Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology 7 (47) 2012

Back to issue

Физиологические и фармакологические эффекты глюкагоноподобного пептида-1

Authors: Кайдашев И.П., Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре изложены данные о физиологической и фармакологической активности глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Приведены результаты исследований тканевой распространенности рецептора GLP-1, механизмы передачи сигнала и внутриклеточных регуляторных каскадов. Описаны инкретиновые эффекты, а также влияние GLP-1 на обмен веществ, центральную нервную, сердечно-сосудистую систему. Привлечено внимание к способности GLP-1 и его аналогов влиять на течение воспаления и состояние иммунной системы.

В огляді викладені дані про фізіологічну й фармакологічну активність глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Наведені результати досліджень тканинної поширеності рецептора GLP-1, механізми передачі сигналу і внутрішньоклітинних регуляторних каскадів. Описано інкретинові ефекти, а також вплив GLP-1 на обмін речовин, центральну нервову й серцево-судинну систему. Звернено увагу на здатність GLP-1 та його аналогів впливати на перебіг запалення та стан імунної системи.

The review provides the data on the physiological and pharmacological activity of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). The results of studies on GLP-1 receptor tissue prevalence, the mechanisms of signal transduction and intracellular regulatory cascades have been brought forward. The incretin effects of GLP-1 on metabolism, central nervous system, cardiovascular system have been described. Attention has been drawn to the ability of GLP-1 and its analogues to influence the course of inflammation and the immune system.


Keywords

GLP-1, физиологическая активность, фармакологическая активность, воспаление.

GLP-1, фізіологічна активність, фармакологічна активність, запалення.

GLP-1, physiological activity, pharmacolpogiсal activity, inflammation.

Желудочно­кишечный тракт (ЖКТ) принимает важное участие в регуляции гликемии, как это было доказано исследованиями, в которых сравнивали продукцию инсулина при пероральном и парентеральном приеме глюкозы и установили более высокую продукцию инсулина при энтеральном поступлении глюкозы [1, 2]. Этот физиологический феномен, получивший название «инкретиновый эффект», изначально реализируется двумя кишечными факторами: глюкагоноподобным пептидом­1(7­37)/(7­36)­амид (GLP­1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (1­42) (GIP) [3, 4]. Кроме глюкозы и другие компоненты пищи (липиды, аминокислоты и т.д.) могут стимулировать образование инкретинов [5, 6]. В процессе движения по ЖКТ пищевые субстанции прямо взаимодействуют с чувствительными рецепторами и интегральными мембранными каналообразующими и транспортными белками, расположенными на поверхностях апикальных мембран богатых микроворсинками эндокринных клеток открытого типа. Эти клетки расположены в слизистой различных отделов ЖКТ и продуцируют инкретины после стимуляции пищей. В L­клетках, находящихся в кишечнике (преимущественно в подвздошной и толстой кишке), GLP­1 образуется путем посттрансляционного расщепления 160­аминокислотного белка­предшественника проглюкагона с участием прогормон­конвертазы­1/3 [7]. GIP является пептидом, образующимся в результате протеолитического процессинга 153­аминокислотного предшественника, экспрессированного в эндокринных К­клетках, локализованных преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки [8].

Некоторые аспекты физиологической активности GLP

После поступления в кровоток GLP­1 и GIP усиливают утилизацию глюкозы, прямо воздействуя на постпрандиальную секрецию инсулина [3, 9]. Этот процесс опосредуется двумя трансмембранными (7 раз пересекающими мембрану) гетеродимерными рецепторами класса В1 (секретин­подобное семейство), связанными с G­белками (GPCR), которые проводят сигнал после связывания с GLP­1 и GIP соответственно [10, 11]. Оба таких рецептора GPCR соединены с Gas­субъединицей, которая активирует аденилатциклазу, повышающую концентрацию внутриклеточного циклического 3’5’АМР (цАМР). Доказано, что делеция генов GPCR у мышей приводит к нарушению толерантности к глюкозе и дефекту глюкозостимулированной секреции инсулина [12]. Дополнительно к лигандстимулированной продукции цАМР важными для реализации действия инкретинов являются взаимодействия b­аррестина и сигнальные пути, мобилизующие внутриклеточный кальций [13, 14].

Получены результаты, что у больных сахарным диабетом (СД) 2­го типа снижен эффект инкретинов [15]. В соответствии с этими данными была разработана стратегия использования аналогов GLP­1 для стимуляции рецептора GLP­1, так как введение GLP­1 вызывает выраженную секрецию инсулина, приводя к нормогликемии, в отличие от применения GIP [16, 17]. GLP­1 также способен вызывать несколько дополнительных эффектов — ингибирование секреции глюкагона и опорожнения желудка (улучшение пост­прандиального контроля глюкозы), снижение аппетита и потребления пищи [18, 19]. Эти эффекты опосредованы рецепторами к GLP­1, расположенными вне поджелудочной железы — преимущественно в ЖКТ и нервной ткани.

Несмотря на то, что при введении GLP­1 отмечаются выраженные полезные антидиабетические эффекты, его фармакокинетические свойства — быстрое разрушение дипептидилпептидазой­4 (DPP­4) и элиминация — затрудняют его использование как фармакологического агента. DPP­4 представляет собой фермент, связанный с плазматической мембраной, с активным участком, направленным во внеклеточное пространство. DPP­4 расщепляет N­концевой дипептид His7­Ala8 и инактивирует GLP­1 [20]. Удаление этих остатков приводит к потере связывающей  способности с рецептором к GLP­1. DPP­4 на высоком уровне экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, поэтому GLP­1 начинает разрушаться немедленно после поступления в кровоток [21]. После расщепления неактивный метаболит GLP­1 выводится почками. В результате быстрого протеолиза после секреции и выведения почками время полужизни GLP­1 составляет от 1 до 2 мин, что ограничивает возможность его практического применения. Для реализации возможности фармакологического применения GLP­1 было применено несколько подходов. Распространенной технологией стала модификация N­конца GLP­1 с целью предотвращения разрушения пептида DPP­4 [22]. Эти попытки закончились получением более стабильных и устойчивых к разрушению агонистов рецептора GLP­1 — эксенатида и лираглутида, одобренных к клиническому применению при СД 2­го типа. Эксенатид является агонистом рецептора GLP­1, состоит из 39 аминокислот, представляя собой синтетическую версию эксендина­4, содержащего N­концевой гистидин, который входит в состав яда ящерицы аризонский ядозуб [23]. Эксендин­4 кроме подобной GLP­1 глюкозорегулирующей активности является устойчивым к действию DPP­4 субстратом, выводится из организма почками. Вследствие этого эксенатид имеет большую длительность действия, чем GLP­1, время его полужизни — около 4 часов [24].

Следующим агонистом GLP­1­рецепторов стал лираглутид. Для этой молекулы была использована стратегия дериватизации жирными кислотами — прикрепление жирной кислоты к GLP­1 для обеспечения его связывания с сывороточным альбумином. Лираглутид содержит Lys26, ковалентно связанный с пальмитиновой (С16:0) цепью [25]. Вследствие этого связывания с альбумином GLP­1 становится стерически защищенным от деградации DPP­4. Время полужизни лираглутида составляет от 11 до 15 часов. Препарат также был разрешен к клиническому применению при СД 2­го типа.

Рецептор GLP­1, передача сигнала и вторичные посредники

Так как наиболее хорошо охарактеризованным действием GLP­1 в организме является инсулинотропный эффект, первичные исследования передачи сигнала от рецептора GLP­1 в клетку проводились ex vivo на препаратах панкреатических островков, трансформированных b­клеточных линиях и в системах, экспрессирующих рекомбинантный рецептор.

GLP­1 и эксендин­4 являются a­спиральными пептидами, взаимодействующими с GLP­1­рецептором путем связывания с множественными внеклеточными контактными пунктами для индукции передачи рецепторного сигнала [26]. GLP­1­рецептор использует N­концевой внеклеточный домен как аффинную ловушку для распознавания и связывания пептидных лигандов. N­концевой домен GLP­1­рецептора является консервативным для В1 GPCR, образующих a­b­ba белковую складку. Такая структура, названная эктодоменом, представляет собой трехслойную складку, образованную N­концевой a­спиралью: средняя часть — из двух антипараллельных b­цепей и концевая часть — из двух дополнительных антипараллельных b­складок и короткой a­спиральной области (ba) (рис. 1).

GLP­1­рецептор изначально соединен с Gas гетеротримерным G­белком. После связывания с лигандом происходят конформационные изменения, активирующие внутренний обмен гуаниннуклеотидов, что катализирует высвобождение связанного GDP из Gbg. После этого Gas быстро связывает GTP, что приводит к диссоциации Gas и Gbg, активирующих эффекторные пути.

Активированная Gas аллостерически стимулирует мембраноассоциированную аденилатциклазу, которая превращает АТР в цАМР, функционирующий как вторичный посредник внутри клетки.

Подъем уровня цАМР в b­клетках поджелудочной железы является важным событием для глюкозозависимой секреции инсулина, посредством которого GLP­1 и эксендин­4 действуют на b­клетки [27].

В многочисленных исследованиях было показано, что GLP­1­рецептор связан также и с мобилизацией Са2+. Са2+­мобилизация представляет собой Gag­опосредованный процесс. GLP­1­рецептор может вызывать активацию Gag­Gaі­семейств G­белков [28]. Получены также современные данные для клеток НЕК, демонстрирующие существование не зависимой от PLC мобилизации Са2+ после активации GLP­1­рецептора [29].

Эксперименты, проведенные на мышиных b­клетках, показывают, что увеличение концентрации цАМР после связывания GLP­1 рецептора приводит к активации ЕРАС2, стимулируя PLC и Са2+­каналы, индуцируя высвобождение кальция, что необходимо для секреции инсулина [30]. Эти данные обосновывают возможный механизм изолированной активации Gas пути, индуцирующего цАМР­ и PLC/Са2+­зависимый ответ в b­клетках. Такие противоречивые данные могут объясняться различиями в сигнализации через GLP­1­рецептор, зависящими от функционального состояния клеток, на которых этот рецептор экспрессирован. Данный феномен хорошо известен, но еще не достаточно изучен именно для GPCR [31].

Следующим малоизученным направлением является взаимодействие между инкретиновыми рецепторами и b­аррестинами. В исследованиях с помощью метода переноса биолюминесцентной резонансной энергии было показано, что b­аррестин­1 и b­аррестин­2 взаимодействуют с GLP­1­рецептором при его взаимодействии с агонистами [32]. Классически задействование GPCR киназ и b­аррестинов характеризуется как процесс десенсибилизации сигнальной передачи, опосредованной G­белками [33]. Присоединение b­аррестинов блокирует сигнализацию, опосредованную G­белками, и обеспечивает интернализацию рецепторов. Однако появляются данные, предполага­ющие, что активированные рецепторами b­аррестины могут стимулировать сигнальные пути независимо от активации G­белков. Таким образом, b­аррестиновая сигнализация имеет физиологические последствия, отличающиеся от индуцированных G­белок­опосредованной [34].

В клетках линии INS­1Е (b­клеточная инсулома), siRNA, вызывающая выключение b­аррестина­1, снижает уровень секреции инсулина, стимулированный GLP­1. Такой механизм участия b­аррестина­1 в уменьшении действия GLP­1 остается до конца не изученным. В клетках другой b­клеточной инсуломы МIN6 стимуляция GLP­1­рецептора вызывала двухфазную активацию ERK. Этот процесс состоял из начальной транзиторной цАМР­зависимой активации ERK. b­аррестин­1­зависимая активация ERK усиливает фосфорилирование Bad и затем опосредует эффекты агонистов рецептора GLP­1, направленные на усиление выживаемости клеток при апоптозе, индуцированном высоким уровнем глюкозы. В этом эксперименте подчеркнута различность путей GLP­1­опо­средованной секреции инсулина (Gas — цАМР) и антиапоптотической сигнализации (b­аррестин­1 ® р90 RSK ® Bad) [35]. Кроме того, было показано, что у мышей с нокаутированным геном b­аррестина­1 при стимуляции глюкозой секреция инсулина снижалась на 80 % в сравнении с контрольными. Эти результаты подтверждаются данными, что мыши с нокаутированным геном b­аррестина­2 имеют инсулинорезистент­ность [36].

Инкретиновый эффект GLP­1

Инкретиновый эффект определяется как усиление инсулиновой секреции, вызываемое гормонами, секретируемыми в ЖКТ. Наиболее четко этот эффект проявляется при сравнении секреции инсулина в ответ на пероральное и внутривенное введение глюкозы для достижения изогликемии [37]. У здоровых людей пероральное поступление глюкозы вызывает 2–3­кратное увеличение секреции инсулина по сравнению с внутривенным введением. Повышение секреции инсулина главным образом зависит от инсулинотропных гормонов ЖКТ [38]. Частичным увеличение концентрации инсулина в крови может быть вследствие снижения захвата инсулина печенью при пероральном поступлении глюкозы, приводя к увеличению поступления инсулина в периферические ткани. При проведении таких исследований более правильно руководствоваться концентрацией С­пептида, так как он не захватывается печенью. Несколько проведенных исследований показали, что во время изогликемического введения глюкозы у здоровых людей концентрация С­пептида в плазме изменялась подобно концентрации инсулина с максимальным увеличением при пероральном приеме глюкозы. Оценка инкретинового эффекта может также проводиться по измерению допеченочной скорости секреции инсулина. Это может быть рассчитано при измерении уровня С­пептида по элиминационной кинетике С­пептида и деконволюции. Истинная допеченочная секреция инсулина также значительно повысилась после перорального введения глюкозы [39].

Наличие инкретинового эффекта предполагалось у многих гормонов, но сегодня установлено, что наиболее важными являются GIP и GLP­1 [40]. Остается не до конца изученным вопрос об относительной роли этих двух гормонов. GIP циркулирует в концентрации, в 10 раз превышающей таковую GLP­1, в то время как GLP­1 оказывает более мощный эффект [41]. Современные данные показали, что оба гормона активно усиливают секрецию инсулина начиная со времени приема пищи (даже на тощаковом уровне глюкозы) примерно в одинаковой степени, причем эффект GLP­1 доминирует при высоких концентрациях глюкозы [42]. Необходимо отметить, что только GLP­1 вызывает торможение секреции глюкагона, как показано в глюкозном клэмп­тесте.

Таким образом, инкретиновый эффект играет важную роль в постпрандиальной секреции инсулина и толерантности к глюкозе как у людей, так и у животных.

Влияние на b-­клетки

Инсулинотропная активность GLP­1 реализуется путем взаимодействия с GLP­1­рецептором на мембране b­клеток [43]. Связывание с рецептором приводит к стимуляции G­белка и образованию цАМР (рис. 2).

Основные эффекты GLP­1 связаны с образованием цАМР. Последовательная активация PKA и цАМР­GEFFII приводит к развитию множества эффектов — изменению активности ионных каналов, повышению концентрации внутриклеточного свободного кальция, усилению экзоцитоза инсулинсодержащих гранул. GLP­1 стимулирует координированные осцилляции [Ca2+] и цАМР, потенцируемые глюкозой. Существенное повышение концентрации цАМР индуцирует ядерную транслокацию каталитической субъединицы цАМР­зависимой протеинкиназы, приводящей к активации CREB, пролиферации клеток и удлинению их жизни. Действие GLP­1 и глюкозы пересекается на уровне КАТР­каналов b­клеток, которые чувствительны к уровню внутриклеточного АТР и, соответственно, к глюкозному метаболизму b­клеток. Также эти каналы могут регулироваться РКА, активированной GLP­1 [44]. Получены результаты, что GLP­1 способствует глюкозозависимой митохондриальной продукции АТР. Клинически важным является то, что препараты сульфонилмочевины, которые связываются и закрывают КАТР­каналы и, соответственно, приводят к деполяризации мембраны и входу кальция, могут нарушать глюкозозависимость GLP­1 [45]. Процесс экзоцитоза инсулина зависит как от уровня цАМР, так и от АТР. Действие GLP­1 на промотор гена инсулина опосредуется РКА­зависимыми и РКА­независимыми механизмами, которые, возможно, на поздних этапах включают митогенактивируемую протеинкиназу. Глюкоза и GLP­1 путем повышения уровня внутриклеточного кальция могут усиливать транскрипцию гена инсулина с участием кальцийневринового и NFAT (ядерный фактор активированных Т­клеток)­зависимого механизмов [46]. GLP­1 для реализации своей активности использует и транскрипционный фактор PDX­1 — ключевой регулятор роста островков, транскрипции гена инсулина, который опосредует глюкозорегулирующий, пролиферативный и цитопротекторный эффекты гормона [47]. GLP­1 также усиливает экспрессию генов глюкозы и GLUT2. Были получены важные результаты, что в отсутствие сигнала GLP­1 в b­клетках развивается «неотвечаемость» на инсулин [48]. При этом возможно, что глюкагон, секретируемый соседними a­клетками, может замещать действие GLP­1 и обеспечивать «глюкозокомпетентность» b­клеток. GLP­1 обладает отчетливым трофическим эффектом, направленным на b­клетки, не только стимулируя пролиферацию b­клеток, но и усиливая дифференцировку новых b­клеток из клеток­предшественников протокового эпителия поджелудочной железы [49]. Современные данные демонстрируют, что GLP­1 ингибирует апоптоз b­клеток человека и животных. Эксендин­4 снижал уровень апоптоза b­клеток мышей при стрептозотоциновом диабете. Введение эксендина­4 NOD мышам до начала развития диабета сохраняло число интактных островков и уменьшало признаки воспаления в оставшихся [50]. Назначение GLP­1 замедляло развитие диабета у 8­недельных мышей db/db, у которых возникает диабет из­за инактивирующей мутации гипоталамического рецептора лептина, вызывающей массивное ожирение [51]. Обнадеживающие результаты были получены при введение GLP­1 и эксендина­4 5­дневным новорожденным крысам линии Goto­Kakizaki (полигенная и гипоинсулинемическая модель диабета 2­го типа), при этом достигалось продолжительное улучшение гомеостаза глюкозы и увеличение массы b­клеток во взрослом возрасте. Следует отметить, что такое трофическое действие GLP­1 наблюдается в условиях гипергликемии, в здоровых организмах ответ с увеличением массы b­клеток является транзиторным [52].

Влияние на секрецию глюкагона

GLP­1 является мощным ингибитором секреции глюкагона. У больных СД 2­го типа наблюдается как тощаковая гиперглюкагонемия, так и усиление глюкагонового ответа на прием пищи, что подчеркивает важность гиперглюкагонемии для развития гипергликемии у больных. У пациентов, страдающих СД 1­го типа, с абсолютной недостаточностью активности b­клеток (отсутствие С­пептида), GLP­1 сохраняет способность уменьшать уровень глюкозы в крови, преимущественно вследствие выраженного снижения уровня глюкозы в плазме [53]. GLP­1 способен стимулировать секрецию панкреатического соматостатина, что может ингибировать секрецию глюкагона путем паракринных взаимодействий. Получены данные, что до 20 % изолированных a­клеток несут рецепторы к GLP­1 и сам GLP­1 может стимулировать секрецию GLP­1 [54].

Влияние на желудочно­кишечный тракт

Важным эффектом GLP­1 является угнетение процессов секреции и двигательной активности ЖКТ. Изначально было отмечено, что GLP­1 ингибирует гастрин­индуцированную и индуцированную пищей секрецию кислоты, секрецию ферментов поджелудочной железы и опорожнение желудка [55]. Проведенные дополнительные исследования показали, что все эффекты GLP­1, направленные на функции желудка, опосредованы блуждающим нервом [56]. Таким образом, действие GLP­1 и добавочно PYY, секретируемого L­клетками, формирует «эффект подвздошного торможения», т.е. эндокринного угнетения функций верхних отделов кишечника из­за присутствия невсосавшихся питательных веществ в подвздошной кишке [57].

Центральное воздействие GLP­1

Низкие уровни циркулирующего GLP­1 дали возможность обосновать концепцию, что GLP­1 должен действовать локально в собственной пластинке до наступления его разрушения [21]. После высвобождения из L­клеток GLP­1 проходит через базальную пластинку в собственную и поступает в капилляры, эндотелиальные мембраны которых разрушают пептид, так как экспрессируют DPP­4. На своем пути GLP­1 взаимодействует с афферентными окончаниями нервных волокон узловых ганглиев, посылающих импульсы к ядрам солитарного тракта, от которых импульс следует в гипоталамус [58]. Кроме того, показано, что внутрипортальное введение GLP­1 повышает импульсную активность блуждающего нерва и эти импульсы могут рефлекторно передаваться к поджелудочной железе [59]. Дальнейшие исследования инсулиновой секреции, стимулированной GLP­1, в физиологических условиях показали, что нейрональный путь реализации эффектов может быть не менее важным, чем эндокринный, при этом эндокринный путь становится более выраженным после мощной стимуляции L­клеток.

Влияние на аппетит и потребление пищи

Присутствие глюкагона в тканях головного мозга и его возможная роль в регуляции потребления пищи обсуждаются в литературе на протяжении многих лет. После открытия GLP­1 в тканях мозга были проведены многочисленные исследования его влияния на аппетит и потребление пищи, в том числе при внутрижелудочковом его введении в низких дозах [60]. Проглюкагон­продуцирующие нейроны ствола мозга представляют собой связующее звено в системе энтероцептивного стресса и, возможно, употребления пищи и передачи сигнала. Эти нейроны активируются при растяжении желудка (с усилением экспрессии с­fos) [61].

GLP­1­рецепторы экспрессируются многими участками головного мозга, особенно дугообразным ядром и другими структурами гипоталамуса, участвующими в регуляции потребления пищи. Разрушение дугообразного ядра перинатальным введением натрия глутамата отменяет ингибиторный эффект внутрижелудочкового применения GLP­1, направленный на аппетит и потребление пищи [62]. Были получены данные, что периферическое введение GLP­1 вызывает достоверное и дозозависимое уменьшение аппетита и потребления пищи. Этот эффект сохраняется как у людей с ожирением, так и у пациентов с ожирением и СД 2­го типа [63]. Механизм ингибирующего действия периферически вводимого GLP­1 остается окончательно не изученным. Одной из возможностей является проникновение GLP­1 через гематоэнцефалический барьер в области субфорникального органа и других образований.

Центральное введение GLP­1 также влияет на питьевое поведение, например полностью угнетает ангиотензин II­индуцированную жажду у крыс и ингибирует питье у крыс, находившихся на рационе с ограничением воды. Такой же эффект наблюдался и при внутрибрюшинном введении препарата. Кроме того, внутрижелудочковое введение GLP­1 стимулировало почечную экскрецию воды и натрия. Подобные результаты были получены для здоровых добровольцев и больных СД 2­го типа [64], но такое действие наблюдалось при краткосрочном введении и прекращалось — при длительном.

Действие на сердечно­-сосудистую систему

В настоящее время доказано наличие GLP­1­рецеп­тора в тканях сердца [65]. Показано, что GLP­1 увеличивает уровень цАМР в кардиомиоцитах взрослых крыс. При нокауте гена рецептора GLP­1 у мышей снижалась частота сердечных сокращений в покое и увеличивалось конечное диастолическое давление в левом желудочке, снижалась его сократимость. Позднее было показано, что введение GLP­1 ограничивает зону инфаркта миокарда, этот эффект отменялся при введении антагониста рецептора GLP­1, ингибиторов цАМР [66].

GLP­1 увеличивал захват глюкозы миокардом почти в 3 раза путем повышения продукции NO и транслокации GLUT­1, но снижал давление в левом желудочке. В нормальных условиях GLP­1 снижает сократимость и увеличивает чувствительность миокарда к инсулину [67].

Таким образом, GLP­1 имеет физиологические эффекты, направленные на состояние сердечной мышцы. В спокойном состоянии GLP­1 может угнетать сократительность, но после повреждения миокарда GLP­1 увеличивает функциональный резерв сердца. GLP­1 может увеличивать производительность работы сердечной мышцы путем сочетанных влияний на секрецию инсулина и чувствительность клеток к нему. Было показано, что инсулинотерапия оказывает благоприятный эффект на течение инфаркта миокарда у пациентов с СД 2­го типа, также существует возможность прямых эффектов, которые не зависят от инсулина [68]. Нельзя исключить участия других рецепторов в реализации эффектов аналогов GLP­1, так как обнаружено, что GLP­1(9­36)­амид снижает уровень глюкозы в крови людей и свиней независимо от секреции инсулина и глюкагона. Рецептор GLP­1 также экспрессируется тканями легких, однако его функциональная активность остается окончательно неизученной, при этом известно об эффекте усиления секреции макромолекул нейроэндокринными клетками [69].

GLP­1 оказывает нейропротекторное действие и является перспективной молекулой в разработке препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [70]. Церебральные GLP­1 рецепторы при стимуляции увеличивают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и активируют автономные регуляторные нейроны, с последующей активацией сердечно­сосудистых реакций.

Результаты исследований комплексного действия GLP­1 приведены в работе [71] и обобщены нами в табл. 1.

Действие на иммунную систему и воспаление

Современные данные показывают, что рецептор GLP­1 обнаруживается в иммунных тканях, Т­ и В­клетках мышей [72], а также на Т­ и В­лимфоцитах человека [73]. Продемонстрировано возможное участие GLP­1 в регуляции и миграции Т­лимфоцитов человека и мыши [73, 74]. Были получены результаты о влиянии агонистов GLP­1­рецептора на инвариантные натуральные киллерные Т­клетки (iNKT) у пациентов, страдающих СД 2­го типа. INKT представляют собой довольно небольшую популяцию врожденных Т­клеток с разнообразными иммунорегуляторными функциями. Эти клетки распознают гликолипидные антигены, например a­галактозилцерамид (a­GalCer), которые представляются ГКТС­подобной молекулой CD1d. После стимуляции iNKT начинают быстро продуцировать множество цитокинов, регулирующих про­ (Th1 и Th17) и противовоспалительный (Th2) баланс. Проведенные исследования продемонстрировали, что аналоги GLP­1 (эксендин и лираглутид) вызывают дозозависимое ингибирование секреции цитокинов iNKT клетками, но не влияют на цитолическую дегрануляцию in vitro [75].

Введение GLP­1 и лираглутида снижает ФНО­a­опосредованную экспрессию РАІ­1, ICAM­1 и VCAM­1 в клетках сосудистого эндотелия человека и ингибирует ФНО­a­индуцированный оксидативный стресс [76, 77].

Активация GLP­1­рецептора эксендином­4 снижает накопление моноцитов/макрофагов в сосудистой стенке ApoE мышей, что опосредовано супрессией воспалительного ответа макрофагов через активацию цAMP/PКА­пути, который ингибирует супрессию ФНО­a и МСР­1 [78]. GLP­1 угнетал образование «пенистых» макрофагов, связанных со снижением экспрессии СD36, скавенджер рецептора типа А, который связывает ЛПНП и ацетил­KoА­холестерин­ацилтрансферазу­1 (АСАТ­1) [79].

Тесная связь между GLP­1 и иммунной системой подтверждается важной ролью DPP­4. DPP­4 (или СD26) представляет собой уникальную пептидазу, отщепляющую дипептиды от пептидов и белков, содержащих пролин в предпоследнем положении. DPP­4/СD26 участвует в активации Т­клеток, синтезе ДНК, клеточной пролиферации, продукции цитокинов и сигнализации [80]. DPP­4/СD26 прямо активирует множество белков, например митоген­активированные протеинкиназы (МАРК), которые посредством регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK) участвуют в клеточной пролиферации. Ингибирование DPP­4/СD26 алоглиптином угнетает ERK­активацию, вызванную Toll­подобным рецептором­4 (TRL­4) [81].

Было показано, что ингибирование DPP­4/CD26 ослабляет повышенную при СД экспрессию IL­6 и IL­1b в атеросклеротических бляшках и уменьшает их инфильтрацию моноцитами/монофагами [82]. У больных СД 2­го типа аналог GLP­1 (эксенатид) и ингибитор DPP­4 проявляли мощный и быстрый противовоспалительный эффект со снижением уровня свободнорадикального окисления и экспрессии mРНК ФНО­a, INK­1, TLR­2, TLR­4, IL­1b и SOCS­3 в мононуклеарных клетках [83].

Обобщая вышеизложенные типы влияния GLP­1 на различные клетки, ткани, органы и системы, можно сделать вывод о широком системном действии данного вещества (рис. 3).

С некоторыми аспектами иммунотропной активности инкретиновых гормонов можно подробно ознакомиться в другом обзоре [84].

Заключение

Полученные сегодня данные экспериментальных и клинических исследований GLP­1, его образования, катаболизма, физиологической и фармакологической активностей открыли широкий путь внедрения в практику. Создание фармакологических аналогов GLP­1, а также ингибиторов DPP­4 дало толчок клиническим исследованиям этих препаратов в области нарушений углеводного обмена, и прежде всего при сахарном диабете. Как показывают проанализированные данные, существует определенный дисбаланс в наших знаниях о действии этих препаратов на углеводный и липидный обмены и о их воздействии на функции иммунной системы. Ясно видны необходимость и перспективность таких дальнейших исследований.


Bibliography

1. Elrick H., Stimmler L., Hlad C.J. Jr, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1964. — Vol. 24. — P. 1076­1082.

2. Nauck M.A., Homberger E., Siegel E.G., Allen R.C., Eaton R.P., Ebert R., Creutzfeldt W. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C­peptide responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. — Vol. 63 (2). — P. 492­498.

3. Orskov C., Holst J.J., Nielsen O.V. Effect of truncated glucagon­like peptide­1 [proglucagon­(78­107) amide] on endocrine secretion from pig pancreas, antrum, and nonantral stomach // Endocrinology. — 1988. — Vol. 123 (4). — P. 2009­2013.

4. Brown J.C. Gastric Inhibitory Polypeptide // Monographs on Endocrinology. — 1982. — Vol. 24. — P. 1­88.

5. Falko J.M., Crockett S.E., Cataland S., Mazzaferri E.L. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) stimulated by fat ingestion in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1975. — Vol. 41 (2). — P. 260­265.

6. Thomas F.B., Mazzaferri E.L., Crockett S.E. et al. Stimulation of secretion of gastric inhibitory polypeptide and insulin by intraduodenal aminoacid perfusion // Gastroenterology. — 1976. — Vol. 70 (4). — P. 523­527.

7. Rouille Y., Kantengwa S., Irminger J.C., Halban P.A. Role of the prohormone convertase PC3 in the processing of proglucagon to glucagon­like peptide 1 // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272 (52). — P. 32810­32816.

8. Buchan A.M., Polak J.M., Capella C. et al. Electronimmunocytochemical evidence for the K cell localization of gastric inhibitory polypeptide (GIP) in man // Histochemistry. — 1978. — Vol. 56 (1). — P. 37­44.

9. Dupre J., Ross S.A., Watson D., Brown J.C. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1973. — Vol. 37 (5). — P. 826­828.

10. Thorens B., Porret A., Buhler L. et al. Cloning and functional expression of the human islet GLP­1 receptor. Demonstration that exendin­4 is an agonist and exendin­(9­39) an antagonist of the receptor // Diabetes. — 1993. — Vol. 42 (11). — P. 1678­1682;

11. Usdin T.B., Mezey E., Button D.C. et al. Gastric inhibitory polypeptide receptor, a member of the secretin­vasoactive intestinal peptide receptor family, is widely distributed in peripheral organs and the brain // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133 (6). — P. 2861­2870.

12. Preitner F., Ibberson M., Franklin I. et al. Gluco­incretins control insulin secretion at multiple levels as revealed in mice lacking GLP­1 and GIP receptors // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113 (4). — P. 635­645.

13. Sonoda N., Imamura T., Yoshizaki T. et al. Beta­Arrestin­1 mediates glucagon­like peptide­1 signaling to insulin secretion in cultured pancreatic beta cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105 (18). — P. 6614­6619.

14. Islam M.S. Calcium signaling in the islets // Adv. Exp. Med. Biol. — 2010. — Vol. 654. — P. 235­259

15. Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non­insulin­dependent) diabetes // Diabetologia. — 1986. — Vol. 29 (1). — P. 46­52.

16. Krarup T., Saurbrey N., Moody A.J. et al. Effect of porcine gastric inhibitory polypeptide on beta­cell function in type I and type II diabetes mellitus // Metabolism. — 1987. — Vol. 36 (7). — P. 677­682.

17. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon­like peptide 1 (7­36 amide) in type 2 (non­insulin­dependent) diabetic patients // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36 (8). — P. 741­744.

18. Wishart J.M., Horowitz M., Morris H.A. et al. Relation between gastric emptying of glucose and plasma concentrations of glucagon­like peptide­1 // Peptides. — 1998. — Vol. 19 (6). — P. 1049­1053.

19. Gutzwiller J.P., Goke B., Drewe J. et al. Glucagon­like peptide­1: a potent regulator of food intake in humans // Gut. — 1999. — Vol. 44 (1). — P. 81­86.

20. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon­like peptide­1 by human plasma in vitro yields an N­terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1995. — Vol. 80 (3). — P. 952­957.

21. Hansen L., Deacon C.F., Orskov C., Holst J.J. Glucagon­like peptide­1­(7­36)amide is transformed to glucagon­like peptide­1­(9­36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140 (11). — P. 5356­5363.

22. Siegel E.G., Gallwitz B., Scharf G. et al. Biological activity of GLP­1­analogues with N­terminal modifications // Regul. Pept. — 1999. — Vol. 79 (2–3). — P. 93­102.

23. Eng J., Kleinman W.A., Singh L. et al. Isolation and characterization of exendin­4, an exendin­3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267 (11). — P. 7402­7405.

24. Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2005. — Vol. 62 (2). — P. 173­181.

25. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O. et al. Potent derivatives of glucagon­like peptide­1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. — 2000. — Vol. 43 (9). — P. 1664­1669.

26. Underwood C.R., Garibay P., Knudsen L.B. et al. Crystal structure of glucagon­like peptide­1 in complex with the extracellular domain of the glucagon­like peptide­1 receptor // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285 (1). — P. 723­730

27. Leech C.A., Chepurny O.G., Holz G.G. Epac2­dependent rap1 activation and the control of islet insulin secretion by glucagon­like peptide­1 // Vitam. Horm. — 2010. — Vol. 84. — P. 279­302.

28. Montrose­Rafizadeh C., Avdonin P., Garant M.J. et al. Pancreatic glucagon­like peptide­1 receptor couples to multiple G proteins and activates mitogen­activated protein kinase pathways in Chinese hamster ovary cells // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140 (3). — P. 1132­1140.

29. Coopman K., Huang Y., Johnston N. et al. Comparative effects of the endogenous agonist glucagon­like peptide­1 (GLP­1)­(7­36) amide and the small­molecule ago­allosteric agent «compound 2» at the GLP­1 receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2010. — Vol. 334 (3). — P. 795­808.

30. Yada T., Itoh K., Nakata M. Glucagon­like peptide­1­(7­36)amide and a rise in cyclic adenosine 3’,5’­monophosphate increase cytosolic free Ca2+ in rat pancreatic beta­cells by enhancing Ca2+ channel activity // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133 (4). — P. 1685­1692.

31. Kenakin T. Efficacy in drug receptor theory: outdated concept or under­valued tool? // Trends Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol. 20 (10). — P. 400­405.

32. Jorgensen R., Kubale V., Vrecl M. et al. Oxyntomodulin differentially affects glucagon­like peptide­1 receptor beta­arrestin recruitment and signaling through Galpha(s) // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2007. — Vol. 322 (1). — P. 148­154.

33. Freedman N.J., Lefkowitz R.J. Desensitization of G protein­coupled receptors // Recent Prog. Horm. Res. — 1996. — Vol. 51. — P. 319­351.

34. Rajagopal S., Rajagopal K., Lefkowitz R.J. Teaching old receptors new tricks: biasing seven­transmembrane receptors // Nat. Rev. Drug Discov. — 2010. — Vol. 9 (5). — P. 373­386.

35. Quoyer J., Longuet C., Broca C. et al. GLP­1 mediates antiapoptotic effect by phosphorylating Bad through a beta­arrestin 1­mediated ERK1/2 activation in pancreatic beta­cells // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285 (3). — P. 1989­2002.

36. Luan B., Zhao J., Wu H. et al. Deficiency of a beta­arrestin­2 signal complex contributes to insulin resistance // Nature. — 2009. — Vol. 457 (7233). — P. 1146­1149.

37. Perley M.J., Kipnis D.M. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. — 1967. — Vol. 46 (12). — P. 1954­1962.

38. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1965. — Vol. 25 (10). — P. 1317­1324.

39. Mari A., Schmitz O., Gastaldelli A. et al. Meal and oral glucose tests for assessment of beta­cell function: modeling analysis in normal subjects // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 283 (6). — P. 1159­1166.

40. Vilsboll T., Holst J.J. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47 (3). — P. 357­366.

41. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon­like peptide 1 [7­36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91 (1). — P. 301­307.

42. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S., Holst J.J. Both GLP­1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects // Regul. Pept. — 2003. — Vol. 114 (2–3). — P. 115­121.

43. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 287 (2). — P. 199­206.

44. Light P.E., Manning Fox J.E., Riedel M.J., Wheeler M.B. Glucagon­like peptide­1 inhibits pancreatic ATP­sensitive potassium channels via a protein kinase A­ and ADP­dependent mechanism // Mol. Endocrinol. — 2002. — Vol. 16 (9). — P. 2135­2144.

45. De Heer J., Holst J.J. Sulfonylurea compounds uncouple the glucose dependence of the insulinotropic effect of glucagon­like peptide 1 // Diabetes. — 2007. — Vol. 56 (2). — P. 438­443.

46. Lawrence M.C., Bhatt H.S., Easom R.A. NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon­like peptide­1 // Diabetes. — 2002. — Vol. 51 (3). — P. 691­698.

47. Li Y., Cao X., Li L.X., Brubaker P.L. et al. Beta­Cell Pdx1 expression is essential for the glucoregulatory, proliferative, and cytoprotective actions of glucagon­like peptide­1 // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (2). — P. 482­491.

48. Holz G.H., Kuhtreiber W.M., Habener J.F. Induction of glucose competence in pancreatic beta cells by glucagon­like peptide­1(7­37) // Trans. Assoc. Am. Physicians. — 1992. — Vol. 105. — P. 260­267.

49. Zhou J., Wang X., Pineyro M.A., Egan J.M. Glucagon­like peptide 1 and exendin­4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon­ and insulin­producing cells // Diabetes. — 1999. — Vol. 48 (12). — P. 2358­2366.

50. Yang Z., Chen M., Carter J.D. et al. Combined treatment with lisofylline and exendin­4 reverses autoimmune diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — Vol. 344 (3). — P. 1017­1022.

51. Wang Q., Brubaker P.L. Glucagon­like peptide­1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week­old db/db mice // Diabeto­logia. — 2002. — Vol. 45 (9). — P. 1263­1273.

52. Bock T., Pakkenberg B., Buschard K. The endocrine pancreas in non­diabetic rats after short­term and long­term treatment with the long­acting GLP­1 derivative NN2211 // APMIS. — 2003. — Vol. 111 (12). — P. 1117­1124.

53. Creutzfeldt W.O., Kleine N., Willms B. et al. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon­like peptide I(7­36) amide in type I diabetic patients // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19 (6). — P. 580­586.

54. Ding W.G., Renstrom E., Rorsman P. et al. Glucagon­like peptide I and glucose­dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+­induced secretion in rat alpha­cells by a protein kinase A­mediated mechanism // Diabetes. — 1997. — Vol. 46 (5). — P. 792­800.

55. Wettergren A., Schjoldager B., Mortensen P.E. et al. Truncated GLP­1 (proglucagon 78­107­amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38 (4).  — P. 665­673.

56. Wettergren A., Wojdemann M., Meisner S. et al. The inhibitory effect of glucagon­like peptide­1 (GLP­1) 7­36 amide on gastric acid secretion in humans depends on an intact vagal innervations // Gut. — 1997. — Vol. 40 (5). — P. 597­601.

57. Read N., French S., Cunningham K. The role of the gut in regulating food intake in man // Nutr. Rev. — 1994. — Vol. 52 (1). — P. 1­10.

58. Holst J.J., Deacon C.F. Glucagon­like peptide­1 mediates the therapeutic actions of DPP­4 inhibitors // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48 (4). — P. 612­615.

59. Nakabayashi H., Nishizawa M., Nakagawa A. et al. Vagal hepatopancreatic reflex effect evoked by intraportal appearance of tGLP­1 // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271 (5, Pt 1). — P. 808­813.

60. Tang­Christensen M., Larsen P.J., Goke R. et al. Central administration of GLP­1­(7­36) amide inhibits food and water intake in rats // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271 (4, Pt 2). — P. 848­856.

61. Vrang N., Phifer C.B., Corkern M.M., Berthoud H.R. Gastric distension induces c­Fos in medullary GLP­1/2­containing neurons // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 285 (2). — P. 470­478.

62. Tang­Christensen M., Vrang N., Larsen P.J. Glucagon­like peptide 1(7­36) amide’s central inhibition of feeding and peripheral inhibition of drinking are abolished by neonatal monosodium glutamate treatment // Diabetes. — 1998. — Vol. 47 (4). — P. 530­537.

63. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Holst J.J. Effect of 6­week course of glucagon­like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta­cell function in type 2 diabetes: a parallel­group study // Lancet. — 2002. — Vol. 359 (9309). — P. 824­830.

64. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A. et al. Glucagon­like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin­resistant obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89 (6). — P. 3055­3061.

65. Bullock B.P., Heller R.S., Habener J.F. Tissue distribution of messenger ribonucleic acid encoding the rat glucagon­like peptide­1 receptor // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137 (7). — P. 2968­2978.

66. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D. et al. Glucagon­like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (1). — P. 146­151.

67. Nikolaidis L.A., Elahi D., Hentosz T. et al. Recombinant glucagon­like peptide­1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing­induced dilated cardiomyopathy // Circulation. — 2004. — Vol. 110 (8). — P. 955­961.

68. Zarich S.W. The role of intensive glycemic control in the management of patients who have acute myocardial infarction // Cardiol. Clin. — 2005. — Vol. 23 (2). — P. 109­117.

69. Richter G., Feddersen O., Wagner U. et al. GLP­1 stimulates secretion of macromolecules from airways and relaxes pulmonary artery // Am. J. Physiol. — 1993. — Vol. 265 (4, Pt 1). — P. 374­381.

70. Perry T.A., Greig N.H. A new Alzheimer’s disease interventive strategy: GLP­1 // Curr. Drug Targets. — 2004. — Vol. 5 (6). — P. 565­571.

71. Holst J.J. The physiology of glucagon­like peptide 1 // Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87 (4). — P. 1409­1439.

72. Hadjiyanni I., Baggio L.L., Poussier P., Drucker D.J. Exendin­4 modulates diabetes onset in nonobese diabetic mice // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149 (3). — P. 1338­1349.

73. Marx N., Burgmaier M., Heinz P. et al. Glucagon­like peptide­1(1­37) inhibits chemokine­induced migration of human CD4­positive lymphocytes // Cell. Mol. Life Sci. — 2010. — Vol. 67 (20). — P. 3549­3555.

74. Hadjiyanni I., Siminovitch K.A., Danska J.S., Drucker D.J. Glucagon­like peptide­1 receptor signalling selectively regulates murine lymphocyte proliferation and maintenance of peripheral regulatory T cells // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53 (4). — P. 730­740.

75. Hogan A.E., Tobin A.M., Ahern T. et al. Glucagon­like peptide­1 (GLP­1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54 (11). — P. 2745­2754.

76. Liu H., Dear A.E., Knudsen L.B., Simpson R.W. A long­acting glucagon­like peptide­1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type­1 and vascular adhesion molecules // J. Endocrinol. — 2009. — Vol. 201 (1). — P. 59­66.

77. Shiraki A., Oyama J., Komoda H. et al. The glucagon­like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF­a­induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 221 (2). — P. 375­382.

78. Arakawa M., Mita T., Azuma K. et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon­like peptide­1 receptor agonist, exendin­4 // Diabetes. — 2010. — Vol. 59 (4). — P. 1030­1037.

79. Nagashima M., Watanabe T., Terasaki M. et al. Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54 (10). — P. 2649­2659.

80. Hegen M., Kameoka J., Dong R.P. et al. Cross­linking of CD26 by antibody induces tyrosine phosphorylation and activation of mitogen­activated protein kinase // Immunology. — 1997. — Vol. 90 (2). — P. 257­264.

81. Ta N.N., Li Y., Schuyler C.A. et al. DPP­4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits TLR4­mediated ERK activation and ERK­dependent MMP­1 expression by U937 histiocytes // Atherosclerosis. — 2010. — Vol. 213 (2). — P. 429­435.

82. Ta N.N., Schuyler C.A., Li Y. et al. DPP­4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E­deficient mice // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — Vol. 58 (2). — P. 157­166.

83. Chaudhuri A., Ghanim H., Vora M. Et al. Exenatide exerts a potent antiinflammatory effect // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97 (1). — P. 198­207.

84. Alonso N., Julian M.T., Puig­Domingo M., Vives­Pi M. Incretin hormones as immunomodulators of atherosclerosis // Front. Endocrinol. — 2012. — Vol. 3. — P. 112.

Similar articles

Authors: Корпачев В.В., Гурина Н.М., ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
International journal of endocrinology 1 (33) 2011
Date: 2011.03.10
Categories: Endocrinology
Metabolic and Psychological Restricts of Nutrition Correction in Overweight Children
Authors: Чайченко Т.В., Георгиевская Н.В. - Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
"Child`s Health" 5 (73) 2016
Date: 2016.10.27
Categories: Gastroenterology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
In Tune with the World Trends: Clinical Aspects of Liraglutide Use in Combination with Insulin in Patients with Diabetes Mellitus (Literature Review and Clinical Observations)
Authors: Корпачева-Зиныч О.В., Кушнарева Н.Н., Ковальчук А.В., Прибила О.В., Шишкань-Шишова К.А., Гурина Н.М., Корпачев В.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина

International journal of endocrinology 7 (79) 2016
Date: 2016.12.20
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue