарною дозою 2 г.

Протягом місяця від закінчення інфузій у пацієнтки нормалізувалась азотовидільна функція нирок, через 2 місяці протеїнурія знизилась до 0,3 г/добу, нормалізувався АТ. Через 4 місяця ліквідувалась анемія і нормалізувався рівень загального білка крові, досягнуто клініко-лабораторної ремісії. Через 6 місяців антитіла до двохланцюгової ДНК становили 17, ANA — 0,8; через 13 місяців — 18 і 0,9 відповідно. До цього часу протеїнурія становить 0,12 г/добу, ШКФ — 94 мл/хв, рівень загального білка крові — 62 г/л, АТ — 110–115/72–78 мм рт.ст., гемоглобін крові — 114 г/л. Пацієнтка отримує 24 мг дефлазокорту через добу зі зниженням щотижня упродовж 12 тижнів на 3 мг, делагіл 250 мг/добу, еналаприл 10 мг/добу, альдактон 25 мг/добу, алопуринол 150 мг/добу, форкал 25 мкг/добу (10 діб на місяць). Протягом наступних 1,5 року антитіла до ДНК знаходились у межах 22–14 Од/мл (13,6 Од/мл від 11.10.2012), ANA — 0,8–1,2 (1,0 від 11.10.2012). Останні аналізи (жовтень 2012 р.) такі: креатинін сироватки крові — 75 мкмоль/л (ШКФ GFR-EPI — 97 мл/хв), мікропротеїнурія — 35 мг/сут, рівень паратгормону — 29 пг/мл. Контроль амбулаторних аналізів (добова мікропротеїнурія, біохімічний та загальний аналіз крові, антитіла до ДНК, ANA) проводився в лабораторії «Дила».

Обговорення

В україномовній літературі ми не знайшли опису практичного досвіду застосування ритуксимабу при IV класі ЛН. У нашій практиці на сьогодні за життєвими показаннями введено препарат підлітку із підгостро-злоякісним перебігом люпус-нефриту. Безпосередні результати лікування були менш вражаючими, проте на 4–5-му місяці вдалося досягти вірогідного зниження активності ЛН.

У наведеному клінічному випадку однократне застосування ритуксимабу дозволило досягнути практично повної клініко-лабораторної ремісії нефротичного синдрому з еритроцитурією люпус-нефриту ІV морфологічного класу, резистентного до терапії метилпреднізолоном і мофетилу мікофенолатом. При цьому тривалість досягненої ремісії перевищує очікувану, що значно підвищує привабливість проведеного лікування. Серед керованих побічних дій ритуксимабу слід відзначити лімфопенію протягом 9 місяців, що спричиняло рецидивуючий перебіг герпетичної інфекції 1-го типу, з приводу якої пацієнтка отримувала валцикловір.

Таким чином, наведене клінічне спостереження демонструє ефективність ритуксимабу в індукції ремісії активного люпус-нефриту, резистентного до традиційної імуносупресивної терапії.

Інший клінічний випадок у хлопчика 13 років із агресивним перебігом люпус-нефриту, що спостерігається нами разом із лікарями НДСЛ ­«ОХМАТДИТ», на жаль, не продемонстрував позитивного результату після двократного (через 6 місяців) введення повної дози ритуксимабу. З урахуванням високої ціни препарату, відсутності в інструкції показання щодо лікування СЧВ та неоднозначних результатів ефективності ритуксимабу, на нашу думку, препарат потребує подальшого вивчення до його рекомендації у клінічну практику.

 

Підготували:

Іванов Д.Д., Мордовец Е.М., Тихоненко Н.О., Томин К.В.

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Міська дитяча клінічна лікарня № 1, м. Київ Олександрівська клінічна лікарня

__________________________________________________________________________________________________________________

Комментарий специалиста

Александр Иванович Дядык, заведующий кафедрой внутренних болезней, общей практики — семейной медицины факультета интернатуры и последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, заслуженный деятель науки и техники Украины, лауреат Государственной премии Украины, доктор медицинских наук, профессор.

Волчаночный гломерулонефрит (ВГН) развивается приблизительно у 50 % больных системной красной волчанкой (СКВ) и является одним из тяжелых висцеритов, часто определяющих особенности течения заболевания и его прогноз (прежде всего, развитие терминальной стадии почечной недостаточности и повышение риска тяжелых кардиоваскулярных осложнений).

В последние три­четыре десятилетия наблюдается существенное увеличение выживаемости больных СКВ (в том числе с ВГН). Однако лечение ВГН остается нередко трудноразрешимой задачей. При своевременных лечебных подходах (глюкокортикоиды в комбинации с различными препаратами цитотоксического действия) длительная (не менее 2 лет) полная клиническая ремиссия, по данным разных авторов, достигается только в 30–40 % случаев. В связи с этим ведутся поиски новых лечебных подходов в лечении ВГН, к которым относится применение биологически активных агентов, в частности ритуксимаба (мабтера). В ряде неконтролируемых исследований, включающих ограниченное количество больных ВГН, показана способность мабтеры (ритуксимаба) вызывать полную и частичную ремиссию у пациентов с III–IV морфологическими классами ВГН, резистентных к комбинации глюкокортикоидов с различными цитостатиками. Кроме того, изучен дополнительный эффект ритуксимаба у больных ВГН при его применении в комбинации с циклофосфамидом или микофенолат мофетилом.

С нашей точки зрения, заслуживают внимания и более детального обсуждения результаты крупномасштабного рандомизированного исследования LUNAR, посвященного оценке эффективности ритуксимаба у больных пролиферативным ВГН (III–IV морфологические классы) (Effects of Ritu­ximab on Anti­dsDNA and C3 Levels and Relationship To Response Results from LUNAR Trial). В данное исследование вошло 144 пациента с ВГН III и IV морфологических классов; все пациенты получали микофенолат мофетил (2,4–2,7 г/сут). После рандомизации 72 больным был назначен ритуксимаб в 1, 15, 168 и 182­й дни. Другие 72 пациента получали плацебо. В группе ритуксимаба имело место существенное снижение уровней анти­dsДНК и повышение значений 3­й фракции комплемента по сравнению с группой плацебо. Однако эти изменения не ассоциировались с заметным улучшением клинических и лабораторных показателей.

В представленном выше клиническом наблюдении продемонстрировано существенное улучшение клинико­лабораторных показателей (прежде всего, почечной функции) у больной СКВ с ВГН IV морфологического класса, ранее получавшей интенсивную иммуносупрессивную терапию, включавшую глюкокортикоиды (в том числе в виде пульсов), микофенолата мофетил, циклофосфамид.

Обсуждаемый клинический случай подтверждает необходимость перехода на альтернативный лечебный режим больных с III и IV морфологическими классами ВГН, резистентных к терапии глюкокортикоидами и различными цитостатиками. Такой подход соответствует Рекомендациям 2012 г. Европейской лиги против ревматизма, Европейской почечной ассоциации, посвященным тактике ведения больных с ВГН (Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association (EULAR/ERA­EDTA) Recommendations for the management of adult and pediatric Lupus Nephritis)

 


Bibliography

1. Bomback A.S., Appel G.B. Updatesonthe Treatmentof Lupus Nephritis // JASN. — 2010. — Vol. 21, № 12. — P. 2028-2035.

2. Efficacy and Safety of Rituximab in Patients With Active Proliferative Lupus Nephritis: The LUpus Nephritis Assessment With Rituximab (LUNAR) Study / Rovin et al. // Arthritis & Rheumatism. — 2012.

3. Ezeonyeji A.N., Isenberg D.A. Early treatment with rituximab in newly diagnosed systemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen // Rheumatology. — 2012. — Vol. 51, Issue 3. — P. 476-481.

4. Jónsdóttir T.,Sundelin B., Henriksson E.W., Vollenhoven R.F., Gunnarsson I.Rituximab-treated membranous lupus nephritis: clinical outcome and effects on electron dense deposits // Ann. Rheum. Dis doi:10.1136/ard.2010.129288

5. Kamanamool N., McEvoy M., Attia J., Ingsathit A., Ngamjanyaporn P., Thakkinstian A. Efficacy and adverse events of mycophenolatemofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis: systematic review and meta-analysis // Medicine. — 2010. — Vol. 89. — № 4. — P. 227-235, doi:10.1097/MD.0b013e3181e93d00

6. http://medi.ru/doc/22202.htm

7. http://www.slideshare.net/edwinchowyw/lupus-nephritis

 


Back to issue