Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Journal of Ukrainian psychiatrists Association" (01) 2013

Back to issue

Шизофренія: огляд та оновлення уявлень про механізми психопатології

Authors: Ерік Етчіс, відділ психіатрії та поведінкової медицини Державного університету Мічигану, США

Categories: Psychiatry

Sections: Clinical researches

print version

Епідеміологія шизофренії

Популяційні дослідження свідчать, що поширеність шизофренії протягом життя у світі становить близько 1 %. Співвідношення серед хворих чоловіків та жінок — 1 : 1. У чоловіків початок захворювання припадає на підлітковий вік (до 20 років), у жінок шизофренія починається у віці 20–30 років, рідко захворювання починається у дітей або у дорослих після 40 років. До 50 % хворих мають супутнє зловживання психоактивними речовинами, 72–90 % — нікотинову залежність. У хворих на шизофренію на 20 % коротша очікувана тривалість життя. Ризик скоєння суїциду становить 10 %.

Діагноз шизофренії є клінічним діагнозом, він не потребує лабораторного підтвердження.

Більш високий ризик розвитку шизофренії серед тих, хто народився наприкінці зими або на початку весни, кореляція між шизофренію та місяцем народження є слабкою або помірною, причина цього взаємозв’язку невідома.

Природний перебіг та історія шизофренії розпочинається з преморбідної фази у шкільному віці, яка прогресує до продромальної фази в пізньому підлітковому віці, а фаза розгорнутих симптомів до початку лікування проявляється після 20 років. Часто захворювання з самого початку має хронічний перебіг, коли рецидиви та ремісії змінюють одне одного. На рис. 1 подана схема природного перебігу шизофренії. Автори даної схеми M.S. Keshavan і G.E. Hogarty вбачають у ній підтвердження того, що шизофренічний синдром може бути результатом порушення раннього розвитку мозку і процесів його дозрівання у підлітковому та молодому віці під впливом несприятливих гуморальних, біохімічних і психосоціальних факторів. Початок шизофренії у підлітковому віці може бути пов’язаним із «перемиканням пластичності», яке є вторинним до змін у перипубертатному дозріванні мозку, до якого, ймовірно, залучені зміни функцій глютамінових рецепторів. Втрата пластичності може призводити до соціальних та несоціальних когнітивних порушень при шизофренії, що посідають центральне місце в патофізіології шизофренії. Таким чином, у схильної до шизофренії особи мозкові процеси можуть перебігати на препубертатному рівні, що є недостатнім для адаптивного та «суттєвого» абстрагування, яке притаманне дорослому пізнанню. Початок шизофренії може відбуватися у контексті викликів психосоціального розвитку у осіб з затримкою соціальних і когнітивних здатностей, що зумовлені порушеннями процесів розвиту мозку [1].

Прояви та симптоми

До позитивних симптомів шизофренії належать симптоми першого рангу Шнайдера, що проявляються порушеною оцінкою дійсності, активними галюцинаціями, маячними ідеями (часто переслідування), дивакуватою поведінкою, ідеями стосунку (послання з радіо або телебачення, що скеровані до пацієнта), розладами мислення (ослаблення асоціацій, неологізми, непослідовність, мовна окрошка, галас, ехолалія), трансляцією, вкладанням або вилученням думок, дезорганізованою поведінкою. Ці симптоми додаються до рис особистості пацієнта.

Негативні симптоми притупляють або послаблюють особистісні прояви пацієнта. До цих симптомів належать сплощення/притуплення афекту, бідність мови/думок, ангедонія, соціальна ізоляція, амбівалентність, байдужість, «абулія» (в американській психіатричній літературі термін абулія ніколи не використовується стосовно хворих на шизофренію, а вживається виключно для позначення цього симптому при органічних ураженнях головного мозку. — Прим. ред.), психомоторна загальмованість, погана гігієна.

Негативні та когнітивні симптоми часто відіграють найбільшу роль в інвалідизації хворих на шизофренію, створюючи труднощі в навчанні, роботі і соціальних стосунках. Даний аспект цього захворювання найтяжче піддається лікуванню й мінімально реагує на застосування антипсихотичних засобів. Когнітивні симптоми пов’язують із дисфункцією різних ділянок мозку, що може проявлятися порушеннями при плануванні та послідовному розв’язанні проблем (префронтальна кора), проблемами уваги (процеси фільтрації у стовбурі мозку), погіршеннями короткотривалої та епізодичної пам’яті, зменшенням здатності розрізняти вирази обличчя (мезолімбічний шлях).

Моделі патогенезу шизофренії

Існують докази, що підтримують декілька різних механізмів психопатології шизофренії. Різні моделі шизофренії пропонують різні цілі для лікування та профілактики цього захворювання. Серед них можна виділити три моделі: 1) моделі, що пов’язують виникнення шизофренії з порушеннями розвитку мозку (in utero фактори); 2) біохімічні; 3) нейродегенеративні моделі.

Докази для моделі порушень розвитку мозку

Перинатальні фактори ризику асоціюються зі збільшенням ризику розвитку шизофренії. Jones та Cannon (1998) визначили відносний ризик певних факторів під час вагітності (табл. 1) [2].

Нижче подано приклади, що доводять механізми психопатології, в основі яких лежать порушення розвитку мозку. Якщо нормальний розвиток порушується, то складаються умови для можливого початку розвитку шизофренії.

В осіб, які мають перинатальні фактори ризику, частіше виявляються порушення поведінки або пізнання до початку захворювання. Ці порушення мають зв’язок з генами, що відповідають за формування мозку (нейротропний фактор мозку, нейрегулін, дисбіндин, рилін), у них виявляються гістопатологічні докази порушень розвитку мозку (аномальні патерни міграції клітин).

Фактори ризику з боку матері, так само як і батька, можуть відігравати роль у розвитку шизофренії. Дослідження пренатальних детермінант шизофренії шляхом спостереження за 12 000 суб’єктів протягом 40 років виявило, що до перинатальних факторів ризику належать: підвищення в сироватці рівня гомоцистеїну, інтерлейкіну­8, токсоплазмоз, грип, краснуха й респіраторні інфекції, вплив свинцю, реагенти для хімчистки, вік перед пологами.

Вивільнення цитокіну може опосередковувати деякі фактори ризику у системі «мати — плід». Цитокіни — це розчинні поліпептиди, що опосередковують відповідь організму на інфекцію. Запальна відповідь супроводжується утворенням вільних радикалів нейтрофілами. Вивільнення цитокінів запускається інфекцією, стресом, прееклампсією.

Інтерлейкін­8 може бути опосередковуючим фактором розвитку шизофренії, коли підвищується його рівень, особливо в другому триместрі вагітності [3].

E. Susser et al. (1996) [4] продемонстрували взаємо­зв’язок між голодом у жінок дітородного віку та розвитком шизофренії у дітей, які в них народилися. Це дослідження було проведене в Нідерландах серед жінок, які пережили голод у 1944–1946 роках.

Фолієва кислота може відігравати важливу роль у багатьох нейробіологічних процесах, що лежать в основі шизофренії, оскільки фолати є незамінними в багатьох інтрацелюлярних процесах. Фолієва кислота і вітамін B12 необхідні для перетворення гомоцистеїну на метіонін, вони забезпечують метильні групи для синтезу нейротрансмітерів, необхідні для синтезу і стабільності метилювання ДНК, фолієва кислота грає роль в утворенні глутатіону й редукції стресу оксидації. У ряді досліджень був продемонстрований взаємозв’язок між поліморфізмом метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФ) і шизофренією. Зокрема, у дослідженні J.L. Roffman et al. (2011) гіпофункціональний генетичний варіант МТГФ, що зумовлював низький рівень вмісту фолату у сироватці крові, у амбулаторних хворих на шизофренію, які отримували медикаментозне лікування, був пов’язаний із підвищенням оцінок тяжкості негативних симптомів за шкалою PANSS (рис. 2) [5].

Нещодавно було опубліковано два дослідження, що визначили потенційний зв’язок між підвищенням рівня гомоцистеїну в сироватці матері протягом 3­го триместру і ризиком шизофренії у потомства, цей ризик підвищений більш ніж вдвічі [6, 7]. Підвищення рівня гомоцистеїну є нейротоксичним і асоціюється з дефектами нейронної трубки, серцево­судинними захворюваннями і хворобою Альцгеймера.

Більш старший вік батьків при народженні дитини пов’язаний із більшим ризиком розвитку шизофренії. D. Malaspina et al. (2001) у великій епідеміологічній вибірці з 87 907 дорослих дослідили зв’язок між віком батьків при народженні та шизофренією й іншими неафективними психотичними розладами. Більш старший вік батька був суворим предиктором випадків шизофренії у родинах, але не інших психічних розладів. Відносний ризик шизофренії в дітей монотонно значимо зростав до 2,02 (95% ДІ — 1,17–3,51) і 2,96 (95% ДІ — 1,60–5,47), якщо вік батька на момент народження був 45–49 та більше 50 років відповідно, однак значимі асоціації з віком матері були відсутні. Ці дані дають змогу припустити, що старший вік батька може означати накопичення більшої кількості мутацій генів у статевих клітинах, що можуть бути пов’язані з розвитком шизофренії.

Спираючись на запропоновані механізми психопатології і фактори ризику шизофренії, можна означити різні потенційні цілі для терапевтичних втручань і профілактики цього захворювання, що модифікують ці фактори ризику, — профілактика інфекційних/запальних процесів, добавки фолієвої кислоти та вітаміну B12 й адекватна пренатальна допомога.

Патогенез шизофренії і генетика

Безсумнівно, генетичні фактори відіграють важливу роль у розвитку шизофренії. Про причетність генів до розвитку шизофренії свідчать різноманітні типи генетичних досліджень. Скоріш за все, шизофренія є полігенним захворюванням, а ризик при успадкуванні кожного окремого гену є малим. Так, обидва монозиготні близнюки не завжди хворіють на шизофренію, для розвитку цього захворювання також потрібні пускові фактори оточуючого середо­вища.

Ризик розвитку шизофренії протягом життя у загальній популяції становить близько 1 %, у монозиготних близнюків — 35–60 %, у дизиготних — 10–30 %, сиблінгів, хворих на шизофренію, — 10 %, у дитини, один із батьків якої хворіє на шизофренію, — 10–17 %, у дитини, обидва батьки якої хворіють на шизофренію, — 30–40 %.

У генетичних дослідженнях активно вивчаються кілька сотень генів­кандидатів, серед них: Chr 6p22.1 (MHC), COMT, RGS4, нейрегулін­1, DISC­1, дисбіндин, G72, GluR3, BDNF, GAD1, CNVs (DOCK8, ABR, TOP3B) та інші [9–10].

У класичному дослідженні Torrey et al. (1994) [11] була піддана оцінці інформація від родин монозиготних близнюків, які не були конкордантними за шизофренією. У кожній парі близнюків визначався вік розвитку шизофренії і чим та коли близнюки стали відрізнятися один від одного. Цікаво, що в деяких парах (30 %) зміни відмічалися ще в ранньому віці (0–5 років), а у більшості симптоми виникли в підлітковому та молодому віці, як і очікували дослідники.

Біохімічні моделі

Психіатрам відомо, що дофамінова система відіграє провідну роль у патофізіології шизофренії. Однак блокада дофамінових рецепторів не призводить до повного усунення всіх симптомів шизофренії, останнім часом росте інтерес до систем рецепторів ГАМК та глутамату як важливих рецепторів, що модулюють симптоми шизофренії.

У головному мозку людини мільярди нейронів (1011), майже всі вони є глутаматергічними (Glu). Набагато менше представлені дофамінергічні (DA) нейрони (106). Дуже велика кількість даних свідчить про певне залучення дофамінових шляхів до патофізіології шизофренії. Наприклад, фенотіазин, антипсихотик, що блокує постсинаптичні рецептори дофаміну, пом’якшує психотичні симптоми. Навпаки, інтоксикація засобами, що стимулюють визвільнення дофаміну, такі як, наприклад, амфетаміни, може проявлятися психотичними симптомами, які схожі з такими при шизофренії. Це одна з причин того, чому при встановленні діагнозу первинного психотичного розладу слід виключити зловживання психоактивними речовинами.

Окрім того, що дофамін причетний до позитивних симптомів шизофренії, цей медіатор є важливим у багатьох когнітивних процесах, зокрема, уваги, короткотривалої пам’яті, реакціях на нову інформацію і винагороду.

У мозку є три головні дофамінові шляхи: мезолімбічний, мезокортикальний і тубероінфундибулярний. З першими двома шляхами пов’язане виникнення позитивних симптомів шизофренії, а при дофаміновій блокаді — негативних симптомів. Дофамінові шляхи смугастого тіла (стріатуму) «відповідають» за екстрапірамідні симптоми. При дофаміновій блокаді антипсихотиками в останньому зі шляхів спостерігається гіперпролактинемія.

При амфетаміновій інтоксикації спостерігається надмірне вивільнення дофаміну у пресинаптичних нейронах смугастого тіла (стріатумі). У пацієнтів із психотичними розладами, що викликані амфетамінами під впливом блокаторів дофаміну, спостерігаються покращення позитивних симптомів.

Глутаматна фармакологічна модель

Існують дані, які переконливо свідчать, що глутаматергічні нейрони відіграють важливу роль при шизофренії, зокрема, було продемонстровано, що такі антагоністи NMDA­рецепторів, як фенциклідин і кетамін, викликають у здорових осіб психотичні симптоми, що подібні до проявів шизофренії та провокують рецидиви у хворих на шизофренію. Навпаки, агоністи NMDA­рецепторів покращують негативні симптоми. Стимулятором активності глутамату є атиповий антипсихотик клозапін, це одна з властивостей його багатогранного фармакологічного профілю. До агоністів NMDA­рецепторів також належать такі препарати, як D­циклосерин, гліцин, D­серин [12].

Серед рецепторів глутамату розрізняють іонотропні (GluR) та метаботропні (mGluR1­8). Залежно від того, які субстанції впливають на активність іонотропних рецепторів, було виділено декілька типів цих рецепторів: N­метил­D­аспартату (NMDA), АМФК (GluR1­4), каїнової кислоти (GluR5­7). Порушення глутаматергічної регуляції при шизофренії доводять зміни щільності та складу рецепторів у гіпокампі та префронтальному кортексі у хворих на шизофренію. В експериментальних дослідженнях на трансгенних мишах зі зменшеною функцією NMDA­рецепторів спостерігалися гіперактивність, стереотипії і соціальна ізоляція, перші два симптоми минали після введення галоперидолу, останній покращувався тільки після введення клозапіну [13].

Дослідники шукають шляхи підвищення глутаматергічної активності через стимуляцію визволення глутамату пресинаптичними нейронами завдяки агоністам mGluR2/3. Інші спроби зосереджені на підвищенні продукції глутамату гліальними клітинами (D­циклосерин, гліцин, D­аланін, D­серин) або стимуляції рецепторів постсинаптичних ней­ронів глутамату АМФК, N­метил­D­аспартатом, N­ацетиласпартатглутаматом, кінуреновою кислотою, CX516.

Дофамінові нейрони гальмують глутаматергічну активність двома шляхами — безпосереднє та опосередковане гальмування ГАМК­нейронів. Цей процес може бути загальмований D2­блокуючими антипсихотиками. Теоретично глутаматергічна активність може безпосередньо стимулюватися mGluR­агоністами і/або 5HT2a­антагоністами (клозапін). Ламотриджин, інший стимулятор GluR, зменшує пресинаптичне визвільнення глутамату. Пресинаптичні глутаматергічні нейрони через механізм зворотного зв’язку негативно пов’язані з ГАМКергічними нейронами, що можуть стимулювати гліцин і D­циклосерин.

Нейробіологія слухових галюцинацій

Слухові галюцинації, здається, виникають у результаті патологічної активації нейрональних систем, що залучені до процесу аудиторного сприйняття. У дослідженні хворих на шизофренію зі слуховими галюцинаціями [15] початок та закінчення слухових галюцинацій корелювали з активацією та деактивацією первинного аудиторного кортексу.

Докази нейродегенерації

Доказові дані декількох напрямків досліджень свідчать про зменшення об’єму мозку, що спостерігається у хворих на шизофренію. Вірогідно, ці зміни відбуваються за участю процесу апоптозу. Вони підтримують погляд на нейродегенеративний патогенез шизофренії. Зокрема, провідну роль нейродегенерації при шизофренії доводять: зменшення нейронних відростків (аксони, дендрити і синапси), зменшення кількості глії, втрата сірої речовини протягом продрому і першого епізоду захворювання, апоптоз (запрограмована смерть клітин), структурні/функціональні зміни у мозку, збільшення шлуночків, втрата кортикальної сірої речовини, прунінг (зменшення кількості нейронів у мережі), зменшення розміру мозолястого тіла, зменшення черв’яка мозочка, зменшення кровотоку та метаболізму глюкози в лобній долі, сповільнення часової реакції, порушення порядку пірамідальних клітин гіпокампа. Ймовірно, ці порушення можуть бути множинними [15, 16].

Нейровізуалізаційні та посмертні дослідження продемонстрували як втрату об’єму, так і дисбаланс клітин на рівні пірамідальних нейронів гіпокампа. Також вважається, що певну роль у процесі апоптозу у хворих на шизофренію відіграють глутамат (блокада NMDA­рецепторів через надлишок глутамату), стрес оксидації і гіпоксія, зменшення рівнів нейротропних факторів (BDNF, NGF).

Lieberman та співавтори (2001) [17] продемонстрували, що зміни об’єму шлуночків мозку спостерігаються у деяких хворих із першим епізодом психозу, і хворі зі значимо більшим зменшення об’єму мозку виявляють гірший результат лікування, ніж хворі з меншими змінами об’єму (рис. 4) [17].

Нейровізуалізаційні дослідження вказують на значимо більшу втрату об’єму мозку у хворих на шизофренію, ніж у здорових суб’єктів контрольної групи (рис. 5) [18].

У посмертних дослідженнях мозку у пацієнтів із шизофренією було виявлено зменшення щільності нейрональних відростків порівняно з контрольними зразками суб’єктів без шизофренії (рис. 6) [19].

Збільшується кількість даних про те, що використання антипсихотиків може бути нейротоксичним і з часом впливає на зменшення об’єму мозку. З дослідження J.A. Lieberman і співавторів (2005) випливає, що прийом хворими галоперидолу, але не оланзапіну, впливав на зменшення об’єму сірої речовини мозку, погіршував оцінки негативних симптомів і функціонування у пацієнтів через 1 і 5 років спостереження [20]. Про схожі результати повідомляли W. Cahn і співавтори (2002) у серії публікацій за даними своїх досліджень, причому втрата сірої речовини у хворих на шизофренію корелювала з кумулятивною дозою антипсихотиків [21, 22]. Більшій втраті об’єму мозку у хворих на шизофренію сприяє супутній алкоголізм [23].

Дещо відрізняються у різних дослідженнях дані про вплив певних препаратів на об’єм мозку. Так, у дослідженні K.A. Dorph­Petersen і співавт. (2005) прийом мавпами оланзапіну сприяв втраті ваги мозку тварин на 8–11 % порівняно з імітацією препарату, що було більше, ніж при прийомі галоперидолу (рис. 7) [24].

Антипсихотики можуть впливати на нейротрофічні фактори мозку. Так, у дослідженні J. Bai і співавторів (2003) досліджувалася експресія BDNF мРНК у пацюків після 28­денного прийому галоперидолу, клозапіну, оланзапіну або речовини­провідника. Клозапін і оланзапін підвищували рівень BDNF у гіпокампі тварин порівняно з галоперидолом або речовиною­провідником (рис. 8, 9) [25].

Схоже дослідження було проведене A. Pllai та спів­авторами (2006), його метою було дослідити гіпотезу про нейропротективний вплив тривалого прийому антипсихотиків другого покоління. Дослідники визначали концентрацію нейротропних факторів (BDNF і NGF) у гіпокампі та смугастому тілі пацюків після 90­ та 180­денного введення галоперидолу, клозапіну або рисперидону. Після 90­денного «лікування» галоперидолом і клозапіном рівні концентрації NGF у гіпокампі тварин зменшувалися на 60–70 % і лише на 20–30 % при введенні рисперидону або оланзапіну порівняно з речовиною­провідником. Переключення на введення рисперидону або оланзапіну після 90­денного «лікування» галоперидолом або клозапіном значимо відновлювало концентрацію пептиду NGF у гіпокампі пацюків (рис. 10), тоді як подальше введення галоперидолу і клозапіну продовжувало зменшувати концентрацію NGF у гіпокампі тварин. Ці результати свідчили не стільки про нейропротективну дію новітніх антипсихотиков на нейрогенез, скільки про менш виражений вплив рисперидону та оланзапіну на фактори нейрогенезу [26].

Також вивчався вплив антипсихотиків на ще один можливий механізм нейродегенерації при шизо­френії — пероксидацію ліпідів. В експериментальних дослідженнях був продемонстрований вплив типових антипсихотиків на вільнорадикальне ураження клітинних мембран у пацюків. Щоб дослідити відмінності впливу різних антипсихотиків на антиоксидантні ферменти, V. Parikh зі співавторами (2003) визначали концентрацію антиоксидантних ферментів та жирних кислот у клітинах мозку пацюків під впливом 45­ і 90­денного введення галоперидолу, рисперидону, клозапіну або оланзапіну. На фоні хронічного «лікування» галоперидолом у тварин значимо зменшувалася активність антиоксидантних ферментів (Mg­ та Cu­Zn­супероксид­дисмутази і каталази), тоді як під впливом рисперидону, клозапіну й оланзапіну помітних змін активності цих ферментів не відбувалося (рис. 11) [27].

Таким чином, механізми нейродегенерації при шизофренії залишаються не до кінця зрозумілими, потребує подальшого з’ясування взаємозв’язок між нейродегенерацією і власне шизофренією або з лікарськими засобами, що використовуються для її лікування.

Висновок

Сучасні дані підтримують подальші дослідження можливих механізмів патофізіології шизофренії, що пов’язані з біохімічними, нейродегенеративними механізмами та механізмами, що пов’язані з розвитком мозку. Їхні майбутні результати дадуть можливість сподіватися, що нові інтервенції на їх основі допоможуть більш ефективно лікувати та попередити цей розлад.


Bibliography

1. Keshavan M.S., Hogarty G.E. Brain Maturational Processes and Delayed Onset in Schizophrenia // Development and Psychopathology. — 1999. — 11. — 525­543.

2. Jones P., Cannon M. The new epidemiology of schizophrenia // Psychiatr. Clin. North. Am. — 1998 Mar. — 21(1). — 1­25.

3. Brown A.S., Hooton J., Schaefer C.A., Zhang H., Petkova E., Babulas V., Perrin M., Gorman J.M., Susser E.S. Elevated maternal interleukin­8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring // Am. J. Psychiatry. — 2004 May. — 161(5). — 889­95.

4. Susser E., Neugebauer R., Hoek H.W., Brown A.S., Lin S., Labovitz D., Gorman J.M. Schizophrenia after prenatal famine. Further evidence // Arch. Gen. Psychiatry. — 1996 Jan. — 53(1). — 25­31.

5. Roffman J.L., Brohawn D.G., Nitenson A.Z., Macklin E.A., Smoller J.W., Goff D.C. Genetic Variation Throughout the Folate Metabolic Pathway Influences Negative Symptom Severity in Schizophrenia // Schizophr. Bull. — 2011 Oct. — 20 [Epub ahead of print].

6. Brown A.S., Bottiglieri T., Schaefer C.A., Quesenberry C.P. Jr, Liu L., Bresnahan M., Susser E.S. Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. — 2007 Jan. — 64(1). — 31­9.

7. Tunçbilek E., Boduroğlu K., Alikaşifoğlu M. Neural tube defects in Turkey: prevalence, distribution and risk factors // Turk. J. Pediatr. — 1999 Jul­Sep. — 41(3). — 299­305.

8. Malaspina D., Harlap S., Fennig S., Heiman D., Nahon D., Feldman D., Susser E.S. Advancing paternal age and the risk of schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. — 2001. — 58. — 361­367.

9. Harrison P.J., Weinberger D.R. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence // Molec. Psychiatry. — 2005. — 10. — 40­68.

10. Owen M.J., Williams N.M., O’Donovan M.C. The molecular genetics of schizophrenia: new findings promise new insights // Molec. Psychiatry. — 2004. — 9. — 14­27.

11. Torrey E.F. et al. Prenatal origin of schizophrenia in a subgroup of discordant monozygotic twins // Schizophr. Bull. — 1994. — 20(3). — 423­32.

12. Goff D.C., Coyle J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. — 2001 Sep. — 158(9). — 1367­77.

13. Mohn A.R., Gainetdinov R.R., Caron M.G., Koller B.H. Mice with reduced NMDA receptor expression display behaviors related to schizophrenia // Cell. — 1999 Aug. — 20; 98(4). — 427­36.

14. Dierks T., Linden D.E., Jandl M., Formisano E., Goebel R., Lanfermann H., Singer W. Activation of Heschl’s gyrus during auditory hallucinations // Neuron. — 1999 Mar. — 22(3). — 615­21.

15. Goff D.C., Heckers S., Freudenreich O. Schizophrenia // Med. Clin. North. Am. — 2001 May. — 85(3). — 663­89.

16. Casey D.E., Zorn S.H. The Pharmacology of Weight Gain With Antipsychotics // J. Clin. Psych. — 2001. — 62 (suppl. 7). — 4­10.

17. Lieberman J.A., Perkins D., Belger A., Chakos M., Jarskog F., Boteva K., Gilmore J. The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesis, pathophysiology, and therapeutic approaches // Biol. Psychiatry. — 2001 Dec. — 1; 50(11). — 884­97.

18. Thompson P.M., Vidal C., Giedd J.N., Gochman P., Blumenthal J., Nicolson R., Toga A.W., Rapoport J.L. Mapping adolescent brain change reveals dynamic wave of accelerated gray matter loss in very early­onset schizophrenia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001 Sep. — 25; 98(20). — 11650­5.

19. Selemon L.D., Goldman­Rakic P.S. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia // Biol. Psychiatry. — 1999 Jan. — 1; 45(1). — 17­25.

20. Lieberman J.A., Tollefson G.D., Charles C., Zipursky R., Sharma T., Kahn R.S., Keefe R.S., Green A.I., Gur R.E., McEvoy J., Perkins D., Hamer R.M., Gu H., Tohen M.; HGDH Study Group. Antipsychotic drug effects on brain morphology in first­episode psychosis // Arch. Gen. Psychiatry. — 2005. — 62. — 361­370.

21. Cahn W., van Haren N.E., Hulshoff Pol H.E., Schnack H.G., Caspers E., Laponder D.A., Kahn R.S. Brain volume changes in the first year of illness and 5­year outcome of schizophrenia // Br. J. Psychiatry. — 2006 Oct. — 189. — 381­2.

22. Cahn W., Hulshoff Pol H.E., Lems E.B., van Haren N.E., Schnack H.G., van der Linden J.A., Schothorst P.F., van Engeland H., Kahn R.S. Brain volume changes in first­episode schizophrenia: a 1­year follow­up study // Arch. Gen. Psychiatry. — 2002 Nov. — 59(11). — 1002­10.

23. Mathalon D.H., Pfefferbaum A., Lim K.O., Rosenbloom M.J., Sullivan E.V. Compounded brain volume deficits in schizophrenia­alcoholism comorbidity // Arch. Gen. Psychiatry. — 2003 Mar. — 60(3). — 245­52.

24. Dorph­Petersen K.A., Pierri J.N., Perel J.M., Sun Z., Sampson A.R., Lewis D.A. The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys // Neuropsychopharmacology. — 2005 Sep. — 30(9). — 1649­61.

25. Bai O., Chlan­Fourney J., Bowen R., Keegan D., Li X.M. Expression of brain­derived neurotrophic factor mRNA in rat hippocampus after treatment with antipsychotic drugs // J. Neurosci. Res. — 2003 Jan. — 1; 71(1). — 127­31.

26. Pillai A., Terry A.V. Jr, Mahadik S.P. Differential effects of long­term treatment with typical and atypical antipsychotics on NGF and BDNF levels in rat striatum and hippocampus // Schizophr. Res. — 2006 Feb. — 15; 82(1). — 95­106.

 

Similar articles

Поєднання шизофренії та артеріальної гіпертензії як приклад соматопсихіатричної коморбідності
Authors: Харчук Є.В., Український науково-дослідний інститут соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України, м. Київ
"Journal of Ukrainian psychiatrists Association" (02) 2012
Date: 2013.01.17
Categories: Psychiatry
Sections: Clinical researches
Behavioral disorders in patients with dementia: clinical picture, diagnosis and treatment
Authors: Копчак О.О.
ПВНЗ «Київський медичний університет УАНМ», м. Київ, Украина

International neurological journal 8 (94) 2017
Date: 2018.02.16
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches

Back to issue