Журнал «Медицина неотложных состояний» 7-8 (46-47) 2012

Актуальность

Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), мозгового инсульта (МИ) и глобальной ишемии мозга потребовало пересмотра стратегии нейропротекторной терапии: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции, улучшение текучести крови, снижение ее вязкости [1–3]. Вследствие такого подхода уменьшается отек-набухание головного мозга, увеличивается его перфузия, повышается доставка кислорода и глюкозы. На этом фоне принципиально важно улучшить утилизацию глюкозы ишемизированными клетками, прежде всего глиальными [2, 4]. На данном этапе лечения чрезвычайно важна роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе повреждений мозга. С одной стороны, нейроны поражает гипоксия, активирующая ПОЛ, а с другой, — опасным может быть избыток кислорода, который вызывает активацию перекисей, разрушающих белки и липиды клеточных мембран. Баланс между этими процессами может иметь принципиальное влияние на исход повреждений мозга [5, 6]. Вторичная нейропротекция, влияющая преимущественно на нейроциты и клетки глиальной ткани, осуществляется только после начала проведения указанного комплекса мероприятий.

При решении данной задачи важно определить клиническую значимость лекарственных средств, позволяющих восстанавливать трансмембранный ионный баланс, регулировать холин- и дофаминергическую активность мозга, влиять на цикл янтарной кислоты, блокировать избыточный синтез оксида азота, уменьшать активность процессов оксидантного стресса.

Проведенное нами экспериментальное и клиническое нейрофизиологическое исследование позволило выделить базовые и ключевые препараты для реализации данной концепции [2, 4, 7].

Целесообразность использования в раннем периоде острой локальной ишемии мозга «ловушек» свободных радикалов и препаратов, разрушающих перекиси (с сульфидными и тиоловыми группами: унитиола, тиосульфата натрия и т.д.), была доказана еще в 80-е годы прошлого столетия. Тогда же патогенетически обосновано одновременное с ними применение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород [7].

Препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, структурного аналога витамина B₆ и янтарной кислоты (мексидол, нейротропин), является антиоксидантом нового поколения. Он способен ингибировать ПОЛ при недостатке аденозинтрифосфата (АТФ), что важно для состояний со снижением перфузии ткани мозга. Так, 1 минута глобальной ишемии мозга сопровождается снижением содержания АТФ на 60 % от исходного [22]. Сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина также активирует эндогенную антиоксидантную систему супероксиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатион-зависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), в результате чего достоверно уменьшается активность процессов оксидантного стресса. Модулируя активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфоди­эстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, GABA, ацетилхолинового) и усиливая их связывание с лигандами, препарат способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [8–10]. Сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина обладает способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий. Ряд исследователей связывают увеличение содержания АТФ с присутствием сукцината, являющегося субстратом окислительного фосфорилирования [11].

Цель исследования

Исследование нейропротективного действия препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза (ТЧМТ, ишемический инсульт (ИИ)) с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препарата, нейросетевого моделирования [12–14].

Материал и методы исследования

Было обследовано 36 пациентов в возрасте от 30 до 72 лет, с диагнозом ИИ — 25 человек и ТЧМТ — 11 больных.

С первых суток поступления в нейрореанимационное отделение Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО) больные получали препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в дополнение к стандартному протоколу лечения [16].

Больным проводились ЭЭГ-исследования за 0,5 часа до и через 0,5 часа после внутривенного введения препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в дозе 100 мг в разведении на 200 мл физиологического раствора. Продолжительность лечения составляла 14 суток. Параллельно проводилось ультразвуковое допплерографическое исследование экстра- и интракраниальных сосудов, компьютерная томография головного мозга и магнитно-резонансная томография.

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово-цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм [13].

Для исследования кровотока по интракраниальным артериям и венам применяли ультразвуковую транскраниальную допплерографию (УЗДГ) [4] с использованием аппарата DWL EZ-Dop V2.1 (Германия).

Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики [15].

Анализ полученных результатов и их обсуждение

При поступлении в отделение выраженный неврологический дефицит (у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) — 8–12 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ), «глубокое оглушение — сопор — кома I»; у больных с ЧМТ — 4–8 баллов по ШКГ, «кома I–II») предопределял резкую дезорганизацию ЭЭГ-паттерна. При визуальной оценке в обеих группах преобладали ЭЭГ-кривые IV–V типа по классификации Жирмунской — Лосева с преобладанием b- и q-активности [13].

Были изучены типы реакции центральной нервной системы (ЦНС) в ответ на фармакологическое воздействие — введение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, что дало возможность количественно оценить увеличение или уменьшение дезорганизации ЭЭГ-паттерна и определить уровень нейрофизиологического воздействия препаратов на мозг (кора — подкорка, кора — кора) (табл. 1).

Статистически значимых различий (критерий c²) по типу реакций ЦНС при сравнении 1-й (ОНМК) и 2-й (ЧМТ) групп выявлено не было.

У пациентов обеих групп было зафиксировано умеренное количество реакций I типа — отсутствие достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности (АСМ) и интегральных коэффициентов (ИК), которое составило 7,8 % (табл. 1). Чаще подобные реакции были зарегистрированы симметрично, в обеих гемисферах. Ареактивность ЦНС в первую очередь связана со степенью тяжести поражения мозга, а во вторую — с особенностями нейрофармакологического действия препарата и его дозой.

Установлено, что при исследовании реактивности мозга в ответ на введение препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина преобладали реакции, характеризующиеся снижением уровня дезорганизации ЭЭГ (42,1 % всех реакций ЦНС), из них доминировали реакции перераспределения мощности III типа (31,9 % всех реакций ЦНС). Среди реакций II типа (38,3 % всех реакций ЦНС) также преобладали реакции, снижающие уровень дезорганизации ЭЭГ (24,2 % всех реакций ЦНС). Практически с одинаковой частотой были зафиксированы реакции ЦНС с обязательной активацией a-диапазона (24,2 %) и высокочастотного b2-ритма (22,6 %) (табл. 1).

Снижение дезорганизации ЭЭГ-паттернов при реакциях II типа чаще характеризовалось уменьшением (p < 0,05) суммарной мощности за счет угнетения медленноволновых d- и q-ритмов, с умеренной редукцией a-активности, что связано с ростом активности ретикулярной формации среднего мозга и продолговатого мозга [17].

Среди реакций, отражающих выраженный рост дезорганизации ЭЭГ-паттерна, встречались изменения II 1а подгруппы в 14,1 % (табл. 1) с ростом суммарной мощности преимущественно за счет увеличения АСМ медленноволновых «патологических» d- и q-диапазонов, с умеренной активацией a-ритма, с обязательным увеличением уровней 1-го ИК, что свидетельствует об обязательном подавлении сигналов от восходящей активационной системы ствола мозга на фоне функционального разобщения внутриталамических связей [18].

Доминировала реакция ЦНС с умеренной активацией медленных ритмов ЭЭГ за счет перераспределения мощности в пользу d- и q-диапазонов при угнетении a1-активности (9–11 Гц) — III 1a подгруппа, которая составила 17,2 % (табл. 1). Подобные изменения ЭЭГ, относящиеся к III типу, при острой церебральной недостаточности различного генеза связаны с морфофункциональными перестройками на корковом уровне, причем смещение пика ЭЭГ-активности в d-частотный диапазон может быть связано как с активацией нейроглиальной популяции [17], так и со снижением уровня оксигенации корковых нейронов, чаще сосудистого генеза, обусловленного либо снижением, либо, напротив, выраженным повышением артериального давления. Гораздо реже в ответ на введение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина была выявлена реакция ЦНС с умеренным ростом дезорганизации ЭЭГ-паттерна III 1б подгруппа (4,7 %), реакция перераспределения мощности с синхронной активацией d- и b-ритмов за счет угнетения всех частотных диапазонов a-активности при стабильности уровней 1-го ИК (табл. 1), отражающая, кроме всего вышеперечисленного при реакции III 1а подгруппы, также и процессы корковой активации за счет эффективной моноаминергической (а точнее сератонинергической) и глутаматергической нейротрансмиссии (H. Boddeke и соавт., 1997; С.В. Панюшкина, 2000) [17].

К доминирующим отнесена и гипореактивная реакция ЦНС III 3б подгруппы с умеренным увеличением b2-мощности за счет редукции d-ритма, с тенденцией к снижению 1-го ИК, отражающая повышение верхней частотной границы и расширение эффективной частотной полосы ЭЭГ-паттерна. Подобные изменения указывали на десинхронизацию спонтанной корковой активности с усилением в ней ирритативных знаков. Она была зафиксирована в 14 % случаев (табл. 1).

В дальнейшем было проведено исследование нейропротекторного фармакологического воздействия сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на ЦНС с помощью нейросетевых моделей, созданных для МИ и ЧМТ, имеющих на выходе 4 кластера (группы) [19–21].

Нейросетевая модель, созданная для МИ: анализ параметров 338 электроэнцефалограмм пациентов с МИ с помощью нейронной сети Кохонена со 680 нейронами (170 параметров мощности, ИК и показателей когерентности для протокола записи ЭЭГ «спокойное бодрствование, фотостимуляция 2,5,10 Гц») во входном слое и четырьмя нейронами в выходном, было доказано, что все анализируемые объекты эффективно разделялись в 680-мерном пространстве признаков в 4 различных группы — кластеры (Cl) [19–21].

Нейросетевая модель, созданная для ЧМТ: анализ параметров 270 электроэнцефалограмм пациентов с ТЧМТ с помощью нейронной сети Кохонена со 680 нейронами во входном слое и четырьмя нейронами в выходном, все анализируемые объекты эффективно разделялись в 680-мерном пространстве признаков в 4 различных группы — кластеры (Cl) [19–21].

Полученные нами типы реакций на введение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина были использованы в качестве входных признаков для нейросетевых моделей. Распределение типов реакций ЦНС на введение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина у пациентов с МИ и ТЧМТ в нейросетевых моделях представлены в табл. 2.

При статистическом анализе 4 групп типов реакций ЦНС (табл. 2) у пациентов с МИ и ТЧМТ, исходные ЭЭГ-параметры которых относились к 4-м кластерам, было выявлено, что в ответ на введение препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин их различия не являлись статистически достоверными. То есть характер фармакологического ответа на данный препарат не был связан с исходными ЭЭГ-параметрами и, соответственно, с уровнем функционирования нейронов. Аналогичные данные получены нами на введение L-лизина эсцината [19–21]. Особенности фармакологического ответа на данные препараты зависели не от исходного (до введения препаратов) уровня биоэлектрической активности головного мозга, а от иных условий — уровня функционирования гематоэнцефалического барьера, нейроглии, состояния мозгового кровотока, выраженности отека мозга [19–21]. Поэтому препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин применяется на первом этапе двухэтапной нейропротекторной терапии.

Нами изучено влияние сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на мозговой кровоток у пациентов с ОНМК. С помощью УЗДГ у пациентов при поступлении в отделение выявлены следующие изменения цереброваскулярного кровотока: гемодинамически значимая обратная (доминирование скорости на стороне поражения) асимметрия (более 30 %) линейной скорости кровотока (ЛСК) по всем исследуемым церебральным артериям (рис. 1). Также — особенно при инсульте в вертебробазилярном бассейне (ВББ) — отмечалось симметричное ускорение мозгового кровотока при изменении спектральных характеристик потока за счет повышения циркуляторного сопротивления (рис. 2).

Прогностически благоприятными изменениями кровотока в интракраниальных сосудах у пациентов после проведенной терапии с включением сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина являются: достоверное уменьшение или отсутствие артериального кровотока при право- или левополушарном МИ, достоверный рост скорости венозного оттока, более выраженный на стороне поражения, симметричное снижение ЛСК, систолической скорости кровотока (ССК) практически до нормальных значений, уменьшение вазоконстрикции интракраниальных сосудов, в том числе в бассейне пораженной артерии (рис. 1 и 2). Таким образом, препарат обладает не только метаболическим, но и сосудистым эффектом.

Изменения ЭЭГ-реактивности и основных цереброваскулярных характеристик после однократного введения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина пациентам в острейшем периоде инсульта предопределяют необходимость включения данного препарата в состав (протокол) наиболее ранней интенсивной и патогенетически направленной терапии ИИ и ТЧМТ — первичной нейропротекции. Сочетание метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна с УЗГД повышает достоверность оценки эффективности антиоксидантной терапии.

Нейрофизиологическое воздействие препаратов нейротропин и L-лизина эсцинат (в условиях МИ или ТЧМТ) преимущественно на белое вещество обеспечивает необходимый уровень функционирования гематоэнцефалического барьера, нейроглии, сосудов мозга.

На этом фоне особенно эффективно применение препаратов вторичной нейропротекции (цитиколин, тиоцетам, цереброкурин, нейромидин), особенности фармакологического ответа которых зависели от исходного (до введения препаратов) уровня биоэлектрической активности головного мозга в условиях МИ или ТЧМТ, так как данные препараты действовали преимущественно на серое вещество мозга — нейроцит [19–21].

Выводы

1. Изучена реактивность мозга в ответ на введение препарата сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с определением типов реакции ЦНС и оценкой особенностей нейрофизиологического воздействия препарата, разработано нейрофизиологическое обоснование его применения в комплексном лечении ТЧМТ и МИ.

2. Особенности фармакологического ответа на препарат сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина не зависят от исходного (до введения препарата) уровня биоэлектрической активности головного мозга в условиях МИ или ТЧМТ, поэтому он должен применяться на первом этапе — для первичной нейропротекции.

3. Установлено, что нейропротекторный эффект сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина объясняется не только нейрометаболическим действием, но и циркуляторным цереброваскулярным эффектом (уменьшение вазоконстрикции интракраниальных сосудов, ликвидация асимметрии кровотока, рост скорости венозного оттока, симметричное снижение ЛСК, ССК).