Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 5(15) 2007

Back to issue

Вплив Гліциседу-КМП та його комбінацій на показники біоенергетичних процесів у головному мозку в умовах моделювання ішемічного інсульту

Authors: І.Ф. Бєленічев, С.В. Горбачова, Запорізький державний медичний університет

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Моделювання ішемічного інсульту призводило до значного зниження енергетичних ресурсів, дискоординації реакцій у циклі Кребса й активації гліколізу. Введення Гліциседу-КМП позитивно впливало на окисний метаболізм і вуглеводно-енергетичний обмін в ішемізованому головному мозку. Гліцисед-КМП підсилював продукцію АТФ за рахунок нормалізації реакцій у циклі Кребса. Комбінація Гліциседу-КМП з іонами магнію мала більш виражений нейропротективний ефект, що свідчить про взаємопотенціюючу дію вказаних препаратів. Завдяки впливу на гліцинові сайти Гліцисед-КМП забезпечує нормальне функціонування NMDA-рецепторів, попереджуючи їх гіперактивацію, і посилює гальмівну дію іонів магнію.

Цереброваскулярні захворювання досить широко розповсюджені у всьому світі та є одними з найбільш небезпечних для населення. Високі показники летальності та інвалідизації хворих обумовлюють великий інтерес до цієї патології протягом останніх десятиріч. Мозкові інсульти нерідко закінчуються летально, повною або частковою втратою працездатності, значним зниженням якості життя хворих [5]. З огляду на це надзвичайно важливим є попередження загибелі нервових клітин, захист їх від ушкодження в умовах ішемії, відновлення порушеного кровопостачання при патологічних змінах кровообігу.

Перспективним напрямком первинної нейропротекції при церебральній ішемії є корекція дисбалансу збуджуючих та гальмівних нейротрансмітерних систем за допомогою активації природних гальмівних процесів [8]. У зв’язку з цим привертає увагу природний гальмівний нейротрансмітер гліцин та його роль у механізмах гострої церебральної ішемії [1]. Традиційно вважали, що гліцин проявляє нейротрансмітерні властивості на рівні спинного мозку. ГАМК та гліцин є рівноцінними нейротрансмітерами, що забезпечують захисне гальмування в ЦНС. Інгібуючі властивості гліцин проявляє завдяки взаємодії не тільки з власними гліциновими рецепторами, але й із рецепторами ГАМК. Гліцин є також коагоністом глутаматних NMDA- рецепторів і в субмікромолекулярних концентраціях необхідний для їх нормального функціонування. Активація цих рецепторів можлива лише за умови зв’язування гліцину зі специфічними, нечутливими до стрихніну гліциновими сайтами [5, 6].

З огляду на це нами були проведені дослідження впливу препарату Гліцисед-КМП (гліцину 0,1 г, № 50), а також його комбінації з іонами магнію на показники вуглеводно-енергетичних процесів та окисного метаболізму в умовах моделювання гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК).

Матеріали і методи дослідження

У дослідах використовувались 50 щурів-самців лінії Вістар масою 180–200 г. Для створення ГПМК використовували класичну модель, що полягає в одночасному перев’язуванні загальних сонних артерій. Операцію проводили під етамінал-натрієвим наркозом (40 мг/кг). Через розріз на шиї знаходили та відсепаровували праву та ліву сонні артерії, підводили під них лігатури та перев’язували.

Усі тварини були розбиті на 5 експериментальних груп: 1-ша – інтактна (несправжньопрооперовані щури, яким під наркозом відсепаровували загальні сонні артерії, не проводячи їхнього перев’язування); 2-га — щури з ГПМК (контроль); 3-тя — щури з ГПМК, які щодня протягом 4 діб у дозі 200 мг/кг отримували Гліцисед-КМП; 4-та — щури з ГПМК, які отримували щодня протягом 4 діб Гліцисед-КМП (200 мг/кг) у поєднанні з хлоридом магнію в дозі 15 мг/кг, 5-та — щури з ГПМК, які щодня отримували пірацетам в дозі 500 мг/кг. Усі препарати вводили внутрішньочеревно щодня, починаючи з виходу щурів із наркозу.

На 4-ту добу тварини виводилися з експерименту під етамінал-натрієвим наркозом (40 мг/кг). Мозок швидко виймався, виділялась кора, що гомогенізувалась у рідкому азоті. У гомогенаті кори визначалися біохімічними методами вміст пірувату, лактату, малату, ізоцитрату, активність сукцинатдегідрогенази, цитохром-С-оксидази, глутаматдекарбоксилази, ГАМК-трансферази [7]. Визначення вмісту аденілових нуклеотидів, гліцину, глутамату та γ-аміномасляної кислоти проводили хроматографічними методами на пластинах Silufol [7]. Отримані результати обробляли за допомогою комп’ютерної програми МS Excel, вірогідність визначали за допомогою t-критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Моделювання ГПМК призводить до стійких порушень енергетичного обміну. Зниження енергетичних ресурсів головного мозку відбувалося на фоні дискоординації реакцій циклу Кребса, про що свідчило зниження рівня малату, ізоцитрату, пригнічення активності сукцинатдегідрогенази та цитохром-С-оксидази (ЦХО). Спостерігалася компенсаторна активація гліколізу, про що свідчить збільшення лактату в тканинах мозку. Ці зміни відбувалися на фоні виявленої активації ГАМКергічної системи, що виражалася в підвищенні вмісту глутаматдекарбоксилизи (ГДК) і ГАМК-трансферази (ГАМК-Т) та зниженні глутамату й ГАМК у тканинах головного мозку експериментальних тварин. Паралельно реєструвалося зниження рівня гліцину. Крім того, було відзначено пригнічення транспорту та утилізації енергії, про що свідчить зниження АТФазної активності та активності мітохондріальної креатинфосфокінази (м-КФК). Схожі зміни стану ГАМКергічної системи при ГПМК відбуваються як компенсаторна активація додаткового шунта утворення енергії в умовах гальмування циклу Кребса. Так, гальмування окислення α-кетоглутарату активує ГДК, що прискорює перетворення глутамату в ГАМК. Остання при активації ГАМК-Т перетворюється в янтарний напівальдегід, що, переходячи в сукцинат, окислюється в циклі Кребса. Але виявлене нами гальмування циклу Кребса на ділянці ізоцитрат — сукцинат і пригнічення сукцинатдегідрогінази (СДГ) свідчить про гальмування сукцинатоксидазного шляху поставки протонів у дихальний ланцюг. За таких умов неможливо використовувати сукцинат, що додатково утворюється в шунті Робертса. Вірогідно, янтарний напівальдегід перетворюється в γ-оксимасляну кислоту (ГОМК), що володіє більш сильною гальмівною дією, ніж ГАМК та гліцин, і здатна обмежувати шкідливий вплив ЗАК-систем в умовах ішемії головного мозку [3, 9]. Отже, у процесі ГПМК спостерігається гальмування окисної продукції енергії, її транспорту та утилізації, активація компенсаторних шляхів утворення АТФ — гліколізу й шунта Робертса. Однак вони не забезпечують повністю потребу мозку в енергії та викликають розвиток лактат-ацидозу та дефіцит гальмівних амінокислот — ГАМК і гліцину.

Призначення тваринам із ГПМК пірацетаму не виявило значних нейропротекторних властивостей цього препарату, оскільки він активізує анаеробне окислення, підсилює явище лактат-ацидозу і тим самим погіршує загальну картину ішемії мозку.

Гліцисед-КМП позитивно впливав на окисний метаболізм мозку в умовах ГПМК, що виражалось у підвищенні рівня АТФ та АДФ. Введення Гліциседу-КМП сприяло утилізації енергії (підвищення АТФазної активності у головному мозку тварин, які отримували Гліцисед-КМП). Він зменшував активність анаеробного гліколізу та обмежував розвиток лактат-ацидозу. Гліцисед-КМП збільшував окисну продукцію енергії за рахунок нормалізації на ділянці ізоцитрат — сукцинат циклу Кребса.

Призначення тваринам із ГПМК Гліциседу-КМП у поєднанні з іонами магнію призводило до значної активації окисної продукції енергії на дикарбоновій ділянці циклу Кребса, про що свідчить підвищення рівня малату й підвищення активності СДГ. При цьому спостерігалося підвищення активності цитохром-С-оксидази й рівня ізоцитрату, що забезпечувало підвищення продукції АТФ. Паралельно відзначалося зростання рівня АДФ і зниження рівня АМФ. Гліцисед-КМП у поєднанні з іонами магнію пригнічував активність анаеробного гліколізу (знижував рівень лактату), зменшував «витрати» гальмівних амінокислот у компенсаторному й енергетично менш вигідному шунті Робертса. Також підвищувався рівень глутамату, ГАМК та гліцину на фоні зниження активності ГДК і ГАМК-Т. Збільшення рівня гальмівних амінокислот під дією вказаної комбінації вірогідно обмежувало дію ЗАК-системи мозку і тим самим посилювало сумарну нейропротективну дію препарату. Комбінація позитивно впливала на окисну продукцію енергії в головному мозку щурів із ГПМК та інтенсифікувала транспорт і утилізацію енергії, про що свідчать відповідні підвищення активності м-КФК і АТФазної активності у серії тварин, яким вводили Гліцисед-КМП разом із магнієм. Отримані нами дані узгоджуються з нашими попередніми дослідженнями, у яких показана здатність Гліцисед-КМП як у монотерапії, так і в поєднанні з іонами магнію знижувати неврологічну симптоматику та нормалізувати біохімічні показники окисного стресу [2].

Виражена нейропротективна дія комбінації Гліцисед-КМП з іонами магнію, на наш погляд, пояснюється взаємопосилюючою дією вказаних препаратів. Так, солі магнію, що є ефективними неконкурентними антагоністами NMDA-рецепторів, обмежують їх збудження потенціалзалежним шляхом, попереджують розповсюдження аноксичної деполяризації [4]. Гліцин завдяки з’єднанню з гліциновими сайтами NMDA-рецепторів забезпечує нормальне функціонування всього рецепторно-іоноформного комплексу, попереджуючи його гіперактивацію, і тим самим обмежує глутаматну ексайтотоксичність і, можливо, посилює дію іонів магнію [6].


Bibliography

1. Астахов А. Гліцисед КМП: просто амінокислота чи універсальні ліки проти стресу? // Ліки України. — 2004. — № 1. — С. 35-36.

2. Бєленічев І.Ф., Горбачова С.В., Головкін В.В, Бухтіярова Н.В. Вплив композиції «Магнелонг», гліцину, емоксипіну та пірацетаму на розвиток оксидативного стресу в мозку щурів з гострими порушеннями мозкового кровообігу (ішемічний інсульт) // Мед. хімія. — 2006. — Т. 8, № 3. — С. 107-110.

3. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии — М.: Медицина, 2001. — 240 с.

4. Громова О.В., Никонов А.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — Т. 102, № 12. — С. 62-66.

5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

6. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л, Петров В.И. Рецепторы физиологически активних веществ. — Волгоград: Семь ветров, 1999. — 640 с.

7. Современные методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен) / Под ред. М.И. Прохоровой. — Л.: Изд-во Ленинградского ун-та, 1982. — 272 с.

8. Хижняк А.А., Курсов С.В. Участие возбуждающих аминокислотных трансмиттеров в механизмах нейродеструкции и перспективные методы патогенетической коррекции // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. — 2003. — № 1. — С. 43-46.

9. Якушев В.С. Принципы метаболической коррекции и регуляции энергетического обмена мозга. — Запорожье, 1987. — 29 с.  


Back to issue