Международный неврологический журнал 1(55) 2013

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) применяются в лечении состояний и заболеваний, сопровождающихся воспалением и болевым синдромом. Это одни из наиболее часто применяемых препаратов во всем мире. Несмотря на наличие десятков различных представителей НПВП, поиск новых веществ продолжается. В значительной степени это связано с необходимостью оптимального балансирования между обезболивающим и противовоспалительным действием при высоком уровне безопасности. Лорноксикам — современный НПВП, который относится к классу оксикамов и характеризуется более благоприятным профилем безопасности по сравнению с другими НПВП. Его обезболивающая активность сопоставима с таковой для опиатов.

В последние годы растет интерес к представителям НПВП класса оксикамов, в особенности к лорноксикаму. Об этом свидетельствует рост числа публикаций и количества клинических, в том числе рандомизированных, исследований. Так, в PubMed за последние 5 лет было представлено более 40 работ по изучению эффективности и безопасности лорноксикама при различных состояниях: заболеваниях скелетно-мышечной системы, болевых синдромах после различных хирургических вмешательств и диагностических процедур, в том числе общехирургических (Karaman и соавторы, 2008; Mentes и Bagci, 2009), ортопедических (Amin и соавторы, 2011; Koltka и соавторы, 2011), стоматологических (Prasanna и соавторы, 2011; Tuzuner Oncul и соавторы, 2011; Bцlьkbasi и соавторы, 2012), анестезиологических (Xuerong и соавторы, 2008; Riad и Moussa, 2009; Tuncer и соавторы, 2009; Daabiss и Hashish, 2011), нейрохирургических (Petrov и соавторы, 2009; Dolmatova и соавторы, 2009), отоларингологических (Sener и соавторы, 2008; Işik и соавторы, 2009), гинекологических (Erdoğan и соавторы, 2008; Guzel и соавторы, 2012), урологических (Takmaz и соавторы, 2008; Bilir и соавторы, 2008; Akcali и соавторы, 2010).

Лорноксикам обладает достаточной противоболевой и противовоспалительной активностью. Препарат сочетает в себе терапевтический потенциал оксикамов с улучшенной желудочно-кишечной переносимостью по сравнению с напроксеном, что, вероятно, связано с более коротким периодом полужизни препарата по сравнению с другими оксикамами (Prasad Byrav и соавторы, 2009).

Фармакологические свойства

Как и все препараты класса НПВП, лорноксикам ингибирует циклооксигеназы (ЦОГ), что уменьшает образование метаболитов арахидоновой кислоты. Препарат ингибирует обе изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в одном и том же диапазоне концентраций, за счет чего достигается хорошо сбалансированное ингибирование этих ферментов. Лорноксикам обладает выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, способностью быстро проникать в синовиальную жидкость — основное место действия при воспалительных артропатиях. Исследование концентрации лорноксикама в плазме и синовиальной жидкости показало, что его максимум в синовиальной жидкости наступает через 4 ч, составляя 50 % от концентрации в плазме, затем плавно снижается. Концентрация препарата в плазме имеет 2 пика: через 30 мин и через 4 ч. Лорноксикам, в отличие от других оксикамов, имеет короткий период полувыведения — около 4 ч, вследствие чего достигается отсутствие кумуляции и риска передозировки. Не было отмечено изменений фармакокинетики у лиц пожилого возраста, что важно для применения препарата у этой группы больных.

Среди механизмов действия препарата отмечено то, что помимо ингибиции ЦОГ-1/ЦОГ-2 он заметно ингибирует образование ИЛ-6 и оксида азота, в меньшей степени — ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-8. Отличительной чертой лорноксикама является его способность стимулировать выработку эндогенного динорфина и эндорфина и таким образом активировать антиноцицептивную систему, чем можно объяснить его влияние на гипералгезию в отличие от пироксикама и мелоксикама. Лорноксикам не влияет на активность 5-липоксигеназы, т.е. не ингибирует синтез лейкотриенов. Этот факт важен в связи с тем, что липоксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты могут действовать как ретроградный передатчик, стимулирующий прохождение импульсов боли в спинной мозг.

Важным для больных ревматическими заболеваниями является то, что лорноксикам не вызывает иммунную депрессию, что показано на постоперативных больных по состоянию субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD25+, которые вернулись к исходным показателям через 48 ч после оперативного вмешательства, за исключением последнего комплекса, который оставался сниженным через 72 ч.

Лорноксикам быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи снижает абсорбцию препарата. Абсолютная биологическая доступность лорноксикама составляет 90–100 %, причем около 99 % вещества связывается с альбуминами. В отличие от других оксикамов лорноксикам характеризуется относительно коротким периодом полураспада в плазме (3–5 часов). Лорноксикам доступен в виде таблеток для перорального приема и раствора для парентерального введения. Перорально препарат обычно принимают в дозе 4 мг 3 раза в день или 8 мг 2 раза в день.

Фармакоэкономика и терапевтическое применение

Как уже было отмечено, НПВП являются одним из наиболее широко применяемых классов лекарственных средств и занимают около 25 % в структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных препаратов. Только в США около 50 миллионов человек ежегодно принимают различные НПВП, а затраты на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов (Phillips и соавторы, 1997). Согласно данным системы исследования рынка «Фармстандарт» (МОРИОН), на фармацевтическом рынке Украины, по итогам 2012 года, объем продаж НПВП составил 37,1 млн упаковок, из них неселективных ингибиторов ЦОГ — 786,1 млн грн за 34,2 млн упаковок. Максимальный вклад в общий объем реализации группы неселективных ингибиторов ЦОГ в денежном выражении обеспечивают препараты, действующим веществом которых является диклофенак (29,06 %), ибупрофен (23,71 %) и кеторолак (16,77 %).

В многочисленных публикациях сообщается о результатах клинических и экспериментальных исследований эффектов лорноксикама, обзор которых представлен в работах Prasad Byrav и соавторов (2009), Авксентюк (2005) и других исследователей. Здесь будет представлен краткий обзор новых исследований эффективности и безопасности лорноксикама.

По данным многочисленных клинических исследований, проведенных с использованием шкал оценки боли врачами и пациентами в интенсивной терапии и неврологии, лорноксикам по силе воспалительного и обезболивающего действия превосходит многие НПВП, такие как кеторолак, кетопрофен, трамадол, приближаясь по выраженности обезболивающего эффекта к опиоидам. По данным С.А. Румянцевой (2003), при сравнительной оценке трамадола (100 мг 3 раза/сут) и лорноксикама (8 мг 2 раза/сут) в терапии радикулярных и постоперационных болевых синдромов эффективность первого была оценена как средняя у 27 %, лорноксикама — у 15 %. В то же время очень хорошее обезболивание достигнуто у 31 и 52 % соответственно. Все пациенты отмечали хорошую переносимость без развития сонливости и других побочных явлений.

Высокая анальгетическая активность лорноксикама у пациентов с дорсалгиями была продемонстрирована в сравнительном анализе М.А. Ефимова и В.В. Ковальчук (2010). Использование лорноксикама сопровождалось достоверным уменьшением или купированием болевого синдрома у пациентов с дорсалгиями (р < 0,0001; J = 30,6 %). Применение этого препарата также приводило к достоверно значимым функциональным улучшениям и восстановлениям двигательных функций у пациентов, страдающих дорсалгиями. Так, в группе лорноксикама достаточное восстановление двигательных функций отмечено у 97,2 % больных, тогда как среди не получавших данный препарат — лишь у 62,9 % (р < 0,0001; J = 21,6 %). Сравнительный анализ частоты возникновения побочных эффектов показал наименьшую их частоту среди пациентов, получающих лорноксикам (4 случая, или 11,4 %). Полученные данные позволили сделать вывод о том, что наряду с высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью терапия с использованием лорноксикама способствует значительному регрессу болевого синдрома и скорейшему восстановлению движений в тканях пораженного позвоночно-двигательного сегмента, уменьшая, таким образом, риск хронизации болевого синдрома. Этими авторами также было показано, что при острых болях, обусловленных люмбалгиями, анальгетический эффект лорноксикама в первые 3–8 ч значительно превосходил таковой у диклофенака, через день и на 4-й день эффект этих препаратов был сопоставим, но несколько выше у лорноксикама. В итоге эффект лорноксикама был оценен как очень хороший и хороший у 93 % больных. Полученные результаты согласуются с данными других авторов, свидетельствующими об эффективности лорноксикама при лечении дорсалгий.

Интересны данные относительно эффективности локального применения лорноксикама при болях в нижней части спины после эпидуральной анестезии, причиной которой могут быть локальная травма, асептический периостит, тендинит, воспаление связочного аппарата, остеохондрит. В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 60 пациентов, разделенных на 2 группы (первая получала 2 мл 0,5% раствора бупивакаина и 4 мл 1% раствора лидокаина, вторая — 2 мг лорноксикама для локальной инфильтрации во время эпидуральной анестезии), частота развития боли в нижней части спины после эпидуральной анестезии была значительно ниже во 2-й группе (6,6 % против 26,6 % в первой) (Muslu B., Usta B., Muslu S. et al., 2009).

K. Koltka, G.K. Talu, M. Cengiz et al. (2004) указывают на высокий анальгетический эффект лорно-ксикама после проведения артроскопии в сравнении с бупивакаином.

Клинический интерес представляют данные по сравнительной оценке обезболивающего эффекта ряда НПВП у больных с острой болью или обострением хронического болевого синдрома при воспалительных заболеваниях суставов, дистрофических заболеваниях позвоночника и суставов, включая миофасциальный болевой синдром, монорадикулярный синдром при пролабировании диска, при сочетании коксартроза и поясничного спондилоартроза (hip-spine syndrome), люмбаго, ишиалгии, посттравматическими болевыми синдромами. Согласно данным А.Л. Верткина и А.В. Тополянского (2005), при скелетно-мышечной боли наиболее эффективными являются лорноксикам, кеторолак и диклофенак. Самое быстрое отчетливое обезболивающее действие отмечено при внутримышечном введении лорноксикама, в среднем через 12 мин. Авторы отмечают, что на фоне терапии этим препаратом было наименьшее количество повторных вызовов бригад скорой помощи. Лорноксикам оказался и самым безопасным (2,1 % системных и 1 % местных нежелательных явлений).

В другом исследовании с участием 135 больных остеоартрозом коленных, тазобедренных или позвоночных суставов применение лорноксикама в течение 12 нед., а у 85 пациентов — до 40 нед. позволило оценить не только эффективность, но и безопасность приема препарата. B. Kidd, W. Frenzel et al. указывают на хороший и отличный обезболивающий эффект лорноксикама, полученный у 80–89 % больных. Клиническая эффективность лорноксикама по совокупности показателей была расценена как значительное улучшение и улучшение у 82 % больных.

Исходя из данных Radhofer-Welte and Dittrich (1998), у пациентов с воспалительными артропатиями синовиальная жидкость является местом воздействия препарата. У 12 пациентов с экссудацией в коленные суставы, связанной с ревматоидным артритом или остеоартритом, было исследовано проникновение лорноксикама в синовиальную жидкость. После введения лорноксикама по 4 мг два раза в сутки в течение 5,5 дня проводились исследования образцов плазмы и экссудата, получаемых одновременно через различные интервалы времени в течение 24-часового периода. Средняя концентрация препарата в плазме быстро возрастала до 301 нг/мл, а затем по истечении 6 часов снижалась до уровня, предшествовавшего введению дозы. Изменения средней величины концентрации препарата в синовиальной жидкости были менее выраженными, с постепенно увеличивающимся уровнем лорноксикама до достижения максимума 134 нг/мл через 4 часа и постепенным его снижением в дальнейшем. Активное связывание лорноксикама с белком плазмы не препятствовало его проникновению в суставы.

Согласно данным Ch. Matzaroglou, D. Velissaris, A. Karageorgos et al. (2009), противовоспалительный эффект лорноксикама достаточно высок также в лечении синдрома SAPHO, проявляющегося синовитом, акне, пустулезом, гиперостозом, остеитом. Пять пациентов получали лечение клиндамицином и лорноксикамом в течение 3–8 мес. Проспективное наблюдение за пациентами показало, что в следующие 4 года у них не было обострений заболевания.

В целом данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что лорноксикам с успехом может быть использован в комплексной терапии остеоартроза и ревматоидного артрита, боли в нижней части спины и других заболеваний, сопровождающихся артралгиями.

В нескольких работах изучали эффективность лорноксикама в лечении боли после гинекологических операций. Так, Erdoğan и соавторы (2008) сообщали о результатах проспективного РКИ, в рамках которого они показали, что однократное применение лорноксикама является безопасным и эффективным в лечении боли после миомэктомии. Препарат обеспечивал эффективную аналгезию, снижал потребление морфина и не приводил к повышению частоты побочных эффектов.

По данным W. Ilias and M. Jansen (1996), назначение лорноксикама с целью купирования интенсивных болей при гинекологических операциях в дозе 8 мг при внутривенном введении более эффективно, чем введение трамадола в дозе 50 мг. Полученные данные были подтверждены во время исследования эффективности препарата у 78 пациенток после гистерэктомии, испытывающих боли умеренной и высокой интенсивности. Лорноксикам вызывал уменьшение болей в большей степени, чем трамадол, снижал потребность в повторном введении препарата и вызывал меньшее количество побочных реакций.

C. Bugge приводит данные другого исследования, в котором было обнаружено, что одноразовая пероральная доза лорноксикама 2 или 4 мг обеспечивала уменьшение обусловленных эпизиотомией болей умеренной и высокой интенсивности так же, как и ацетилсалициловая кислота в дозе 600 мг.

В работе Guzel и соавторов (2012) сравнивали анальгетическую активность лорноксикама и парацетамола до забора образцов эндометрия при доброкачественных состояниях. 60 пациенток были разделены на 2 группы (лорноксикам 8 мг или парацетамол 500 мг per os). Интенсивность боли оценивали по ВАШ на 0, 30 и 60-й минуте после процедуры. В группе лорноксикама оценки были ниже, чем в группе парацетамола. Авторы пришли к выводу, что лорноксикам является более эффективным препаратом в лечении боли у пациенток, которым проводили биопсию эндометрия.

Наконец, любопытно остановиться на работе Lorenz и соавторов (2008), которые с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии изучали обработку болевых импульсов в мозге добровольцев и влияние лорноксикама на эти процессы. Исследователи применяли совместимую с фМРТ модель, в рамках которой у 22 испытуемых индуцировали болевые ощущения интенсивностью 4–5 баллов по ВАШ. Половина из них получали плацебо, а остальные — лорноксикам в дозе 0,1 мг/кг. Последний приводил к значительному снижению выраженности болевых ощущений, полностью подавляя индуцированную болью активацию в покрышке (S2, operculum), передней поясной коре, островке, теменной, префронтальной и височной коре, мозжечке и левой постцентральной извилине (S1). Наблюдали лишь активацию гиппокампа и в верхних отделах теменной доли со стороны, противоположной боли (BA7). Таким образом, на фоне применения лорноксикама наблюдали подавление индуцированной болью активации во всех церебральных зонах, кроме гиппокампа, и de novo активацию в теменной доле (BA7).

Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что лорноксикам с его специфическими физикохимическими и структурными свойствами является сильным НПВП с довольно коротким периодом полувыведения, составляющим около 4 часов. Этот факт, а также хорошая переносимость препарата определяют его пригодность для лечения широкого спектра острых и хронических болевых состояний и связанных с ними патологических процессов. Эффективность лорноксикама тщательно исследована на различных релевантных клинических моделях в отношении как острой, так и хронической боли как в практике семейного врача, так и невролога. Контрольные исследования с применением плацебо показали, что лорноксикам эффективен как при слабо-умеренных, так и при умеренно-сильных болях.

Вопросы безопасности

Простагландины играют важную роль в защите слизистой оболочки желудка, укрепляя слизистый барьер и ингибируя секрецию желудочной кислоты. Побочные эффекты НПВП также связаны с ингибированием продукции простагландинов. Желудочные побочные эффекты варьируют от умеренной диспепсии, изжоги до образования язв и кровотечения. В отличие от других НПВП, таких как индометацин и ибупрофен, лорноксикам не повышает сывороточный уровень пепсиногена (маркер морфологического и функционального состояния слизистой оболочки желудка). Факторами риска развития НПВП-индуцированной гастропатии являются курение, пожилой возраст, пептические язвы в анамнезе, терапия кортикостероидами и антикоагулянтами. Результаты клинических исследований свидетельствуют о лучшем гастроинтестинальном профиле безопасности лорноксикама. Это, вероятно, связано с коротким периодом полураспада препарата по сравнению с другими оксикамами. Побочное действие на почки может варьировать в широких пределах: от острой и хронической почечной недостаточности до электролитных нарушений; данные нарушения имеют незначительную частоту у людей без отягощенного анамнеза. При нарушенной функции почек побочные эффекты встречаются чаще. В связи с коротким периодом полувыведения лорноксикам менее склонен к индукции нефротоксических реакций. Не отмечали признаков нефротоксичности при его приеме в дозе 8 мг 2 раза в день как здоровыми добровольцами, так и пациентами с мягкими и умеренными почечными нарушениями. Гематологические эффекты лорноксикама включают взаимодействие с тромбоцитами, что пролонгирует время кровотечения.

Выводы

Таким образом, в свете доступных данных исследований лорноксикам эффективен в лечении умеренной и сильной боли при самых разных состояниях. Доказана высокая клиническая эффективность лорноксикама при ревматоидном артрите, остеоартрите, тяжелых миофасциальных болевых синдромах, фибромиалгии, дорсалгиях, сочетанных спондилоартрозе и коксартрозе, онкологических и послеоперационных болях, а также в гинекологии. Возможно использование лорноксикама при мигрени, костно-суставных болях, связанных с переломами. Лорноксикам оказался, по крайней мере, эквивалентен, а по данным многих исследований, и более эффективен, чем такие НПВП, как диклофенак, индометацин, пироксикам, напроксен, кеторолак. При применении лорноксикама парентерально при послеоперационных болях его анальгетический эффект не уступал таковому средних доз опиоидов. Кроме того, лорноксикам может применяться в качестве альтернативы другим препаратам этой группы в лечении артропатий и других воспалительных заболеваний. Важно то, что по сравнению с другими НПВП лорноксикам обладает более благоприятным профилем гастроинтестинальной безопас-ности.