Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (451) 2013 (тематический номер)

Back to issue

Патогенетичні механізми розвитку інсулінорезистентності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супутнім хронічним панкреатитом

Authors: Телекі Я.М.1, Христич Т.М.2, Федів О.І.1, Оліник О.Ю.1, 1 Кафедра внутрішньої медицини, 2 Кафедра фтизіатрії та пульмонології, Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці

Categories: Gastroenterology, Pulmonology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У роботі наведено літературні дані основних патогенетичних механізмів розвитку інсулінорезистентності у хворих на ХОЗЛ із супутнім хронічним панкреатитом. Дані огляду літератури свідчать, що основна роль у розвитку зазначених змін належить хронічному персистуючому системному запаленню, основними маркерами якого є С-реактивний білок, фібриноген, нейтрофіли, прозапальні цитокіни тощо.


Keywords

хронічне обструктивне захворювання легень, хронічний панкреатит, інсулінорезистентність, патогенез.

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) — системне захворювання з численними позалегеневими проявами, що досить часто і визначають прогноз для пацієнтів. В основі позалегеневих проявів лежить формування системного запалення, що характеризується порушенням співвідношення концентрацій про­ та протизапальних цитокінів у бронхолегеневій тканині [8, 15]. Системне запалення при ХОЗЛ може мати різні наслідки, у тому числі втрату ваги, атрофію та дисфункцію скелетних м’язів, ендотеліальну дисфункцію і серцево­судинні захворювання, остеопороз і депресію, анемію та цукровий діабет 2­го типу [8]. Особливості функціонування підшлункової залози (ПЗ) (її ендокринного й екзокринного апарату) при ХОЗЛ, патогенетичні механізми розвитку інсулінорезистентності залишаються відкритими.

За даними метааналізу, проведеного W. Gan і спів­авт. [29], пацієнти з ХОЗЛ мають вищі рівні циркулюючих нейтрофілів, С­реактивного білка (СРБ) [16], фібриногену та туморнекротичного фактора a (TNF­a). Показано, що підвищений рівень СРБ може бути пре­диктором частоти госпіталізації і смертності при ХОЗЛ [21, 29, 32].

Високий рівень СРБ може виступати як фактор ризику для розвитку ХОЗЛ серед курців [42, 45]. Той факт, що лише в невеликої кількості курців розвивається ХОЗЛ, може бути заснований на генетичних змінах прозапальних цитокінів, таких як СРБ і ІЛ­6. Відтак генетично опосередкований прозапальний стан у деяких пацієнтів із ХОЗЛ може лежати в основі клінічного фенотипу хворих із частими загостреннями ХОЗЛ. Зазначені результати можуть допомогти в розумінні збільшення серцево­судинної захворюваності та смертності, а також підвищеного ризику метаболічних змін при ХОЗЛ [35].

Важлива роль належить СРБ і в розвитку інсулінорезистентності (ІР), цукрового діабету 2­го типу [28]. Великий метааналіз, результати якого опубліковані у 2007 р., підтвердив, що підвищений рівень hsСРБ — 2,3 (1,3–4,2) мг/мл незалежно від індексу маси тіла, загального холестерину й артеріального тиску пов’язаний із ризиком ЦД 2­го типу [22]. Встановлено, що одна з мутацій в гені СРБ (ГПСлотип 4) створює умови для підвищення ризику розвитку ЦД 2­го типу [3]. Як відомо, при ІР клітини не реагують на інсулін через порушення передачі сигналу від інсуліну, що проходить через трансмембранний інсуліновий рецептор (IR), який далі передається від IR до білка — субстрату інсулінового рецептора (IRS), що знаходиться всередині клітини, і так далі. Встановлено, що підвищений рівень hsСРБ порушує передачу такого сигналу. СРБ стимулює активність внутрішньоклітинних протеїнкіназ JNK і ERK 1/2, формуючи патологічне фосфорилювання IRS в амінокислотних залишках Ser (307) та Ser (612). Після цього такий «невірно» фосфорильований IRS погано фосфорилюється за допомогою IR, пов’язаного з інсуліном. Як наслідок, знижується чутливість клітин до інсуліну [18].

Зміни інших запальних маркерів, таких як VEGF (васкулоендотеліальний фактор росту), інтерлейкін­6 (IЛ­6), схожі на СРБ і в пацієнтів із загостренням ХОЗЛ, циркулюючі концентрації цих маркерів вищі порівняно з показниками стабільної ХОЗЛ і здоровими [34]. У дослідженні W. Perera і співавт. [39] виявлено, що у пацієнтів із частими загостреннями ХОЗЛ спостерігалося стійке підвищення маркерів запалення. Через 14 днів після загострення у хворих виявлялася висока концентрація CРБ сироватки. Протягом 50 днів у цих осіб спостерігали періодичні загострення. Це дослідження показує, що стійке підвищення маркерів запалення можна розглядати як предиктор періодичних загострень ХОЗЛ у майбутньому. Тобто органи та системи, у тому числі підшлункова залоза, знаходяться під впливом постійної хронічної запальної реакції.

Патологічно підвищена індукція прозапальних цитокінів, а саме підвищення рівня hsСРБ, пов’язане з ХОЗЛ, сприяє зростанню рівня HbA1с (глікозильованого гемоглобіну) [22]. До того ж, за даними В.А. Корольова [7], глікозильований гемоглобін є маркером глікування білків і оксидативного стресу та може підвищуватися при різних захворюваннях внутрішніх органів, коли порушується вуглеводний обмін і розвивається стан хронічної гіперглікемії. Важливо, що показник HbA1с вірогідно корелює з показниками фібриногену, С­реактивним білком, зі станом сорбційної здатності еритроцитів, що підтримують хронічну запальну реакцію при метаболічних порушеннях, у тому числі при порушеннях вуглеводного й ліпідного обміну (за участі інсуліну).

Інсулін відіграє важливу роль у регуляції вуглеводного й жирового обміну в легенях, де виявлені специфічні рецептори інсуліну, які розміщені на пневмоцитах ІІ типу [6].

Механізми регулюючого впливу інсуліну на запальний процес саме при ХОЗЛ і ХОЗЛ із супутнім хронічним панкреатитом (ХП) недостатньо вивчені, але тим не менше показано його стимулювальну дію на активність макрофагів і продукування ними кислої фосфатази, ферменту, що є одним із маркерів активності запального процесу [14]. На молекулярному рівні прозапальний ефект інсуліну пов’язують з активацією циклічного гуанозинмонофосфату, стимуляцією активності фосфодіестерази і посиленням розпаду циклічного аденозинмонофосфату. Мабуть, цей механізм лежить в основі контрефекту інсуліну щодо таких гормонів, як катехоламіни і глюкокортикоїди. Відомо також, що інсулін підсилює утворення продуктів пероксидного окиснення ліпідів, що спричиняють ушкодження клітинних мембран, і підтримує активність запального процесу. Крім того, показано стимулювальну дію інсуліну на імуногенез у хворих на бронхіальну астму, про що свідчило підвищення в них рівня інсуліну в крові, кількості Т­лімфоцитів та їх субпопуляцій (СD3+, СD4+, СD8+), а також умісту IgA, IgM, IgG. Це дозволяє припустити участь інсуліну в реалізації імунного механізму запалення як відповідь на хронічний стрес. Проте не тільки гіперінсулінемія, але і зниження вмісту інсуліну в крові (і його секреції) може підтримувати запальний процес у легенях і, можливо, у ПЗ.

При вивченні біологічних ефектів інсуліну — одного з найсильніших анаболічних гормонів, дія якого спрямована на накопичення організмом енергії і структурних матеріалів [27], було показано, що інсулін виконує функцію протизапального гормону: пригнічує декілька прозапальних факторів транскрипції, таких як ядерний фактор (NF­kB), активуючий білок­1 (АР­1), а також відповідні гени, що регулюють діяльність цих факторів [5].

Встановлено, що вживання їжі запускає оксидативний стрес, прозапальну реакцію і викликає макронутрієнт­індуковане запалення [11].

Оскільки у хворих на ХОЗЛ уже є дисбаланс у системі «протеоліз — антипротеоліз», гіперінсулінемія може потенціювати активацію протеолізу і призводити до більш виражених деструктивних процесів у бронхолегеневій системі [12].

Важливим фактором у розвитку ІР у хворих на ХОЗЛ із супутнім ХП є нікотин [4]. Так, Г.Е. Ройтбергом та співавт. [9] показано, що нікотин є основним агентом, що викликає оксидативний стрес, прогресування ІР і дисфункції ендотелію. Ці процеси відбуваються не тільки в курців, які курять лише кілька пачок сигарет на рік, а й у пасивних курців [36].

Накопичується все більше даних про можливу асоціацію ХОЗЛ і цукрового діабету 2­го типу [40]. Дані епідеміологічного дослідження Nurses’ Health Study показали, що у хворих на ХОЗЛ відносний ризик цукрового діабету підвищений в 1,8 раза (95% ДІ 1,1–2,8). За даними когортного дослідження Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), що включало 11 479 учасників, низькі показники FVC були асоційовані з ризиком розвитку діабету: HR 1,6 (1,3–2,0) у чоловіків і HR 1,7 (1,3–2,1) у жінок [46]. Постійне підвищення маркерів запалення та їх циркуляція призводять до розвитку ЦД 2­го типу та метаболічного синдрому, а в пацієнтів із цукровим діабетом 2­го типу підвищення циркулюючих рівнів TNF­a, інтерлейкіну 6 (ІЛ­6) і CРБ також є фактором ризику розвитку серцево­судинних подій та підтримання хронічного запалення у хворих на ХОЗЛ за супровідного ушкодження підшлункової залози, що в подальшому зміцнює асоціацію. Тобто часту асоціацію ХОЗЛ і цукрового діабету 2­го типу можна також пояснити з позиції системного запалення [44]. B. Vozarova і співавт. [43] показали, що більш висока кількість лейкоцитів у крові була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2­го типу.

На стан вуглеводного обміну потужний вплив чинить наявний при гіпоксії дефіцит кисню [6]. Відбувається перебудова енергетичного метаболізму за анаеробним шляхом, мають місце порушення біохімічних механізмів внутрішньоклітинної утилізації глюкози. Одним із важливих чинників при розвитку розладів глюкозного метаболізму у хворих із синдромом дихальної недостатності є вплив дихального і метаболічного ацидозу на якість тканинної утилізації глюкози, оскільки лактат блокує її окиснення в циклі трикарбонових кислот, а також гальмує окиснення жирних кислот. Одночасно під впливом контрінсулярних гормональних систем (які мають безпосереднє відношення до реакції ПЗ) активізується глікогеноліз і глюконеогенез, що є типовою адаптаційною реакцією при стресі за умов хронічних захворювань внутрішніх органів, гіпоксії та інтоксикації, які також викликають хронічний стрес. Внаслідок оксидативного стресу ушкоджуються клітинні мембрани з розвитком інсулінорезистентності [1].

М. Pallayova і співавт. вважають, що b­клітини підшлункової залози можуть також пошкоджуватися під час гіпоксії [38]. Автор зазначає, що різні тканини мають різні метаболічні реакції на гіпоксію. Цікаво, що скелетні м’язи в умовах гіпоксії використовують більше глюкози, а під час фізичних вправ спостерігається підвищена чутливість скелетних м’язів до інсуліну [31]. Виявлено, що у пацієнтів із ХОЗЛ чутливість м’язів до інсуліну зменшена [33]. Це можна пояснити тим, що тривала постійна гіпоксія може негативно впливати на чутливість до інсуліну скелетних м’язів порівняно з гострою м’язовою гіпоксією під час фізичних вправ.

Важливі результати, що випливають із дослідження, проведеного K. Oltmanns і співавт., які створили умови гіпоксії на здорових добровольцях [37]. Ці дослідники виявили, що гіпоксія зумовила порушення толерантності до глюкози і це явище можна частково пояснити збільшенням адреналіну. Адже відомо, що у відповідь на стрес збільшується секреція адреналіну та норадреналіну [2]. Підвищена і пролонгована секреція адреналіну викликає значні зміни у вуглеводному обміні, оскільки адреналін різко зменшує чутливість тканин до інсуліну, зменшує опосередковане інсуліном використання глюкози на 60–90 %, навіть на фоні інсулінемії, у дозах, які ще не знижують секрецію інсуліну підшлунковою залозою. Адреналін зменшує периферичну утилізацію глюкози приблизно у 20 разів сильніше, ніж норадреналін, викликаючи стресорну гіперглікемію [5]. При тривалому впливі стресорного фактора на організм у міру виснаження резервів катехоламінів компенсаторно активується адренокортикальна система — підвищується рівень кортизолу. Гідрокортизон пригнічує утилізацію глюкози в циклі Кребса через зменшення утворення глюкозозалежної АТФ, пригнічує синтез РНК, що гальмує синтез білка у м’язовій, кістковій та сполучній тканинах, стимулює глікогеноліз, звільнюючи глюкозу з печінки. Як наслідок, розвивається безбілкова атрофія, астенізація, імунодепресія [19].

Загальновідомо, що хворі під час загострення ХОЗЛ або ХП знаходяться під впливом оксидативного стресу. Отже, необхідно констатувати, що між стресом і розвитком соматичної патології є зв’язок [1]. Формування того чи іншого захворювання визначається ступенем вираженості різних типів компенсаторних реакцій, тобто індивідуальними особливостями адаптаційного синдрому. Дослідження Г. Сельє довели, що в патогенезі всіх захворювань розрізняють пошкодження і компенсаторно­пристосувальні реакції організму на пошкоджувальний фактор. Таку оцінку він дав комплексу змін і назвав цей стан «загальним адаптаційним синдромом» [5]. Адаптаційний синдром не є сам по собі патологічною реакцією, навпаки, це необхідна фізіологічна реакція на пошкодження як така, що має захисний характер.

Вплив гіпоксії на функцію адипоцитів, здається, простий. B. Chen і співавт. показали [24], що гіпоксія скорочує продукування адипонектину та збільшує секрецію інгібітора активатора плазміногену­1, що може сприяти підвищенню кардіометаболічного ризику.

На молекулярному рівні ключову роль у пристосуванні клітин до низького вмісту кисню відіграють транскрипційні фактори, що стимулюються гіпоксією (HIF, hypoxiainducible factors).

Індуковане збільшення субодиниць a гіпоксії індуцибельного фактора­1 (HIF­1a) гіпоксією може спричинити фіброз жирової тканини і резистентність до інсуліну [30]. З іншого боку, гіперглікемія здатна пригнічувати HIF­1a, що спричинює ангіопатію у хворих на ЦД 2­го типу [23]. З огляду на вищевикладені висновки цілком імовірно, що гіпоксія може виступити посередником у своєму згубному впливі на метаболізм глюкози та ІР, принаймні через вплив на чутливість до інсуліну на рівні жирової тканини і скелетних м’язів.

Експресія HIF­1a збільшується за умов гіпоксії і в підшлунковій залозі та може впливати на унікальну b­клітину. K. Cheng і співавт. [25] показали, що HIF­1a має значний і позитивний вплив на функцію b­клітин підшлункової залози.

В умовах нормоксії синтез HIF­a відбувається, проте новоутворений протеїн дуже швидко деградує. Як вміст протеїну HIF­a, так і його транскрипційна активність можуть посилюватися в умовах нормоксії у відповідь на дію численних стимулів. Фактори росту, у тому числі EGF (epidermal growth factor), iнсулін, IGF1/2 (insulinlike growth factors 1/2) та ангіотензин II, й цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини альфа (TNF­a) й iнтерлейкін 1b (ІЛ­1b), впливають на функціонування HIF1­a шляхом посилення його експресії в умовах нормоксії до рівня, за якого кисеньзалежні механізми деградації втрачають свою ефективність, або пригнічують активність домену пролілгідроксилази та фактора інгібіції HIF­1. Крім того, важливу роль у регулюванні експресії HIF1­a за дії фактора росту гепатоцитів, ­IЛ­1b та TNF­a відіграє активування NF­kB. Як правило, цитокіни та фактори росту самі по собі спричиняють значно слабшу індукцію HIF­1a порівняно з гіпоксією, проте вони можуть істотно підсилювати ефект гіпоксії на експресію багатьох генів [10].

Гіпоксія може активувати TNF­a, що стимулює синтез молекул ICAM­1, активуючи фактор транскрипції (NF­kB) у гладком’язових клітинах бронхів, реалізуючи цитокін­опосередковану NF­kB­залежну хронізацію запального процесу при ХОЗЛ [13, 17].

Слід згадати, що лікарські засоби (особливо глюкокортикостероїди), що використовуються для терапії ХОЗЛ, можуть чинити негативний вплив на метаболічні процеси. Добре відомо, що системне застосування кортикостероїдів призводить до небажаних ефектів, у т.ч. зміни рівня глюкози [41]. M. Burt і співавт. [20] показали, що у пацієнтів із ХОЗЛ лікування системними кортикостероїдами спричиняло добовий ріст рівня глюкози переважно в другій половині дня та ввечері.

Отже, результати наведених літературних джерел і досліджень дають право вважати, що довготривала системна запальна реакція, притаманна ХОЗЛ, сприяє розвиткові ІР (у тому числі за рахунок пошкодження ендокринного й екзокринного апарату ПЗ). При цьому ІР у ряді випадків може передувати розвитку ожиріння й інших складників метаболічного синдрому.


Bibliography

1. Андреєва О.Г. Фактори ризику розвитку доклінічних порушень вуглеводного обміну у хворих на туберкульоз легенів / О.Г. Андреєва // Ендокринологія. — 2006. — № 1. — С. 36­41.

2. Беднаржевская Т.В. Система внешнего дыхания и патология желудочно­кишечного тракта у больных хроническим бронхитом / Т.В. Беднаржевская // Сборник резюме 5­го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 1995. — С. 13.

3. Вельков В.В. Поєднане вимірювання рівнів глікозильованого гемоглобіну та С­реактивного білка в оцінці ризику ускладнень цукрового діабету / В.В. Вельков // Лаб. діагностика. — 2008. — № 3(45). — С. 67­72.

4. Григорьева И.Н. Никотин и поджелудочная железа / И.Н. Григорьева // Вестник Клуба панкреатологов. — 2009. — № 4. — С. 21­22.

5. Драпкина О.М. Взаимосвязь метаболического синдрома, асептического воспаления и дисфункции эндотелия / О.М. Драпкина, С.О. Чапаркина // Рос. мед. вести. — 2007. — Т. ХІІ, № 3. — С. 67­75.

6. Измеров Н.Ф. Состояние протеиназно­ингибиторной системы у больных сахарным диабетом 2­го типа в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ф. Измеров, Л.П. Кузьмина, А.М. Попкова [и др.] // Вестник Рос. АМН. — 2006. — № 3. — С. 15­18.

7. Королев В.А. Опыт и методология определения гликированного гемоглобина / В.А. Королев // Лік. справа. — 2010. — № 1–2. — С. 57­69.

8. Перцева Т.О. Роль системних запальних процесів у патогенезі хронічного обструктивного захворювання легень / Т.О. Перцева, Н.А. Саніна // Укр. пульм. журн. — 2012. — № 4. — C. 48­50.

9. Ройтберг Г.Е. Взаимосвязь курения с развитием инсулинорезистентности и дисфункции эндотелия / Г.Е. Ройтберг, М.А. Ангелина // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2004. — № 5. — С. 34­37.

10. Самойленко А.А. Роль протеїнів родини HIF (hypoxia­inducible factor) в регуляції фізіологічних відповідей клітин на гіпоксію / Самойленко А.А. // Укр. біохім. журн. — 2010. — Т. 82, № 4. — С. 5­17.

11. Титов В.Н. С­реактивный белок — вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Титов // Клин. и лабор. диагностика. — 2008. — № 6. — С. 3­13.

12. Тодоріко Л.Д. Структурна організація бронхолегеневої паренхіми, морфологічні зміни слизової оболонки бронхів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у пацієнтів літнього та старечого віку залежно від стадії захворювання / Л.Д. Тодоріко, М.Ю. Коломоєць, О.В. Бесединська, С.А. Андрєєв // Клінічна та експериментальна патологія. — 2008. — Т. 7, № 3. — С. 111­117.

13. Травина Э.В. Формирование Th1­ассоциированного типа цитокинового дисбаланса при развитии метаболического синдрома у больных ХОЗЛ / Э.В. Травина, А.А. Хренов // Таврический медико­биологический вестник. — 2012. — Т. 15, № 2, ч. 3 (58). — С. 234­238.

14. Христич Т.Н. Хронический панкреатит в сочетании с хроническим обструктивным заболеванием легких: метаболические проявления / Т.Н. Христич // Український терапевтичний журнал. — 2011. — № 2. — С. 92­96.

15. Христич Т.Н. Дискуссионные вопросы о механизмах развития синдрома системного воспалительного ответа при хронических панкреатитах (обзор литературы и собственные данные) / Т.Н. Христич, Д.А. Гонцарюк, Я.М. Телеки // Вестник Клуба панкреатологов. — 2011. — № 1(10). — С. 12­14.

16. Христич Т.М. Вміст С­реактивного білка у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супутнім хронічним панкреатитом / Т.М. Христич, Я.М. Телекі, М.В. Дяк, Т.П. Денисенко // Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. — 2010. — № 44. — С. 240­244.

17. Activation of p55 tumor necrosis factor­alpha receptor­1 coupled to tumor necrosis factor receptorassociated factor 2 stimulates intercellular adhesion molecule­1 expression by modulating a thapsigarginsensitive pathway in human tracheal smooth muscle cells / [Y. Amrani, A.L. Lazaar, R. Hoffman et al.] // Mol. Pharmacol. — 2009. — Vol. 58, № 1. — P. 237­245.

18. Alessandris C.D. C­reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate­1 Ser (307) and Ser (612) in L6 myocytes, thereby impairing the insulinsignalling pathway that promotes glucose transport / C.D. Alessandris, R. Lauro, I. Presta [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, № 4. — Р. 840­849.

19. Bolton C.E. Insulin resistance and inflammation: a further systemic complication of COPD / C.E. Bolton, M. Evans, A.A. Ionescu [et al.] // COPD. — 2007. — Vol. 4. — P. 121­6.

20. Burt M.G. Continuous monitoring of circadian glycemic patterns in patients receiving prednisolone for COPD / M.G. Burt, G.W. Roberts [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. 1789­1796.

21. Caspian J. The importance of C­reactive protein and other inflammatory / J. Caspian // Intern. Med. — 2012. — Vol. 3(2). — P. 428­435.

22. Castoldi G. Association between serum values of ­C­reactive protein and cytokine production in whole blood of patients with Type 2 diabetes / G. Castoldi, S. Galimberti, C. Riva [et al.] // Clin. Sci (Lond). — 2007. — Vol. 113, № 2. — Р. 103­108.

23. Catrina S.B. Hyperglycemia regulates hypoxia­inducible factor­1 alpha protein stability and function / S.B. Catrina, K. Okamoto, T. Pereira [et al.] // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 3226­3232.

24. Chen B. Hypoxia dysregulates the production of adiponectin and plasminogen activator inhibitor­1 independent of reactive oxygen species in adipocytes / B. Chen, K.S. Lam, Y. Wang [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — Vol. 341. — P. 549­556.

25. Cheng K. Hypoxia­inducible factor­1 alpha regulates beta cell function in mouse and human islets / K. Cheng, K. Ho, R. Stokes [et al.] // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120. — P. 2171­2183.

26. Dahl M. C­reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease / M. Dahl, J. Vestbo, P. Lange [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 175. — P. 250­255.

27. Dandona P. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions between Obesity, Diabetes, and Inflammation / P. Dandona // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 1448­1454.

28. Dehghan A. Genetic variation, C­reactive protein levels, and incidence of diabetes / A. Dehghan, I. Kardys, M. de Maat [et al.] // Diabetes. — 2007. — Vol. 56, № 3. — Р. 872­878.

29. Gan W.Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta­analysis / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan // Thorax. — 2004. — Vol. 59. — P. 574­580.

30. Halberg N. Hypoxia­inducible factor 1alpha induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue / N. Halberg, T. Khan, M.E. Trujillo // Mol. Cell. Biol. — 2009. — Vol. 29. — P. 4467­4483.

31. Heinonen I. The effects of adenosine, exercise, and acute moderate hypoxia on energy substrate utilization of human skeletal muscle / I. Heinonen, J. Kemppainen, K. Kaskinoro [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2012. — Vol. 302. — P. 385­390.

32. Hersh C.P. Genetic determinants of C­reactive protein in COPD / C.P. Hersh, D.T. Miller, D.J. Kwiatkowski // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 1156­1162.

33. Jakobsson P. Oxygen supplementation increases glucose tolerance during euglycaemic hyperinsulinaemic glucose clamp procedure in patients with severe COPD and chronic hypoxaemia / P. Jakobsson, L. Jorfeldt // Clin. Physiol. Funct. Imaging. — 2006. — Vol. 26. — P. 271­274.

34. Kersul A.L. Molecular mechanisms of inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary di­sease / A.L. Kersul, A. Iglesias, A. Rios [et al.] // Arch. Bronconeumol. — 2011. — Vol. 47. — P. 176­83.

35. Mirrakhimov Aibek E. Chronic obstructive pulmonary disease and glucose metabolism: a bitter sweet symphony / Mirrakhimov Aibek E. // Cardiovascular Diabeto­logy. — 2012. — Vol. 11. — P. 2­26.

36. Murali Mohan B.V. Systemic Manifestations of COPD / B.V. Murali, Tiyas Sen, R. Ranganatha // JAPI. — 2012. — Vol. 60. — P. 44­47.

37. Oltmanns K.M. Hypoxia causes glucose intolerance in humans / K.M. Oltmanns, H. Gehring, S. Rudolf [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 169. — P. 1231­1237.

38. Pallayova M. Hypoxic damage to pancreatic beta cells — the hidden link between sleep apnea and diabetes / M. Pallayova, I. Lazurova, V. Donic // Med. Hypotheses. — 2011. — Vol. 77. — P. 930­934.

39. Perera W.R. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation / W.R. Perera, J.R. Hurst, T.M. Wilkinson [et al.] // Eur. Respir. J. 2006. — Vol. 29. — P. 527­34.

40. Rana J. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women / J. Rana, M. Mittleman, J. Sheikh [et al.] // Diabet. Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 2478­2484.

41. Spies C.M. Glucocorticoids / C.M. Spies, C. Strehl, M.C. van der Goes // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2011. — Vol. 25. — P. 891­900.

42. Van Durme Y.M. C­reactive protein levels, haplotypes, and the risk of incident chronic obstructive pulmonary disease / Van Y.M. Durme, K.M. Verhamme, A.J. Aarnoudse [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 179. — P. 375­382.

43. Vozarova B. High white blood cell count is associated with a worsening of insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes / B. Vozarova, C. Weyer, R.S. Lindsay [et al.] // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 455­461.

44. Wellen K.E. Inflammation, stress, and diabetes / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 1111­1119.

45. Yanbaeva D.G. ІЛ6 and CRP haplotypes are associated with COPD risk and systemic inflammation: a case — control study / D.G. Yanbaeva, M.A. Dentener, M.A. Spruit [et al.] // BMC Med. Genet. — 2009. — Vol. 10. — P. 23.

46. Yeh H.C. Vital capacity as predictor of incident type 2 diabetes. The atherosclerosis risk in communities study / H.C. Yeh, N.M. Punjabi, N.Y. Wang [et al.] // Diabet. Care. — 2005. — V. 28. — P. 1472­1479.


Back to issue