Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 20-22, 2012

Back to issue

Исторические и современные аспекты неврологических проявлений антифосфолипидного синдрома

Authors: С.К. Евтушенко, д.м.н., профессор, М.Ф. Иванова, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины», г. Донецк

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version

Антифосфолипидный синдром (АФС) — клинико­иммунологический симп­томокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы, привычное не­вынашивание беременности, различные поражения нервной системы, тромбоцитопению, кожные изменения и др. [2, 4, 6].

В основе развития клиники АФС лежит невоспалительный аутоиммунный процесс, характеризующийся выработкой антител к фосфолипидам — универсальным компонентам важнейших структур организма — клеточных мембран и митохондрий, которые участвуют в формировании цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани. Существует несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. Наиболее распространенные в организме нейтральные фосфолипиды — фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин. Отрицательно заряженные (анионные) фосфолипиды — фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) — локализуются на внутренней поверхности биомембран и экспонируются в процессе клеточной активации.

Антитела к фосфолипидам (аФЛ) — это гетерогенная популяция органонеспецифических аутоантител, реагирующая с отрицательно заряженными, реже — с нейтрофильными фосфолипидами, фосфолипидсвязывающими белками, антигенными детерминантами фосфолипидных компонентов коагуляционного каскада, мембран эндотелия, тромбоцитов, глии нерв­ных клеток [2, 7, 10], что и объясняет полиморфизм клинических проявлений антифосфолипидного синдрома. АФЛ могут образовываться под влиянием как экзогенных, так и эндогенных факторов. Экзогенная стимуляция в большинстве своем связана с инфекционными агентами. Эндогенные стимуляторы образования аФЛ могут возникать при некоторых аберрантных иммунорегуляторных реакциях, которые сопровождают аутоиммунные нарушения. Несмотря на многочисленные исследования, механизм действия аФЛ и обусловленные ими клинические проявления до конца не изучены [3, 13, 14].

Изучение аФЛ началось еще в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса (реакция Вассермана). В начале 1940­х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела («реагины») в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид кардиолипин. Разработка E.N. Harris [15] методов радиоиммунологического и иммуноферментного анализа (ИФА) для определения антител к кардиолипину (аКЛ) способствовала расширению исследований, касающихся роли аФЛ при заболеваниях человека. В 1986 г. группа английских исследователей во главе с ревматологом G.R.V. Hughes описала новый симптомокомплекс, названный антифосфолипидным синдромом.

В 1994 г. на VI Международном симпозиуме по изучению антифосфолипидных антител было предложено называть АФС синдромом Hughes, внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы. В Лондоне организовано международное общество по изучению этого синдрома (Hughes Syndrome Foundation), членами которого являются и авторы данной статьи; в интернете открыт сайт: http://www.hughes­syndrome.org.

В связи с многообразием клинических проявлений АФС на сегодняшний день — междисциплинарная проблема, широко изучаемая во всем мире исследователями различных медицинских специальностей: неврологами, ревматологами, кардиологами, акушерами­гинекологами, дерматологами и др. Большой вклад в изучение АФС в России внесли Л.А. Калашникова (невролог), Е.А. Насонов (ревматолог), Т.М. Решетник (ревматолог), З.С. Баркаган (гематолог) и др. В Украине в 1990­е годы первые публикации об изучении АФС принадлежат профессору­гинекологу Т.Н. Деминой и профессору­неврологу С.К. Евтушенко и его ученикам [1–3]. Итогом многолетней работы по изучению неврологических аспектов АФС на базе Донецкого национального медицинского университета стали завершенные в 2003 г. диссертационные исследования, защищенные под руководством проф. С.К. Евтушенко: «Роль антифосфолипидных антител в развитии цереброваскулярной патологии у лиц молодого возраста» (М.Ф. Иванова), «Церебральный паралич у детей, рожденных от матерей с серопозитивным и серонегативным вариантом антифосфолипидного синдрома» (М.А. Москаленко). В 2004 году профессор С.К. Евтушенко посетил в Лондоне клинику проф. G. Hughes, ознакомился с работой лаборатории, самого фонда, редакцией журнала Lupus, в котором публикуются работы, связанные с системными заболеваниями соединительной ткани, АФС. В последующие годы выросло число опубликованных украинскими авторами работ.

Проблема взаимосвязи воспалительных и невоспалительных изменений при АФС является предметом изучения, так как затрагивает вопросы дифференциальной диагностики с рядом заболеваний, включая системные васкулиты, атеросклероз, а также вопросы выбора патогенетически обоснованной терапии. В связи с этим длительное время велась дискуссия о том, куда относить АФС: к заболеваниям соединительной ткани, васкулитам или к заболеваниям крови.

В настоящее время АФС рассматривается в качестве системной васкулопатии, на развитие которой влияет сложное взаимодействие эндотелиальных клеток, тромбоцитов и системы гемостаза. Согласно современным представлениям АФС относят к тромбофилиям [7].

Тромбофилия (thrombophilia; тромбо­ +греч. philia — любовь, склонность) — патологическое состояние кровеносной системы, возникающее на фоне нарушения свойств и состава крови и ведущее к возникновению тромбоэмболии кровеносных сосудов (в основном венозных) и рецидивирующих тромбозов [7].

Выделяют две основные группы тромбофилий:

1. Обусловленные нарушением клеточного состава и реологических свойств крови. К развитию этой группы тромбофилий приводят следующие состояния:

- сгущение крови, избыток форменных элементов (тромбоцитемия, эритроцитоз, полицитемия);

- изменение формы эритроцитов (серповидно­клеточная анемия);

- повышение вязкости плазмы (криоглобулинемия, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь).

2. Возникающие вследствие первичных нарушений гемостаза. К этой группе относятся состояния, обусловленные избытком или недостатком факторов свертывания:

- виды тромбофилий, связанные с резким увеличением агрегационной функции тромбоцитов (а также с нарушением равновесия в плазме крови между ингибиторами агрегации и стимуляторами);

- тромбофилии, возникающие в связи с гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда (один из основных факторов свертывания крови);

- тромбофилии, являющиеся следствием нехватки или патологии физиологических антикоагулянтов — белков С и S, антитромбина III;

- другие тромбофилии, связанные с нехваткой или патологией факторов свертывания крови и основных структурных компонентов калликреин­кининовой и фибринолитической системы (в частности, дефицит активатора плазминогена, фактора XII, высокомолекулярного кининогена, плазменного прекалликреина, целый список молекулярных патологий фибриногена).

Все виды нарушений состава крови и дефекты свертывающей системы крови могут быть как врожденными, так и приобретенными.

АФС относят к приобретенным тромбофилиям, хотя предметом дальнейшего изучения является все же врожденная предрасположенность. Согласно последним исследованиям получены данные о наследственной предрасположенности к АФС. Описаны случаи обнаружения клинико­лабораторных признаков синдрома в семьях больных АФС и аутоиммунными заболеваниями [9].

Вместе с тем причины развития АФС в настоящее время окончательно не выяснены [6, 13, 14].

В настоящее время выделяют два основных варианта АФС: первичный (ПАФС) и вторичный (ВАФС).

Первичным АФС называется идиопатически возникающая патологическая выработка аФЛ, которая может длительно протекать бессимптомно, а затем внезапно дебютировать венозными и/или артериальными тромбозами, спонтанными абортами и внутриутробной гибелью плода, livedo reticularis на коже туловища, рук, ног (бедер), тромбоцитопенией, мигренью, артериальной гипертензией, кардиопатией, нефропатией, безболезненно возникающими синяками и другими соматическими и неврологическими проявлениями. Обследование на антифосфолипидные антитела позволяет поставить диагноз первичного АФС.

Сочетание ишемических нарушений мозгового кровообращения и распространенного livedo reticularis на коже впервые было описано в 1965 г. английским дерматологом Снеддоном и получило название синдрома Снеддона, тогда еще не шла речь о его связи с аФЛ. На сегодняшний день исследования показали, что синдром Снеддона — вариант первичного идиопатического АФС.

Выработка аФЛ и развитие клиники АФС на фоне уже протекающих системных заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), склеродермии, дерматомиозит, узелковый периартериит, ревматизм, другие артерииты — Вегенера, неспецифический аортоартериит Такаясу, синдром Kohlmeier — Degos, синдром Churg — Strauss и др.), а также других аутоиммунных, гематологических, ряда инфекционных и онкологических заболеваний, применения целого ряда лекарственных препаратов (дифенин, пропранолол, амоксицил­лин, этосукцимид, депакин, фенотиазин и др.), контрацептивных средств являются признаком вторичного АФС.

Как первичный, так и вторичный АФС — это результат антифосфолипид­ассоциированной тромбофилической васкулопатии различной локализации (с локализацией в различных органах). Оба синдрома имеют сходные клинические проявления, но первичный наблюдается более чем в половине случаев, вторичный чаще развивается на фоне невысокой активности основного заболевания.

Ввиду многообразия клинических проявлений, расширения спектра иммунологических маркеров АФС с 1986 года неоднократно рассматривался вопрос критериев диагностики АФС: в 1992 г. D. Alarcon­Segovia и соавт. предложены критерии диагностики АФС при системной крас­ной волчанке [11], в октябре 1998 г. на VIII Международном симпозиуме по изу­чению АФС в Саппоро (Япония) были утверждены саппоровские критерии АФС [17]. В настоящее время приняты дополненные критерии диагностики АФС в соответствии с последним пересмотром на 11th International Congress on Antiphospholipid antibodies (Сидней, Австралия, 2004 г.) [16], они включают следующие клинические и лабораторные критерии.

Клинические критерии:

1) сосудистый тромбоз — один или более клинических эпизодов тромбоза артерий, вен или мелких сосудов в любой ткани или органе;

2) патология беременности: один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10­й недели гестации; один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34­й недели гестации из­за выраженной преэклампсии/эклампсии или выраженной плацентарной недостаточности; три или более последовательных случая спонтанных абортов до 10­й недели гестации.

Лабораторные маркеры:

1) антикардиолипиновые антитела IgG­ и/или IgM­изотипов в сыворотке или плазме крови, присутствующие в среднем или высоком титре (более 40 G­ или М­фосфолипидных единиц или более 99 перцентилей), выявленные в 2 или более случаях в течение 12 недель стандартизированным методом иммуноферментного анализа;

2) волчаночный антикоагулянт (ВА) в плазме крови, выявленный в 2 случаях или более в течение 12 недель методом, соответствующим указаниям Международного общества тромбоза и гемостаза (Научная подкомиссия по волчаночному антикоагулянту/фосфолипидзависимым антителам);

3) антитела к b2­гликопротеину I IgG­ и/или IgM­изотипов, выявленные в сыворотке или плазме крови в 2 случаях или более в течение 12 недель стандартизированным методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендованными методиками.

Диагноз АФС устанавливается при наличии одного из клинических критериев и одного из лабораторных критериев в том случае, если первое лабораторное исследование выполнено в течение 12 нед. от момента клинических проявлений.

Хотя основными серологическими маркерами АФС являются антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт и антитела к b2­гликопротеину I, в последнее время их все чаще дополняют определением титра антител к другим мембранным фосфолипидам (фосфатидилсерин, фосфатидилхолин и др.) как в отдельности, так и в сочетании, а также к связанным с этими фосфолипидами гликопротеинам (аннексин V и/или протромбин). Комплексное определение перечисленных антител обеспечивает большую вероятность иммунологического подтверждения неврологических нарушений, обусловленных достоверным АФС.

Для постановки диагноза АФС необходимо:

- подтверждать тромбоз инструментальными (допплерография, ангиография) или морфологическими методами (отсутствие выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного пространства), за исключением поверхностных венозных тромбозов;

- акушерские нарушения при АФС не должны сочетаться с другими причинами, например с анатомическими дефектами матки, гормональными причинами, материнскими или отцовскими хромосомными нарушениями;

- определять аФЛ стандартными методами. Так, для определения аКЛ и антител к b2­гликопротеину I используется иммуноферментный анализ. Определение ВА осуществляется согласно рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза и включает следующие этапы: выявление удлинения времени свертывания плазмы в фосфолипидзависимых тестах (активированное частичное протромбиновое время, каолиновое время, протромбиновое время, тесты с ядом гадюки Рассела, текстариновое время); подтверждение отсутствия его коррекции при смешивании с донорской плазмой и нормализации времени свертывания при добавлении фосфолипидов; исключение других коагулопатий [7, 13, 14]. Из­за методических трудностей исследования ВА, определения ВА уже на фоне терапии антикоагулянтами, учета низких уровней аКЛ и антител к b2­гликопротеину I нередко наблюдается гипердиагностика АФС.

В связи с этим актуальным является ­утвержденный приказ МЗ Украины № 626 от 08.10.2007 «Про затвердження клiнiчних протоколiв надання медичної допомоги хворим з iмунними захворюваннями» [5]. В нем представлен и клинический протокол оказания медицинской помощи больным с АФС, в котором согласно МКБ­10 АФС кодируют как R76.2 и относят к классу XVIII «Симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицируемые в других рубриках» (R00­R99), подраздел «Отклонения от нормы, выявленные при исследовании крови, при отсутствии установленного диагноза» (R70­R79).

Если персистенция аФЛ не сопровождается развитием клинических проявлений данного синдрома в течение 5 лет от момента их обнаружения, диагноз АФС не выставляется, поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, а низкий уровень антител нередко обнаруживается в крови здоровых людей, составляя от 1 до 9,9 % в популяции и увеличиваясь с возрастом [6, 7].

АФС может сочетаться с другими врожденными или приобретенными факторами риска развития тромбозов. Наибольшее значение для развития венозных тромбозов имеют травмы, хирургические вмешательства, иммобилизация, беременность и роды, но особенно — прием эстрогенсодержащих препаратов, высокий индекс массы тела, низкие уровни антитромбина III, протеинов С и S, гипергомоцистеинемия, генетические тромбофилии. Артериальные тромбозы связаны в первую очередь с атеросклерозом и его факторами риска: артериальной гипертензией, курением, сахарным диабетом, гиперлипидемией и ожирением.

Выделяют также варианты АФС [7]:

- катастрофический;

- гипопротромбинемический;

- микроангиопатический;

- с ДВС-­синдромом.

Наиболее тяжелую форму АФС представляет катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС). Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) на фоне высокого титра аФЛ [6, 12]. Этот синдром носит имя Ашерсона, который в 1992 г. впервые ввел в клиническую практику термин КАФС [12]. Хотя КАФС развивается менее чем у 1 % из всех пациентов с АФС, он является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии. Летальность при КАФС достигает 50 % [12]. Несмотря на то что изучению КАФС в последние годы уделяется пристальное внимание, часто КАФС не диагностируется и, следовательно, не применяются рекомендуемые методы терапии. Большое значение для понимания патогенеза КАФС имело учреждение в 2000 г. на Европейском форуме по аФЛ и АФС международного регистра КАФС, который доступен свободно в Интернете (http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM). По состоянию на июль 2006 г. регистр содержал информацию о 271 пациенте, перенесшем КАФС.

Характерными гистологическими изменениями при антифосфолипидной васкулопатии являются ангиоматоз, микротромбоз, дистрофия, некроз или десквамация эндотелиальных клеток, а также пролиферация клеточных элементов интимы. Биоптат кожно­мышечного лоскута берется из области предплечья, или бедра, или из измененных участков кожи — с сетчатым ливедо. Основным морфологическим изменением является диффузное поражение сосудов по типу васкулопатии, сопровождающееся отеком сосудистой стенки, микротромбозом, альтернативными и пролиферативными изменениями эндотелиоцитов. Обнаружение мононуклеарной инфильтрации стенок сосудов, дезорганизации соединительной ткани при ПАФС может служить прогностическим маркером последующей трансформации ПАФС в ВАФС. Однако в настоящее время не разработаны морфометрические критерии степени выраженности васкулопатии, их сопоставление с «активностью» АФС [6, 8].

Спектр клинических проявлений разнообразен. Условно их можно разделить на неврологические и неневрологические.

Основные неневрологические клинические проявления:

- кожные: livedo reticularis, кожные язвы, кожные некрозы и др.;

- кардиологические: описаны поражения клапанов сердца, которые варьируют от минимальных нарушений (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов) до тяжелых пороков сердца и др.;

- гематологические — чаще всего в виде тромбоцитопении, обычно количество тромбоцитов снижается умеренно (50 000–100 000/мм3). Наблюдается также Кумбс­положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии);

- акушерские нарушения у женщин, прежде всего первичное невынашивание беременности, рецидивирующие необъяснимые спонтанные аборты в 1­м триместре или потеря плода во 2–3­м триместре;

- различные системные тромбозы: венозные и/или артериальные;

- печеночные (синдром Бадда — Киари, инфаркт печени), надпочечниковые (надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона), глазные (тромбоз артерий сетчатки, атрофия зрительных нервов), почечные.

Основные неврологические клинические проявления: тромботические инфаркты, транзиторные ишемические атаки, мультиинфарктная деменция, острая ишемическая энцефалопатия, эмболический инсульт, венозные церебральные тромбозы, психозы, когнитивные нарушения, псевдорассеянный склероз, транзиторная глобальная амнезия, мигрень и мигренозный инсульт, эпилепсия, хорея, гемибаллизм, мозжечковая атаксия, спинальные синдромы (миелопатии, синдром Гийена — Барре, синдром передней спинальной артерии).

Перечисленные проявления АФС могут встречаться как в отдельности, так и в различных сочетаниях. Необходимо помнить, что АФС может манифестировать различными неврологическими нарушениями [13]: мигренью — 20 %, инсультом — 19,8 %; транзиторной ишемической атакой — 11 %; эпилепсией — 7 %; псевдорассеянным склерозом — 2,5 %; хореей — 1,3 %.

С клинической точки зрения для диагностики неврологических нарушений, обусловленных АФС, важна комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволит правильно поставить диагноз и своевременно назначить патогенетическую терапию.

За последние 5 лет на базе клиники неврологии ГУ «ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины» (Донецк) было обследовано 95 человек в возрасте от 15 до 63 лет из числа больных с различными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) неуточненного генеза. У 63 пациентов данной группы некоторые виды поражений нервной системы (НС) нам удалось связать с АФС и выделить их отдельные формы. Из 63 человек (52 женщины, 11 мужчин) у 45 были диагностированы: цереброваскулярные нарушения в виде ишемических инсультов у 38 и ТИА у 7 человек, мигренозные головные боли — у 5, эпилептический синдром — у 3, синдром Рейно — у 3, синдром Гийена — Барре — у 1 человека, гиперкинетический синдром — у 2 больных, сосудистая деменция — у 1, синдромы: паркинсонизма — у 1, миастении — у 1, рассеянного склероза — у 1.

Для подтверждения антифосфолипид­ассоциированных васкулопатий, приводящих к поражению НС, использовали международные критерии диагностики АФС. Всем больным определяли аКЛ, ВА, антитела к b2­гликопротеину I.

Общеклиническое обследование включало обязательный развернутый анализ крови, определение показателей фибриногена, пробы на активность ревматизма, LE­клетки, для подтверждения или исключения вторичного АФС определяли антиядерные антитела к ДНК.

Отобранных в исследуемую группу больных объединяло сочетание неврологических нарушений с другими неневрологическими проявлениями АФС, выявленными либо в результате углубленного сбора анамнеза (с акцентом на акушерский анамнез у женщин, выяснением проявлений перенесенных ранее системных заболеваний, заболеваний сердца, почек, сосудов, имеющиеся очаги хронической вирусной или бактериальной инфекции др.), либо с помощью дополнительного обследования.

У женщин в 92 % случаев встречались спонтанные выкидыши и внутриутробная гибель плода. У 50 больных (79 %) на коже было выявлено livedo reticularis, тромбозы вен нижних конечностей отмечены у 12 (19 %) больных, нарушение кровообращения в артериях глаза — у 2 (3 %), тромбоцитопения — у 12 (19 %) больных.

Иммунологическое подтверждение антифосфолипид­ассоциированных поражений НС получено у всех больных, при этом аКЛ в средних и высоких титрах обнаружены у 45 пациентов, ВА — у 12, антитела к b2­гликопротеину I — у 10. Одновременно аКЛ и ВА — у 15 пациентов, аКЛ, ВА и антитела к b2­гликопротеину I — у 9 пациентов.

Из 63 наблюдаемых больных антифосфолипид­ассоциированные поражения НС были проявлением первичного АФС у 45 человек, вторичного — у 18 человек (СКВ).

Таким образом, антифосфолипид­ассоциированные поражения ЦНС и ПНС характеризовались чрезвычайным многообразием, но при этом все поражения НС сочетались с другими неневрологическими проявлениями АФС и имели иммунологическое подтверждение в виде выявленных антифосфолипидных антител (аКЛ, и/или ВА, и/или антитела к b2­гликопротеину I).

В лечении АФС и его неврологических проявлений мы успешно применяли антиагреганты (дипиридамол, клопидогрель, ацетилсалициловая кислота), антикоагулянты (сулодексид, варфарин), кортикостероиды (бетаметазон), иммуноглобулин внутривенно, препараты аминохинолинового ряда (гидроксихлорохин).

И все же диагностика неврологических проявлений АФС остается проблемной. Так, окончательно не определены распространенность в популяции и полный спектр неврологических проявлений АФС, особенности их клинического течения, связь с уровнем и спектром аФЛ. Диагностика АФС особенно затруднена в случае дебюта АФС редкими неврологическими проявлениями.

Важным остается дальнейшее изучение неврологических проявлений АФС, их дифференциальных особенностей, что, в свою очередь, будет способствовать правильному установлению диагноза и свое­временному назначению патогенетической терапии.

Считаем целесообразным внедрение диагностических паттернов АФС во всех неврологических клиниках, особенно занимающихся цереброваскулярной патологией. За симптоматикой дисциркуляторной энцефалопатии или мигрени нередко ларвированно (скрыто) протекает АФС.


Bibliography

Список литературы находится в редакции

 


Back to issue