Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (451) 2013 (тематический номер)

Back to issue

Значение генетически детерминированной патологии в развитии и течении хронических панкреатитов

Authors: Хорунжая В.С., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Gastroenterology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В статье представлено исследование влияния дисплазии соединительной ткани на развитие и течение хронического панкреатита у пациентов с различными уровнями альфа-1-антитрипсина. В исследовании приняли участие 28 человек, которым проводилось стандартное комплексное гастроэнтерологическое обследование, а также оценка внешних и внутренних стигм дисплазии соединительной ткани. В ходе исследования установлено, что дефицит альфа-1-антитрипсина коррелирует с количеством стигм. Отмечено, что соединительнотканная недостаточность усугубляет выраженность дисрегуляторных нейровегетативных нарушений у больных с хроническим панкреатитом.

Проблема хронического панкреатита (ХП) является одной из актуальных в современной гастроэнтерологии. Частота ХП во всем мире отчетливо увеличивается. За последние 30 лет отмечено более чем двукратное увеличение заболеваемости [1]. По данным многих авторов, распространенность ХП среди населения различных стран варьирует от 0,2 до 0,68 %, а среди больных гастроэнтерологического профиля достигает 6–9 % [1, 2]. Установлено, что в Украине среди всех заболеваний пищеварительного тракта самые высокие темпы прироста достигла патология поджелудочной железы (ПЖ), распространенность которой за последние 10 лет увеличилась на 118,6 % [2]. Важная медико­социальная значимость проблемы ХП обусловлена ее широким распространением среди трудоспособного населения (обычно ХП развивается в возрасте 35–50 лет). Заболевание характеризуется длительным хроническим прогредиентным течением, крайне негативно влияющим на качество жизни пациентов и приводящим к частичной или полной утрате трудоспособности. Инвалидизация при ХП достигает 15 % [2]. О неблагоприятном прогрессирующем течении ХП свидетельствует высокая смертность. В течение первых десяти лет после подтверждения диагноза алкогольного ХП и начала консервативной терапии погибает более 30 % больных, а за 20­летний период — около 50 % [3].

Известно, что основным этиологическим фактором развития ХП (от 20–50 до 80 % всех случаев) является алкоголь, но при этом только 10 % лиц, систематически злоупотребляющих алкоголем (50–80 г/сут и более чистого этанола в течение в среднем 18 лет у мужчин и 11 лет у женщин), заболевают ХП [1, 4]. Примерно у 30 % больных установить этиологию ХП не удается. Прогресс в изучении патоморфологии, генетики и молекулярной биологии пролил свет на причины развития и течение нетипичных форм ХП. Доказательство генетической предрасположенности к развитию ХП отразилось в классификациях TIGAR­O (G — genetic) и MANNHEIM (H — hereditary).

В патогенезе ХП имеет место преждевременная активация трипсиногена внутри ПЖ [2]. Кроме известных защитных механизмов, предотвращающих ее, таких как человеческий панкреатический секреторный ингибитор трипсина (SPINK­1), химотрипсиноген С (CTRC) и ранее активированный трипсин по механизму отрицательной обратной связи [3, 6, 7], доказана протективная функция альфа­1­антитрипсина (ААТ), обеспечивающего связывание активированных панкреатических ферментов. Генетическая аномалия, проявляющаяся в дисфункции того или иного защитного механизма, может приводить к аутолизу ПЖ [3, 5–7]. Дефицит ААТ выявляется у 1 из 2000–6000 индивидуумов [8, 9]. На основе многих метаанализов подсчитано, что в мире примерно 100 000 человек имеют тяжелый генетически обусловленный дефицит ААТ, а около 25 млн являются носителями дефицитного гена [10]. На сегодняшний день не имеется четких эпидемиологических данных относительно распространенности дефицита ААТ как среди жителей Украины в целом, так и среди лиц, страдающих ХП, так как ни одного крупномасштабного скрининга в нашей стране пока не проводилось.

Несмотря на несомненные успехи в изучении ХП, некоторые аспекты остаются до сих пор практически не исследованными. К примеру, не оценена возможная роль наследственно­конституциональных предпосылок в его возникновении и развитии. В частности, не исследовано в этом плане значение генетически детерминированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) — синдрома, проявляющегося внешними стигмами дизэмбриогенеза в сочетании с клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов по причине нарушений развития соединительной ткани в эмбриональном периоде [11]. Распространенность случаев генетически детерминированной соединительнотканной недостаточности в общей популяции достигла 20 % [12], а среди лиц молодого возраста из экологически неблагоприятных регионов — почти 30 %. Отмечается тенденция к дальнейшему росту встречаемости ДСТ, что связывают с усилением негативного влияния на генетический аппарат человека таких факторов внешней среды, как ее загрязнение, стрессы и др. [13]. Отмечено, что одним из первых и обязательным компонентом ДСТ является синдром соматоформной вегетативной дисфункции [12]. Выраженность вегетативной дисрегуляции нарастает параллельно с клиническими проявлениями дисплазии. В формировании вегетативных сдвигов при ДСТ имеют значение как генетические факторы, лежащие в основе нарушения биохимических процессов в соединительной ткани, так и формирование аномальных соединительнотканных структур, что в совокупности изменяет функциональное состояние гипоталамуса и приводит к вегетативному дисбалансу [12].

В силу своей универсальности и повсеместного присутствия соединительная ткань, при ее врожденной дисфункции, может участвовать в развитии различных заболеваний, и в частности хронического воспаления ПЖ [11, 13]. По данным ряда авторов, гастроэнтерологическая патология у лиц с ДСТ встречается в 69,7 % случаев [11, 12]. Считается, что они в большей степени подвержены развитию воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны [12]. В некоторых исследованиях указывается на большую распространенность среди субъектов с дисплазией дискинезии желчного пузыря (ЖП) и желчевыводящих путей (ЖВП), синдрома раздраженного кишечника [12, 13]. Несмотря на высокую распространенность синдрома ДСТ в популяции, отсутствуют данные о частоте встречаемости ДСТ у больных ХП, а также о ее влиянии на течение и прогноз заболевания.

Цель исследования: изучить влияние ДСТ на развитие и течение ХП у пациентов с различными уровнями ААТ.

Материалы и методы

В исследование вошли 28 пациентов с ХП в возрасте 21–72 лет (средний возраст 41,3 ± 1,1 года), из них 7 (25 %) женщин и 21 (75) мужчина. Мужчины преобладали во всех возрастных категориях. Длительность течения ХП у обследованных пациентов колебалась от 1,5 до 18 лет. Всем пациентам было проведено стандартное комплексное гастроэнтерологическое обследование, включавшее лабораторную и инструментальную диагностику (эндоскопическое, ультразвуковое (УЗ) и, при необходимости, рентгенологическое исследование желудочно­кишечного тракта (ЖКТ)). Диагноз ХП подразумевал наличие типичной клинической картины (рецидивирующие панкреатические атаки, абдоминальная боль, диспепсия, признаки внешне­ и/или внутрисекреторной недостаточности ПЖ), УЗ­изменений ПЖ и снижения уровня фекальной эластазы, повышения уровня диастазы мочи. Обязательной была оценка множественных факторов риска по системе M­ANNHEIM: Multiple — многофакторная классификация, Alcohol — злоупотребление алкоголем, Nicotine — влияние никотина, Nutrition — нутритивные факторы, Heredity — наследственность, Efferent pancreatic duct factors — факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ, Immunological factors — иммунологические факторы, Miscellaneous and metabolic factors — различные другие и метаболические факторы [1]. Выяснялось количество употребляемого алкоголя с перерасчетом в среднем за день. Потребление алкоголя расценивалось как чрезмерное (для мужчин > 80 г/день на протяжении нескольких лет, для женщин — меньшие дозы), избыточное
(20–80 г/день на протяжении нескольких лет) и умеренное (< 20 г/день на протяжении нескольких лет). Учитывались особенности питания пациентов (например, высокое потребление жиров и дефицит белков).

Производилась оценка внешних и внутренних стигм ДСТ и дизэмбриогенеза. Внешние подразделялись на костноскелетные, кожные, суставные и малые аномалии развития (учитывались фенотипические признаки, объем движений в суставах, растяжимость кожи и др.). Для оценки внутренних стигм (диспластические изменения со стороны нервной системы, зрительного анализатора, сердечно­сосудистой системы, органов дыхания, брюшной полости) проводились фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), УЗИ органов брюшной полости и почек, эхокардиоскопия, рентгенография органов грудной клетки и грудного отдела позвоночника при необходимости; осмотр окулиста, невролога, а также обязательные общеклинические анализы. При ФГДС у пациентов учитывалось функциональное состояние кардиального и пилорического сфинктеров, а также сфинктера Одди. Кроме того, оценивались характер нарушения функции желчевыводящих путей (повышенная или пониженная сократительная активность по данным УЗИ), состояние слизистой оболочки пищевода, наличие гастроптоза. Наличие ДСТ устанавливалось по критериям, основанным на предложенных ранее другими авторами — Т. Милковска­Димитровой (1983), А. Каркашевым (1985), Бейтоном (1998), Э.В. Земцовским (2000), А.Г. Беленьким (2005), поскольку единых стандартов до сих пор не существует [11].

Определялась сывороточная концентрация ААТ (с помощью иммуноферментного анализа). У всех больных проводилось генотипирование S­ и Z­дефицитных аллелей гена ААТ (методом полимеразной цепной реакции из высушенных образцов крови в Национальном институте туберкулеза и болезней легких (Варшава, Польша)).

Результаты и обсуждение

У всех обследованных был диагностирован ХП в стадии обострения (билиарнозависимый — у 2 (7,1 %) больных, алкогольный — у 5 (17,9 %), идиопатический — у 21 (75 %); редко рецидивирующий — у 3 (10,7 %), часто рецидивирующий — у 15 (53,6 %), персистирующий — у 10 (35,7 %); с явлениями внешнесекреторной недостаточности ПЖ — у 12 (42,9 %), внутрисекреторной недостаточности ПЖ — у 1 (3,6 %)). В структуре сопутствующей патологии ЖКТ выявлены: рефлюкс­эзофагит (катаральный и эрозивный), дискинезия желчевыводящих путей, билиарный сладж, хронический гастрит и/или хронический дуоденит, синдром раздраженного кишечника (преимущественно с запорами). 5 (17,86 %) пациентов (4 мужчины и 1 женщина) употребляли алкоголь в количестве 50 г/сут и более в пересчете на чистый этанол в течение в среднем 6,5 года.

Распределение генотипа ААТ продемонстрировало достоверное преобладание PiMM­варианта над остальными — он был выявлен у 25 больных (89,29 %), р < 0,01. Три пациента (10, 71 %) оказались гетерозиготными (генотипы PiMS и PiMZ). В зависимости от концентрации ААТ в сыворотке все больные были разделены на 3 группы. Первая группа — больные с низким уровнем ААТ (менее 100 мг/дл), во вторую группу включили больных с пограничными значениями ААТ (100–120 мг/дл), третью группу составили лица с нормальным уровнем этого фермента (120–200 мг/дл). Один (3,57 %) пациент, у которого был выявлен генотип PiMZ, оказался с низким сывороточным уровнем ААТ. Вторую группу составили 4 больных (14,29 %), у 1 из них оказался генотип PiMZ, у остальных — PiMM. В группу с нормальным уровнем ААТ вошло 23 пациента (82,14 %), из них у 1 — генотип PiMS, у 22 — генотип PiMM. У больного с низким уровнем ААТ были выявлены 8 стигм ДСТ: астеническое телосложение, сколиоз, плоскостопие, пролапс митрального клапана, недостаточность кардии, деформация желчного пузыря, миопия, аномалия прикуса. У больных второй группы были обнаружены следующие стигмы ДСТ: астеническое телосложение (2 больных), сколиоз/кифосколиоз (2 больных), деформация грудной клетки (1 пациент), дополнительная хорда левого желудочка (1 пациент), спазм сфинктера Одди (1 пациент), миопия (1 пациент), деформация желчного пузыря (2 пациента), паховая грыжа (1 пациент), нефроптоз (1 пациент), плоскостопие (1 пациент), при этом наличие более 3 стигм ДСТ отмечалось у 3 (75 %) больных. В третьей группе имели место сколиоз/кифосколиоз — у 9 (52,94 %) больных, плоскостопие — у 3 (17,65 %) больных, астеническое телосложение — у 8 (47,06 %) больных, миопия — у 4 (23,53 %) больных, недостаточность кардии — у 4 (23,53 %) больных, дисфункция сфинктера Одди — у 3 (17,65 %) больных, деформация желчного пузыря — у 3 (17,65 %) больных. Наличие более 3 стигм ДСТ в этой группе было обнаружено у 11 (39,28 %) человек.

Обращает на себя внимание то, что дисфункция сфинктера Одди в подавляющем большинстве случаев была представлена спазмом, при этом у лиц с дисплазией чаще, чем без нее, — в 64,0 и 47,4 % (р < 0,05). С дисфункцией сфинктера Одди, протекавшей по типу спазма, может быть связано развитие у обследованных реактивного панкреатита.

Выводы 

Таким образом, среди больных ХП встречаются лица, у которых патология органов пищеварения сопряжена с дефицитом ААТ. Возможно, что дефицитный гетерозиготный генотип этого ингибитора протеаз делает поджелудочную железу более уязвимой к действию различных этиологических агентов (например, алкоголя).

О генетических изменениях свидетельствовало также наличие синдрома ДСТ у обследованных больных, причем дефицит ААТ коррелировал с количеством стигм ДСТ. Распространенность фенотипических признаков генетически детерминированной соединительнотканной недостаточности у больных ХП составила 53,6 %.

Наиболее часто из внешних стигм дизэмбриогенеза и ДСТ встречается дисморфизм кистей рук, суставов, грудной клетки и позвоночника, сочетающийся с астеническим телосложением и дефицитом массы тела.

Генетически детерминированные особенности соединительной ткани оказывают несомненное влияние на течение ХП. Наличие спазма сфинктера Одди, дискинезии ЖВП, деформации ЖП у больных ХП оказывает негативное влияние на его течение (более частые обострения и осложнения заболевания, необходимость более раннего оперативного вмешательства).

Соединительнотканная недостаточность усугубляет выраженность дисрегуляторных нейровегетативных нарушений у лиц с ХП. Наличие у больных ХП дисплазии соединительной ткани в значительной степени ухудшает уже имеющееся снижение адаптационного потенциала организма, что выражается в усугублении нарушений нейровегетативной регуляции, снижения вагальных, симпатических и гуморальных влияний.

Практические рекомендации

1. Применение фенотипического анализа внешних (общих) и местных стигм дизэмбриогенеза и ДСТ позволит улучшить выявление в общей популяции групп риска по развитию ХП, а среди уже заболевших лиц поможет оптимизировать проведение дифференцированного лечения с учетом диспластикозависимых особенностей течения заболевания.

2. Следует обращать внимание на местные диспластикозависимые проявления в виде дискинезии ЖВП, деформации ЖП, сочетающихся со спазмом сфинктера Одди, которые являются предпосылкой для развития реактивного панкреатита и его более неблагоприятного течения.

3. Ранняя диагностика дефицита ААТ, особенно среди лиц с ДСТ, важна потому, что позволяет провести семейные исследования с целью ранней диагностики дефицита ААТ и возможной предрасположенности к развитию ХП у других членов семьи.


Bibliography

1. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит: современное состояние проблемы. Часть 1. Дефиниция, распространенность, вопросы этиологии и патогенеза / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. — 2007. — № 1. — С. 16­20.

2. Губергриц Н.Б. Основные направления в реабилитации больных хроническим панкреатитом / Н.Б. Губергриц // Здоров’я України. — 2008. — Т. 19, № 1.— С. 60­61.

3. Телеки Я.М. Рівень глюкози, інсуліну, С­пептиду у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у поєднані з хронічним панкреатитом / Я.М. Телеки // Практична медицина. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 165­169.

4. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит: факторы риска, прогноз и лечение / Т.Н. Лопаткина // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — Т. 14, № 1. — С. 21­26.

5. Casals T. Different CFTR mutational spectrum in alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis / T. Casals, L. Aparisi, C. Martinez­Costa et al. // Pancreas. — 2004. — № 28. — Р. 374­379.

6. Drenth J.P.H. Mutations in serine protease inhibitor kazal type­1 are strong by associated with chronic pancreatitis / J.P.H. Drenth, R. te Morsche, J.B. Jansen // Gut. — 2002. — № 50. — Р. 687­692.

7. Христич Т.Н. «Панкреатический омнибус» (наследственный панкреатит) / Т.Н. Христич, Т.Б. Кендзерская, В.П. Пишак, Н.Б. Губергриц // Вестник клуба панкреатологов. — 2009. — № 3. — С. 40­47.

8. Stoller J.K. Alpha1­antitrypsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan // Lancet. — 2005. — V. 365, № 9478. — Р. 2225­36.

9. Stoller J.K. A Review of a1­Antitrypsin Deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2012. — Vol. 185, № 3. — P. 246­59.

10. Vidal R. Guidelines for the diagnosis and management of Alpha1­Antitrypsin deficiency / R. Vidal, I. Blanco, F. Casas [et al.] // Arch. Bronconeumol. — 2006. — Vol. 42, № 12. — P. 645­659.

11. Яковлев В.М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2008. — № 2. — С. 5­8.

12. Кадурина Т.И. Иммунопатологические синдромы при наследственных дисплазиях соединительной ткани / Т.И. Кадурина. — СПб.: Невский диалект, 2000. — 198 с.

13. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). — СПб.: Невский диалект, 2000. — 271 с.  

Similar articles

Authors: А.Э. Дорофеев, И. Хоростовска-Вынимко1, В.С. Хорунжая, Р. Струнявски1, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького 1Институт туберкулеза и болезней легких, г. Варшава, Польша
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (407) 2012 (тематический номер)
Date: 2012.05.18
Authors: А.Э. Дорофеев, И. Хоростовска-Вынимко1, В.С. Хорунжая, Р. Струнявски1, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького 1Институт туберкулеза и болезней легких, г. Варшава, Польша
"News of medicine and pharmacy" 8 (410) 2012
Date: 2012.06.20
Authors: Конюшевская А.А., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 2 (29) 2011
Date: 2011.09.06
Categories: Pediatrics/Neonatology
Особенности течения ОРВИ у детей с дисплазией   соединительной ткани в условиях Донецкого   промышленного региона
Authors: Конюшевская А.А., Кривущев Б.И., Кехиопуло О.И., Франчук М.А., Золото И.С. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Городская детская клиническая больница № 5, г. Донецк
"Child`s Health" 6 (41) 2012
Date: 2013.02.22
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue