Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Medical and social problems of family" 1 (том 18) 2013

Back to issue

Эффективность интравезикального применения пентосана полисульфата у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом: предварительные результаты

Authors: Daha L.K., Lazar D., Simak R., PflÜGer H., Ludwig Boltzmann Institute of Urology and Andrology, Municipal Hospital Hietzing, Vienna, Austria

Categories: Obstetrics and gynecology, Urology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить, снижает ли интравезикальное применение пентосана полисульфата (ППС) интенсивность симптоматики, связанной с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом (СБМП/ИЦ). В проспективном неконтролируемом открытом исследовании 29 пациенток с СБМП/ИЦ получали интравезикально 300 мг ППС два раза в неделю в течение 10 недель с последующей добровольной поддерживающей терапией один раз в месяц. Эффективность лечения оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) качества жизни и посредством определения индекса симптомов O’Leary-Sant (O’Leary-Sant Symptom and Problem Index, OSPI) перед началом терапии, после 5 недель терапии и спустя 1 неделю, 3, 6 и 12 месяцев после завершения первоначальной терапии. Двадцать пять человек прошли 10-недельный курс лечения с последующим 3-месячным наблюдением. Выраженность симптоматики СБМП/ИЦ снизилась в среднем с 8,8/26,4 перед началом до 4/15,3 по окончании терапии, 3,8/15,2 спустя 3 месяца, 3,8/14 спустя 6 месяцев и 3,4/12,1 спустя 12 месяцев. Двадцать одна больная нуждалась в возобновлении инстилляций или поддерживающей терапии. Интравезикальное применение ППС уменьшает выраженность симптоматики СБМП/ИЦ как по ВАШ, так и по шкале OSPI.

Мета цього дослідження полягала в тому, щоб визначити, чи знижує інтравезикальне застосування пентосану полісульфату (ППС) інтенсивність симптоматики, пов’язаної з синдромом болісного сечового міхура/інтерстиціальним циститом (СБСМ/ІЦ). У проспективному неконтрольованому відкритому дослідженні 29 пацієнток із СБСМ/ІЦ отримували інтравезикально 300 мг ППС двічі на тиждень упродовж 10 тижнів із подальшою добровільною підтримуючою терапією один раз на місяць. Ефективність лікування оцінювалася за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) якості життя та за допомогою визначення індексу симптомів O’Leary-Sant (O’Leary-Sant Symptom and Problem Index, OSPI) перед початком терапії, після 5 тижнів терапії і через 1 тиждень, 3, 6 і 12 місяців після завершення первинної терапії. Двадцять п’ять людей пройшли 10-тижневий курс лікування з подальшим 3-місячним спостереженням. Вираженість симптоматики СБСМ/ІЦ знизилася в середньому з 8,8/26,4 перед початком до 4/15,3 після закінчення терапії, 3,8/15,2 через 3 місяці, 3,8/14 через 6 місяців і 3,4/12,1 через 12 місяців. Двадцять одна хвора потребувала відновлення інстиляцій або підтримувальної терапії. Інтравезикальне застосування ППС зменшує вираженість симптоматики СБСМ/ІЦ як за ВАШ, так і за шкалою OSPI.

The objective of the study was to determine whether intravesical pentosanpolysulfate (PPS) reduces symptoms associated with bladder pain syndrome/interstitial cystitis (BPS/IC). In a prospective, uncontrolled, openlabel study, 29 female patients with BPS/IC received 300 mg PPS intravesically twice a week for 10 weeks and thereafter a voluntary maintenance therapy once a month. Treatment response was assessed by Visual Analog Scale (VAS) for quality of life and O’Leary-Sant Symptom and Problem Index (OSPI). Patients were tested before treatment, after 5 weeks of treatment, and 1 week, 3, 6, and 12 months after termination of the initial treatment. Twenty five patients underwent the 10-week treatment and the 3-month follow-up. Mean reduction of VAS/OSPI was from 8.8/26.4 before to 4/15.3 after treatment, 3.8/15.2 after 3 months, 3.8/14 after 6 months, and 3.4/12.1 after 12 months. In 21 patients, renewed instillation or maintenance therapy was necessary. Intravesical treatment with PPS reduces both the VAS and the OSPI in patients with BPS/IC.


Keywords

мочевой пузырь, боль, интерстициальный цистит, пентосан полисульфат.

сечовий міхур, біль, інтерстиціальний цистит, пентосан полісульфат.

bladder, pain, interstitial cystitis, pentosanpolysulfate.

Введение

Этиология синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита (СБМП/ИЦ) до настоящего времени неизвестна. Обсуждается несколько теорий. СБМП/ИЦ — клинический синдром, характеризующийся хронической болью в области мочевого пузыря, императивными позывами, учащенным мочеиспусканием при стерильной моче в сочетании с гломеруляциями и/или редкими язвами Ханнера (Hunner’s ulcer), при отсутствии злокачественных новообразований и инфекционных болезней. Одной из наиболее признанных является гипотеза дефекта гликозаминогликанового (ГАГ) слоя эндотелия мочевого пузыря [1]. Как следствие, наиболее предпочтительным способом лечения является заместительная терапия слоя ГАГ. Наличие дефектов в барьере между тканью и мочой может привести к тому, что компоненты мочи, главным образом калий, достигают субуротелиального пространства, вызывая раздражение ноцицептивных нервных окончаний, что является причиной болевых ощущений и императивных позывов к мочеиспусканию [2]. Поскольку причины данного состояния пока не известны, лечение либо симптоматическое, либо основывается на предположениях. Заместительная терапия ГАГ­слоя была опробована с использованием различных препаратов, таких как пентосан полисульфат (ППС), гепарин, гиалуроновая кислота (ГК) и хондроитин сульфат (ХС), с различными результатами [3–10]. ППС является полусинтетическим мукополисахаридом и доступен для перорального и интравезикального применения. Обычно предпочитается пероральный прием, и большинство исследований касается именно такого способа применения препарата [9, 10]. Результаты носят противоречивый характер, в связи с чем с позиций доказательной медицины препарату была присвоена лишь степень рекомендованности D (очень низкая). Поскольку пероральный прием оказывает системный эффект и нет точных данных о концентрации препарата в мочевом пузыре, мы исследовали эффект интравезикального введения ППС, который до сих пор был предметом только одного плацебо­контролируемого исследования. Среди других средств замены ГАГ ППС имеет одно реальное преимущество: будучи эффективным, он менее дорог. При сравнении еженедельных расходов на лечение различия оказываются весьма существенными (стоимость 600 мг раствора ППС составляет 8,55 ˆ, капсулы 300 мг ППС — 19,72 ˆ в день по сравнению с 95,40 ˆ за ХС и 113 ˆ за 40 мг ГК). Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы выяснить, возможно ли достижение долгосрочного эффекта — уменьшения интенсивности симптоматики СБМП/ИЦ при интравезикальном введении ППС.

Материалы и методы

Настоящее открытое проспективное исследование включало 29 пациенток, которые посетили наше отделение для амбулаторных больных с января 2004 года. Все больные отвечали критериям Национального института здоровья (NIH/NIDDK) для СБМП/ИЦ, с тем исключением, что при цистометрии с использованием 0,9% NaCl была принята емкость мочевого пузыря более 350 мл [12]. Исследование «давление — поток» было проведено у всех пациенток с целью исключения повышенной активности детрузора и гиперсократимости. Нормальная сократимость определялась как полное и одноэтапное освобождение мочевого пузыря в отсутствие обструкции. Средний возраст пациенток составил 51,2 года (22–60 лет). В среднем больные страдали от СБМП/ИЦ в течение 4,3 года (3–10 лет). С целью исключения инфекционных и онкологических заболеваний у всех больных выполнялось бактериологическое и цитологическое исследование мочи, проводилась диагностика инфекций, передаваемых половым путем, и цистоскопия без применения анестезии. На момент начала исследования все пациентки как минимум в течение двух последних месяцев получали антихолинергические средства и антибиотики. Шестеро больных тремя или более месяцами ранее прошли курс интравезикальной терапии 40 мг ГК, однако лечение не принесло ожидаемых результатов. Все наши пациентки получали 300 мг ППС два раза в неделю, как описано Bade et al. [4], в течение 10 недель. ППС в количестве 300 мг инстиллировали в мочевой пузырь в виде 6 мл неразведенного раствора через одноразовый катетер диаметром 10 French (3,3 мм) с последующим введением 5 мл 0,9% NaCl. Инстиллированный раствор должен был находиться в мочевом пузыре не менее одного часа. Эффективность лечения оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) качества жизни и посредством определения индекса симптомов O’Leary­Sant (O’Leary­Sant Symptom and Problem Index, OSPI, рассчитывается на основании ответов пациента на серию вопросов) [13]. Оценка состояния пациентов проводилась перед началом терапии, после 5 недель терапии и спустя 1 неделю, 3, 6 и 12 месяцев после завершения первоначальной терапии. Качество жизни по ВАШ было задано между 0 (отсутствие симптомов) и 10 (худшие из вообразимых симптомов). Если симптоматика улучшалась хотя бы на два пункта по ВАШ, считалось, что имеет место эффект от лечения. После 10­недельного лечения всем пациенткам предоставили возможность выбора между дальнейшей ежемесячной инстилляцией ППС в качестве поддерживающей терапии и вторым курсом лечения с инстилляциями два раза в неделю в течение еще 10 недель в случае ухудшения симптоматики. Для определения статистической значимости различий результатов тестирования использовали критерии Фридмана (для множественных сравнений на протяжении периода тестирования) и Вилкоксона (для парных сравнений перед началом и через 12 месяцев после окончания лечения). Значение р < 0,05 считали статистически значимым. Расчет был сделан на основании анализа данных всех включенных в исследование пациентов (on an intention­to­treat basis).

Результаты

Семнадцать пациенток отвечали всем критериям NIH/NIDDK, у остальных 12 больных емкость мочевого пузыря при цистометрии с использованием 0,9% NaCl была выше 350 мл. Гломеруляции были обнаружены у всех пациенток, даже когда цистоскопия проводилась без общего наркоза. Три пациентки проходили 6­месячную поддерживающую терапию с одной ежемесячной инстилляцией после первых 10 недель лечения. Двадцать пять пациенток прекратили лечение после 10 недель и последующего 3­месячного наблюдения. Двадцать две пациентки наблюдались в течение 6 месяцев, 17 — в течение 12 месяцев после завершения лечения. Две пациентки после 2 недель терапии вынуждены были сменить ППС соответственно на ГК и ХС из­за неэффективности лечения. Одна пациентка не проходила 3­месячного наблюдения. Среднее значение ВАШ 8,8 (диапазон 7–10) перед лечением уменьшилось до 4 (диапазон 0–7) после завершения лечения и составляло 3,8 (диапазон 0–10) через 3 месяца, 3,8 (диапазон 0–10) после 6 месяцев и 3,4 (диапазон 0–10) через 12 месяцев (р = 0,00). Среднее значение OSPI составляло до лечения 26,4 (диапазон 12–37) и снизилось до 15,3 (диапазон 5–29) после завершения лечения, 15,2 (диапазон 3–29) через 3 месяца, 14 (диапазон 5–27) после 6 месяцев и 12,1 (диапазон 5–23) после 12 месяцев (р = 0,00) (рис. 1). Сравнение ВАШ и OSPI перед началом и через 12 месяцев после окончания лечения также показало статистически значимые различия (р = 0,00). У двадцати пациенток наблюдался рецидив симптомов, в связи с чем был проведен повторный курс интравезикальной терапии 300 мг ППС два раза в неделю в течение 10 недель. После завершения повторного курса проводилась поддерживающая терапия в виде ежемесячных инстилляций 300 мг ППС. Остальные 11 пациенток получили еще один курс 10­недельной терапии с инстилляциями 300 мг ППС два раза в неделю. Продолжительность бессимптомных интервалов составляла от 4 до 12 недель. Четыре пациентки (16 %) из 25 не нуждались в дальнейшем лечении после 3 месяцев, шесть (27 %) из 22 — после 6 месяцев и семь (41 %) из 17 — после 12 месяцев. Положительные результаты нового вида лечения были отмечены у всех шести пациенток, резистентных к проводимой ранее интравезикальной терапии ГК. Никаких побочных эффектов не наблюдалось.

Обсуждение

Теория, согласно которой заместительная терапия слоя ГАГ восстанавливает поврежденный барьер, выглядит слишком простой. В действительности существует ряд доказательств того, что вещества, подобные ГК, могут вызывать локальные иммунологические реакции. До настоящего времени для заместительной терапии ГАГ эндотелиального слоя стенки мочевого пузыря применялись гепарин, ППС, ГК и ХС [3–10]. Пероральный прием ППС ввиду своей простоты является общепринятой терапией первого выбора. Однако данные об эффективности такого лечения противоречивы [9, 10]. Holm­Bentzen et al. не смогли выявить каких­либо существенных изменений симптоматики в плацебо­контролируемом исследовании [9]. Несмотря на то, что ППС также может быть использован для интравезикальной инстилляционной терапии, до сих пор существуют слабые доказательства его эффективности. Серьезными контраргументами могут служить побочные эффекты, связанные с систематическим пероральным приемом препарата, и отсутствие однозначных данных о его концентрации в органе­мишени и моче. В плацебо­контролируемом исследовании Bade et al. продемонстрировали положительное влияние интравезикальной терапии ППС у 20 больных [4]. Они отметили значительное уменьшение частоты никтурии и увеличение емкости мочевого пузыря в экспериментальной группе. Частота мочеиспускания осталась на прежнем уровне. В проспективном неконтролируемом исследовании долговременный эффект ГК был изучен у 20 пациентов [14]. У одиннадцати из 20 пациентов положительный эффект терапии ГК сохранился на протяжении 3­летнего периода последующего наблюдения, семеро из этих пациентов нуждались в дальнейших ежемесячных инстилляциях. Трудно сравнить более ранние исследования с нашим настоящим исследованием из­за различия параметров, режимов наблюдения и способов введения препаратов. Насколько нам известно, результаты долгосрочного интравезикального применения ППС ранее не публиковались. Тем не менее прослеживаются определенные тенденции в лечении СБМП/ИЦ путем интравезикального применения препаратов. Полное исчезновение симптоматики наблюдалось в течение 3, 6 и 12 месяцев после интравезикальной терапии ППС соответственно у четырех (16 %) из 25, шести (27 %) из 22 и семи (41 %) из 17 пациенток. Лечебный эффект у большинства пациенток был непродолжительным, и для сохранения низких показателей ВАШ и OSPI требовались поддерживающая терапия либо повторный курс лечения. Нами были избраны инстилляции с неразведенным ППС (6 мл ППС с последующим введением 5 мл 0,9% NaCl), поскольку небольшой объем инстилляции продлевает время до следующего мочеиспускания. Мы осведомлены о возможности того, что такой малый объем может препятствовать ранней ирригации ППС всей поверхности мочевого пузыря. Тем не менее преимущество малого объема состоит в том, что препарат может дольше находиться в мочевом пузыре. Повышенный уровень норадреналина в моче у пациентов с СБМП/ИЦ был описан как показатель адренергической активности [15]. Такой повышенный уровень оставался неизменным после перорального лечения ППС и не различался у больных, имевших выраженные симптомы заболевания, и пациентов с отсутствием симптомов [15]. Факторы стресса могут способствовать дегрануляции тучных клеток и, как следствие, высвобождению гистамина. ППС в качестве ингибитора высвобождения гистамина из тучных клеток может уменьшать дискомфорт [16]. Однако повышенный уровень норадреналина в моче в результате стресса способен снова вызвать высвобождение гистамина и усиление болевых ощущений. Это могло бы объяснить, почему состояние пациентов ухудшалось вскоре после завершения лечения. Дальнейший вывод, сделанный из этой гипотезы, состоит в том, что в большинстве случаев замещение ГАГ является только симптоматической, а не лечебной мерой, если не были выявлены истинные причины нарушения. Поскольку у большинства больных наблюдается положительный эффект интравезикальной терапии, было бы важно провести более обширные плацебо­контролируемые двойные слепые исследования, равно как исследования, оценивающие различия в эффективности применения таких препаратов, как, например, ППС, ГК и ХС. Несмотря на небольшое число наблюдений, имеются доказательства того, что интравезикальное применение ППС, так же как и ГК, может иметь благоприятный долгосрочный эффект у некоторых пациентов с СБМП/ИЦ. У большинства больных после прохождения интравезикальной терапии ППС наблюдалось улучшение качества жизни, оцениваемого по ВАШ, и уменьшение значений OSPI. Хотя большинство наших пациенток сообщили об ухудшении симптоматики после завершения лечения, их состояние снова улучшилось после возобновления инстилляционной терапии. Следовательно, должна быть предусмотрена поддерживающая терапия один раз в месяц. Однако точный терапевтический механизм влияния ППС при интравезикальной терапии СБМП/ИЦ на сегодняшний день остается неясным. Следствием инстилляций может быть развитие инфекции мочевых путей, в связи с чем в схему лечения с профилактической целью могут включаться антибиотики. Для того, чтобы интравезикальная терапия ППС могла использоваться в качестве стандартного лечения СБМП/ИЦ, необходим дальнейший поиск в данном направлении и проведение плацебо­контролируемых двойных слепых исследований.

Перевод с англ. С. Шепелева

Оригинал статьи опубликован в Int. Urogynecol. J., 2008, 19: 987­990


Bibliography

1. Hanno P.M. Painful bladder syndrome/interstitial cystitis and related disorders // Patrick C., Walsh P.C., Retik A.B., Vaughan E.D. Jr, Wein A.J. (eds). Campbell’s urology. 8th ed. — Philadelphia: Saunders, 2005. — Р. 631.

2. Parsons C.L., Lilly J.D., Stein P. Epithelial dysfunction in nonbacterial cystitis (interstitial cystitis) // J. Urol. — 1991. — 145. — 732­735.

3. Parsons C.L., Housley T., Schmidt J.D., Lebow D. Treatment of interstitial cystitis with intravesical heparin // Br. J. Urol. — 1994. — 73. — 504­507.

4. Bade J.J., Laseur M., Nieuwenburg A., van der Weele L.T., Mensink H.J. A placebo controlled study of intravesical pentosanpolysulfate for the treatment of interstitial cystitis // Br. J. Urol. — 1997. — 79. — 168­171.

5. Steinhoff G., Ittah B., Rowan S. The efficacy of chondroitin sulfate 0.2% in treating interstitial cystitis // Can. J. Urol. — 2002. — 9. — 1454­1458.

6. Riedl C.R., Daha L.K., Pfluger H, Hohlbrugger G. Intravesical hyaluronic acid for the treatment of interstitial cystitis: an update // Eur. Urol. Suppl. — 2004. — 3, № 2. — A LB15.

7. Morales A., Emerson L., Nickel J.C., Lundie M. Intravesical hyaluronic acid in the treatment of refractory interstitial cystitis // J. Urol. — 1996. — 156. — 145.

8. Porru D., Campus G., Tudino D., Valdes E., Vespa A., Scarpa R.M., Usai E. Results of treatment of refractory interstitial cystitis with intravesical hyaluronic acid // Urol. Int. — 1997. — 59. — 26­29.

9. Holm­Bentzen M., Jacobsen F., Nerstrшm B., Lose G., Kristensen J.K., Pedersen R.H., Krarup T., Feggetter J., Bates P., Barnard R., Larsen S., Hals T. A prospective double­blind clinically controlled multicenter trial of sodium pentosanpolysulfate in the treatment of interstitial cystitis and related painful bladder disease // J. Urol. — 1987. — 138. — 503­507.

10. Mulholland S.G., Hanno P., Parsons C.L., Sant G.R., Staskin D.R. Pentosan polysulfate sodium for therapy of interstitial cystitis. A double­blind placebo­controlled clinical study // Urology. — 1990. — 35. — 552­558.

11. Karsenty G., Al­Taweel W., Hajebrahimi S., Corcos J. Efficacy of interstitial cystitis treatment: a review // EAU­EBU Update Series. — 2006. — 4. — 47­61.

12. Gillenwater J.Y., Wein A.J. Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on interstitial cystitis. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, August 28–29, 1987 // J. Urol. — 1988. — 140. — 203­206.

13. O’Leary M.P., Sant G.R., Fowler F.J., Whitmore K.E., Spolarich­Kroll J. The interstitial cystitis symptom index and problem index // Urology. — 1997. — 49 (5A Suppl). — 58­63.

14. Kallestrup E.B., Steinunn S., Jшrgensen S., Nordling J., Hald T. Treatment of interstitial cystitis with Cystistat®: a hyaluronic acid product // Scand. J. Urol. Nephrol. — 2005. — 39. — 143­147.

15. Stein P.C., Torri A., Parsons L.C. Elevated urinary norepinephrine in interstitial cystitis // Urology. — 1999. — 53. — 1140­1143.

16. Chiang G., Patra P., Letourneau R., Jeudy S., Boucher W., Green M., Sant G.R., Theoharides T.C. Pentodanpolysulfate inhibits mast cell histamine secretion and intracellular calcium ion levels: an alternative explanation of its beneficial effect in interstitial cystitis // J. Urol. — 2000. — 164. — 2119­2125.

Similar articles

Применение препаратов гиалуроновой кислоты в терапии хронического цистита
Authors: Иванов Д.Д., Домбровский Я.А. - Национальная академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев; Киевская городская клиническая больница № 18
"News of medicine and pharmacy" 8 (539) 2015
Date: 2015.08.04
Sections: Clinical researches
Применение препаратов гиалуроновой кислоты в терапии хронического цистита
Authors: Иванов Д.Д., д.м.н., профессор, Домбровский Я.А. - Киевская городская клиническая больница № 18
"Kidneys" 3 (13) 2015
Date: 2015.09.28
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Порівняння ознак хронічного больового синдрому при інтерстиційному циститі та люмбалгії
Authors: Степанченко М.С.(1), Романенко В.І.(2)
(1) — Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна
(2) — Інститут сімейної медицини, м. Київ, Україна

International neurological journal №7 (101), 2018
Date: 2018.12.27
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Воропай А.Ю., Кафедра общей хирургии, общей практики — семейной медицины Харьковской медицинской академии последипломного образования
"Disease and antibiotics" 1(1) 2009
Date: 2009.06.25
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

Back to issue