Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 19 (436) 2012

Back to issue

Современная роль корректоров метаболизма на примере мельдония при лечении хронических форм сердечно-­сосудистых заболеваний

Authors: А.В. Курята, И.Л. Караванская, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Вопрос о целесообразности и эффективности применения средств метаболической терапии в настоящее время является одним из наиболее дискутабельных как в научной медицинской среде, так и в практическом здравоохранении [1, 27, 34, 36, 47]. С одной стороны, сама концепция метаболической терапии, подразумевающая непосредственное воздействие на обменные процессы на тканевом и клеточном уровнях, по­прежнему является очень интересной и перспективной, а с другой — ряд лекарственных средств, отнесенных к гетерогенной группе метаболических препаратов, к сожалению, не продемонстрировал ожидаемых результатов ни в условиях клинических испытаний, ни в реальной клинической практике [36, 49].

Cледует отметить, что ежегодно на Европейском конгрессе кардиологов вопросам кардиопротекции посвящается от 2 до 4 % докладов [10, 49].

Что же сегодня подразумевают под термином «метаболическая терапия» и какие препараты этой группы действительно заслуживают внимания специалистов, занимающихся проблемами сосудистой патологии?

Понятие «метаболическая терапия» объединяет значительное количество препаратов с различным механизмом действия, конечной целью применения которых является обеспечение цитопротекторного эффекта — улучшение энергетического метаболизма кардиомиоцита путем фармакологического управления в нем процессами образования и переноса энергии, реализуемого на уровне самого кардиомиоцита без влияния на перфузию сердечной мышцы (величину коронарного кровотока) и на гемодинамические условия ее функционирования (частоту сокращений сердца (ЧСС), пред­ и постнагрузку) [8, 10, 46]. Действие метаболических препаратов направлено на коррекцию и профилактику дистрофических процессов в различных органах и тканях, защиту клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления, оптимизацию нейроэндокринной регуляции, повышение неспецифической иммунорезистентности [1, 9, 10, 20, 29, 31]. В целом к основным преимуществам метаболической терапии можно отнести [1, 36, 46]:

- возможность ее применения как в острых случаях (острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения), так и при хронических формах сердечно­сосудистых заболеваний;

- одновременное положительное воздействие на несколько органов и систем (сердце, мозг, сетчатка глаза, внутреннее ухо, почки, печень, мышечная система), что сопровождается улучшением не только функционального состояния органа­мишени, но и организма в целом;

- широкий спектр метаболических эффектов, направленных на защиту от острой ишемии, оксидативного стресса, на поддержание метаболизма на минимальном эффективном уровне в условиях хронической гипоксии;

- потенцирование действия сердечно­сосудистых средств (коронаролитиков за счет защиты NO и эндотелия от действия свободных радикалов; антиаритмиков — повышения электрической стабильности миокарда, тромболитиков и антиагрегантов — улучшения местной реологии);

- низкую частоту побочных эффектов и хорошую переносимость у пациентов разных возрастных групп.

Арсенал медикаментозных средств с признанным метаболическим действием из года в год пополняется [10, 30, 39]. В кардиологической практике широко применяются препараты с метаболическим действием, среди которых триметазидин, ранолазин, тиотриазолин, L­карнитин, мельдоний, мексикор, кверцетин, корвитин, кардонат [6–8, 10, 11, 32–34, 36, 40, 44, 46], а в неврологической — реамберин, актовегин, мексидол, ноотропил, инстенон, тиоцетам c присущей им наибольшей тропностью к миокарду или нервной ткани [13, 28, 31]. Большинство средств прошли сравнительные исследования и подтвердили свою клиническую эффективность [10, 12, 36, 46].

Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), оптимизация лечения этого заболевания остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии [25]. Согласно статистике последних лет, в структуре смертности от сердечно­сосудистых заболеваний 63–66,8 % приходится на долю ИБС [25].

Сегодня интерес клиницистов­кардио­логов к концепции метаболической защиты миокарда (кардиоцитопротекции) объясняется тем, что традиционный гемодинамический подход к лечению пациентов с данным заболеванием не удовлетворяет ни врача, ни самих больных: более 60 % пациентов с ИБС оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное или плохое; у половины больных как минимум дважды в неделю возникают приступы стенокардии покоя. Высокая медико­социальная значимость данной проблемы связана с осложняющими течение ИБС инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью (СН) и внезапной коронарной смертью, частота развития которых значительно превышает ожидаемую от внедрения современных схем медикаментозной терапии. Не прекращается поиск способов увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных ИБС, и направлен он преимущественно на оптимизацию метаболических процессов в миокарде [22, 34, 36, 45, 46]. В настоящее время речь идет не о замене гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух концепций, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов [1, 19].

Достаточно длительное время антиишемическую эффективность метаболической терапии отрицали и лечение ИБС рассматривали только с точки зрения улучшения гемодинамики [22, 46]. Действие традиционных лекарственных средств было направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его поступления. Однако препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны преимущественно тогда, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от метаболических изменений, составляющих основу прогрессирования патологического процесса [22, 33, 34, 46].

Как известно, в норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает 60–80 % синтеза АТФ, и глюкоза (20–40 % синтеза АТФ) [22].

Коронарный атеросклероз приводит к развитию дисбаланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем, возникает нарушение перфузии миокарда и его ишемия [22]. Недостаток кислорода вызывает изменения метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз [22]. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к b­окислению СЖК. Известно, что такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил­КоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, активации свободнорадикального окисления (СРО). Развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда сопровождается значительной активацией (в сотни раз) свободнорадикальных процессов и выбросом липопероксидов в кровоток. Выраженная активация процессов СРО и следующая за ним реакция тканей и систем организма получили название оксидантного стресса [1, 2, 22]. Особенно значим этот момент у пациентов пожилого возраста, у которых один из ключевых патогенетических механизмов прогрессирования ИБС и развития ее осложнений связан именно с активацией свободнорадикального окисления (преимущественная роль активации СРО в патогенезе ИБС у лиц старшего возраста обусловлена доказанной значимостью перекисных процессов в механизме старения). В связи с этим терапию метаболическими препаратами у данной категории больных целесообразно сочетать с назначением лекарственных средств, обладающих антиоксидантным эффектом [23, 42].

Клеточный ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ являются основой развития электрофизиологической и функциональной дисфункции миокарда [22, 26]. Клинические проявления заболевания представляют собой, по сути, верхушку айсберга, в основании которого лежат возникшие из­за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда [22]. В связи с этим препараты, действие которых направлено на стабилизацию метаболизма миокарда, должны являться обязательным компонентом терапии ИБС [10, 22, 46].

Однако миокардиальная цитопротекторная терапия используется врачами зачастую как альтернатива другой патогенетической терапии (назначение с позиции безвредности иногда приводит к утрате смысла такого вида лечения), приводя к дискредитации препарата и самого подхода [46]. Абсолютно ясно, что в лечении нуждаются пациенты, у которых присутствуют патогенетические механизмы ишемии, на которые влияет препарат. В то же время у больных высокого риска (с сахарным диабетом (СД), многососудистым поражением коронарных артерий сердца, пожилых, перенесших инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование или стентирование) целесообразно воздействовать на все звенья развития и прогрессирования ишемии миокарда [48].

Следует отметить, что в амбулаторной практике при лечении больных стабильной стенокардией распространенной ошибкой врачей является позднее назначение лекарственных средств вторичной профилактики, а также использование в целях снижения выраженности симптомов стенокардии препаратов с недоказанным влиянием на течение этого заболевания и не обладающих цитопротекторными эффектами (так называемые биодобавки) [46].

Первыми препаратами, призванными улучшить состояние энергообмена миокарда при заболеваниях сердечно­сосудистой системы, были средства, способствующие использованию и анаболизму макроэргических соединений (АTФ) [22]. Традиционно в данную группу включают витамины группы В (особенно B1, B6, B12 и др.), инозин (рибоксин), инозит (также считается витамином группы B) [22]. На определенном этапе развития медицинской науки эти препараты были достаточно популярны, однако опыт их клинического применения показал низкую эффективность такой терапии. В первую очередь неуспех был связан с фармакологической необоснованностью использования данного класса лекарственных средств. Очевидно, что введение АТФ извне с фармакологической точки зрения не имеет значения, так как данный макроэрг образуется в организме в несравненно больших количествах. Использование его предшественника инозина (рибоксина) также не может гарантировать увеличение пула «готового» АТФ в клетках миокарда, поскольку и доставка деривата пурина, и его проникновение в клетку в условиях ишемии достаточно затруднены. Не установлено и состояние дефицита инозита в организме. Известно, что он встречается в целых зернах, фруктах и растениях в виде гексафосфата или фитиновой кислоты, а также в других формах (в овощах, мясе), поэтому его отсутствие в организме как макроэргического соединения фосфата клинически маловероятно [2, 22].

В последние десятилетия в арсенале средств, позволяющих влиять на метаболизм миокарда в условиях ишемии, появились препараты — парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (partial fatty acid oxidation inhibitors — p­FOX), которые являются новым классом антиангинальных лекарственных средств [10, 46]. Представители этой группы препаратов тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий (триметазидин) либо ограничивают транспорт жирных кислот через мембраны — к последним принадлежит препарат мельдоний (рис. 1).

Механизм действия мельдония заключается в снижении скорости биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма­бутиробетаина (ГББ) [10, 15, 16, 41, 47]. Препарат ингибирует активность гамма­бутиробетаин­гидроксилазы (последнего фермента в цепочке биосинтеза карнитина в организме человека), в результате чего концентрация карнитина в тканях снижается, и карнитинпальмитоилтрансферазы, что способствует угне­тению транспорта ЖК в митохондрии и восстановлению транспорта синтезированного АТФ в цитозоль. Повышение концентрации ЖК в цитозоле является своеобразным сигналом клетке о том, что окисление ЖК по каким­то причинам невозможно. В ответ активируются механизмы окисления глюкозы. При приеме препарата активируются ферменты аэробного гликолиза — гексокиназа (вовлекающая в процесс окисления глюкозу, гексозы) и пируватдегидрогеназа (благодаря использованию пирувата в цикле Кребса предотвращает образование лактата и развитие ацидоза). Однако в достижении терапевтического эффекта задействован не только карнитинзависимый механизм действия, реализующийся при длительном курсовом применении. Многочисленные наблюдения свидетельствуют о так называемых быстрых эффектах, наблюдающихся после однократного введения препарата и связанных с реализацией карнитиннезависимого механизма действия (рис. 2).

Введение мельдония сдвигает равновесие между гидроксилированием ГББ до карнитина в сторону образования физиологически активных и быстродействующих эфиров ГББ. Доказано, что эфиры ГББ являются агонистами ацетилхолиновых рецепторов, а эстераза ГББ гидролизует связанные с рецепторами эфиры подобно холинэстеразе. На фоне приема препарата улучшается эндотелиальная функция, замедляется агрегация тромбоцитов и уменьшается периферическое сопротивление. Считается, что эфиры ГББ оказывают выраженное NO­зависимое релаксирующее действие, ГББ — более слабое, однако мельдоний усиливает его эффект. Однократное введение мельдония в экспериментальных условиях снижало патологическую продукцию свободных радикалов, уменьшало эндотелиальную дисфункцию, стимулируя биосинтез NO [9].

Возможно, именно таким механизмом действия препарата можно объяснить экспериментальные наблюдения, полученные электронно­микроскопическим методом, а именно то, что в миокарде в случае повышенных тренировочных нагрузок под влиянием данного лекарственного препарата в 2–3 раза возрастает количество функционирующих капилляров (васкуляризация), увеличиваются количество и размеры митохондрий (гиперплазия и гипертрофия) и значительно (на 180 %) возрастает количество крипт в них. Увеличивается также количество рибосом и полисом, что указывает на способность мельдония активировать синтез белков (ферментов) и повышать дыхательную емкость миокарда (Бобков Ю.Г., 1983).

К сегодняшнему дню накопилась огромная доказательная база прежде всего в подтверждение антиишемического действия препарата как такового [6, 10, 21, 41, 44].

Мельдоний способствует биосинтезу физиологически регулируемого количества NO, что позволяет организму самому определять необходимый уровень защиты от радикалов. В результате этого препарат оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе и миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) (Kirimoto T., 1996).

В многочисленных научных исследованиях показано, что применение препарата при стабильной стенокардии снижает частоту приступов последней, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднесуточное потребление короткодействующих нитратов [41, 44].

В 2010 году были получены результаты проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо­контролируемого клинического исследования III фазы MILSS II (проводимого в 37 исследовательских центрах), которые подтверждают и значительно дополняют существующие представления о мельдонии как о корректоре метаболизма, способствующем повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни больных с ИБС [44, 50]. Терапия мельдонием в течение 12 месяцев позволяет увеличить продолжительность выполнения физической нагрузки до появления приступов стенокардии на 6,5 % (p < 0,001) по сравнению с исходными показателями; разница в показателях на 12­м месяце между группами мельдония и плацебо составила 10,6 % в пользу пациентов группы исследуемого препарата. Препарат хорошо переносился больными; не было выявлено статистически значимых различий между группами по параметрам безопасности (в том числе и среди пациентов пожилого возраста) [44].

Исследование фармакодинамики мельдония и накопление соответствующих клинических данных позволяют сегодня говорить о перспективном направлении в использовании данного препарата — а именно с целью лечения коронарогенной хронической сердечной недостаточности (ХСН).

До сих пор сохраняет свое значение и находит свое подтверждение в других работах положение, высказанное Н.Д. Стражеско, о том, что больной с недостаточностью кровообращения — «это обменный больной» [10]. При длительно существующих и тяжелых формах недостаточности кровообращения нарушения обмена веществ могут быть настолько значительными, что становятся необратимыми. В конечных фазах больной с заболеваниями сердечно­сосудистой системы погибает от нарушений тканевого обмена [8].

ХСН является наиболее частым и тяжелым осложнением заболеваний сердечно­сосудистой системы. Анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует об огромном накоплении знаний и опыта лечения данного состояния [8]. Тем не менее проблема эффективного лечения сердечной недостаточности остается чрезвычайно актуальной в связи с ростом показателей распространенности и смертности от данной патологии [14, 25]. В настоящее время в патогенезе ХСН ведущая роль отводится гиперактивации нейрогормональных систем: симпатоадреналовой системы (САС), ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС), блокада и ингибирование активности которых оказались настолько клинически эффективными, что препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и b­адреноблокаторов стали стандартом лечения больных ХСН [8]. Однако современные исследования показали, что при ХСН в условиях хронической тканевой гипоксии помимо нейрогуморальных расстройств существуют и другие адаптационно­дезадаптационные процессы, оказывающие существенное влияние на кардиомиоциты и миокард в целом, тем самым способствующие изменениям структуры и функции сердца как насоса и прогрессированию заболевания. Мельдоний, индуцируя биосинтез NO, оказывает непосредственное влияние на процесс регуляции адаптации. NO регулирует процесс срочной и долговременной адаптации, являясь медиатором NO­эргической стресслимитирующей системы [10, 36].

Эффективность и безопасность мельдония у больных с умеренно выраженной СН на фоне ИБС были подтверждены в многоцентровом двойном слепом плацебо­контролируемом рандомизированном клиническом исследовании, выполненном в четырех медицинских центрах группой авторов I. Skarda, D. Klicare и др. Препаратом сравнения был дигоксин. Сравнительный анализ показал уменьшение клинической выраженности СН, повышение физической работоспособности миокарда у больных приблизительно в одинаковой степени. Но у 30 % пациентов, принимавших дигоксин, выполнение физической нагрузки более высокой мощности вызвало ишемию миокарда, чего не наблюдалось при лечении мельдонием. Была выше и толерантность к физической нагрузке при использовании данного ­препарата метаболического действия [47]. По данным исследований, проведенных И.И. Сахарчуком и соавторами (Киевский национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца), использование мельдония более чем в 9 раз снизило частоту возникновения повторных инфарктов миокарда.



Back to issue