Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Medical and social problems of family" 1 (том 18) 2013

Back to issue

Возможности негормонального патогенетического лечения хронической тазовой боли у женщин с аденомиозом

Authors: Оразов М.Р., Чайка А.В., Носенко Е.Н., Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Obstetrics and gynecology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Цель исследования — клиническая оценка эффективности препаратов на основе индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата при лечении хронической тазовой боли у женщин с аденомиозом.
Материал и методы. Обследовано 60 пациенток репродуктивного возраста с аденомиозом и хронической тазовой болью. Диагноз аденомиоза был верифицирован при проведении клинических, эхографических и гистероскопических исследований. Выраженность болевого синдрома изучали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) в начале и через 6 мес. от начала исследования. Всем пациенткам назначали комбинированное применение препаратов индинол по 2 капсулы (400 мг/сут) и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (200 мг/сут) в течение 6 месяцев.
Результаты. Через 6 мес. от начала лечения нециклическая хроническая тазовая боль по ВАШ достоверно уменьшилась в 2,42 раза, альгодисменорея — в 2,55 раза, диспареуния — в 3,41 раза, овуляторная боль — в 3,33 раза.
Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности препаратов эпигаллат и индинол в лечении различных форм болевого синдрома у пациенток с аденомиозом. С учетом механизмов воздействия препарата на молекулярно-генетические звенья патогенеза формирования хронической тазовой боли у больных с аденомиозом их широкое применение является обоснованным для данной патологии.

Мета дослідження — клінічна оцінка ефективності препаратів на основі індол-3-карбінолу і епігалокатехін-3-галату при лікуванні хронічного тазового болю в жінок з аденоміозом.
Матеріал і методи. Обстежено 60 пацієнток репродуктивного віку з аденоміозом та хронічним тазовим болем. Діагноз аденоміозу був верифікований при проведенні клінічних, ехографічних та гістероскопічних досліджень. Виразність больового синдрому вивчали за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) на початку і через 6 міс. від початку дослідження. Усім пацієнткам призначали комбіноване застосування препаратів індінол по 2 капсули (400 мг/добу) і епігалат по 2 капсули 2 рази на день під час їжі (200 мг/добу) протягом 6 місяців.
Результати. Через 6 міс. від початку лікування нециклічний хронічний тазовий біль за ВАШ вірогідно зменшився в 2,42 раза, альгодисменорея — в 2,55 раза, диспареунія — у 3,41 раза, овуляторний біль — у 3,33 раза.
Висновки. Отримані результати свідчать про високу клінічну ефективність препаратів епігалат та індінол у лікуванні різних форм больового синдрому в пацієнток з аденоміозом. З урахуванням механізмів впливу препаратів на молекулярно-генетичні ланки патогенезу формування хронічного тазового болю у хворих з аденоміозом їх широке використання є обґрунтованим для даної патології.

The aim of the study — the clinical evaluation of drugs based on indole-3-carbinol and epigallocatechin-3-gallate in the treatment of chronic pelvic pain in women with adenomyosis.
Materials and methods. 60 patients of reproductive age with adenomyosis and chronic pelvic pain were examined. The diagnosis of adenomyosis was verified in clinical, ultrasound and hysteroscopic studies. Intensity of pain syndrome was studied using a visual analogue scale (VAS) at baseline and after 6 months of the study. All patients assigned to the combined use of 2 capsules (400 mg/day) indinol and 2 capsules (200 mg/day) of epigallat 2 times a day with food during 6 months.
Results. After 6 months of treatment noncyclic chronic pelvic pain by VAS score was significantly decreased by 2.42 times, algodismenorrhea — by 2.55 times, dyspareunia — by 3.41 times, ovulatory pain — by 3.33 times.
Conclusions. These results indicate a high clinical efficacy of epigallat and indinol in treatment of various forms of pain syndrome in patients with adenomyosis. Taking into account the mechanisms of action of the drug on the molecular and genetic pathogenesis of developing chronic pelvic pain in patients with adenomyosis, their wide use is justified for this pathology.


Keywords

хроническая тазовая боль, аденомиоз, индол-3-карбинол, эпигаллокатехин-3-галлат.

хронічний тазовий біль, аденоміоз, індол-3-карбінол, епігалокатехін-3-галат.

chronic pelvic pain, adenomyosis, indole-3-carbinol, epigallocatechin-3-gallate.

Аденомиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний, занимая в структуре гинекологической патологии третье место после воспалительных заболеваний и лейомиомы матки. По данным ряда авторов, частота его составляет от 12 до 50 % [1, 2]. Актуальность проблемы аденомиоза обусловлена сложностью диагностики на начальном этапе развития, длительным и прогрессирующим течением, стойкой хронической тазовой болью (ХТБ), которая ухудшает качество жизни женского населения [2, 4].

В связи с ХТБ генитальный эндометриоз (и аденомиоз в частности) является сложной не только медицинской, но и социальной проблемой. По данным общемирового исследования Global Study of Women’s Health (GSWH) под эгидой Международного общества по эндометриозу по влиянию эндометриоза на качество жизни (показатель health­related quality of life — HRQoL) и работоспособность (продуктивность), с помощью глобальной шкалы установлено, что для пациенток с эндометриозом характерна более низкая (на 38 %) продуктивность работы и потеря в среднем 10,8 рабочего часа (стандартное отклонение (СО) 12,2) в неделю [10, 13].

До настоящего времени не существует стандартизированного определения хронической тазовой боли, что во многом обусловлено сложностью болевого синдрома и зависимостью проявлений от первопричины, лежащей в его основе при различных патологических состояниях [3]. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (International Association of Study of Pain — IASP), ХТБ представляет собой самостоятельное заболевание, проявляющееся постоянными болями в нижних отделах живота и поясницы, длящееся по крайней мере в течение 6 мес. [6]. ХТБ у женщин — постоянная, тяжелая, изнурительная боль — может быть циклической, периодической/ситуативной или хронической, интенсивность которой часто не соответствует степени тяжести выявляемой патологии.

В литературе высказывается мнение об отсутствии взаимосвязи между стадией распространения аденомиоза, длительностью заболевания и клиническими проявлениями ХТБ [4]. По данным Г.Е. Чернухи (2011) [3], в независимости от того, развивается ли ХТБ в результате эндометриоза или является клиническим проявлением другой сопутствующей соматовисцеральной патологии, для нее характерны следующие клинические признаки:

— постоянный и постоянно­циклический характер болей;

— непропорциональность болевых ощущений степени повреждения ткани. Для многих заболеваний не определены точные степени (стадии) анатомических нарушений и их связь с тяжестью клинических проявлений. С другой стороны, самые незначительные анатомические нарушения могут вызывать тяжелый болевой синдром, как в случае с эндометриозом;

— неполное разрешение болей в результате ранее проведенного лечения вследствие истинного эффекта плацебо или тахифилаксии (быстро прогрессирующего снижения лечебного эффекта при повторном назначении медикаментозной терапии);

— сужение интересов, снижение физической и социальной активности, физическое и психическое истощение, социальная дезадаптация, концентрация внимания только на болевых ощущениях. Эти психоэмоциональные и поведенческие проявления — наиболее тревожные признаки формирования ХТБ;

— следует помнить, что симптомы депрессии часто сопровождают ХТБ, но, с другой стороны, нередко боль является «маской» депрессии, то есть собственно депрессивная симптоматика выступает в атипичной форме и скрыта под доминирующей в клинической картине болью;

— снижение сексуальной функции и потеря интереса к сексуальным отношениям вплоть до полного отказа от них;

— изменение семейных взаимоотношений; для многих пациенток с ХТБ характерен неблагоприятный семейный анамнез (сложные отношения в семье, неудачный брак, отсутствие семьи и др.).

Боль является субъективным ощущением, именно поэтому индивидуум описывает боль и реагирует на нее в соответствии с собственным опытом фактического или потенциального повреждения тканей, результатом которого является фактический запуск большого количества биофизиологических механизмов [10].

В настоящее время выделено несколько биологических механизмов, которые могут приводить к формированию боли. Наиболее важными из них являются: ноцицепция, инфламация (воспаление) и нейропатия. Отдельно выделена психогенная боль, смешанная и идиопатическая [12, 17, 19].

Согласно литературным данным, болевой синдром при аденомиозе связан со всеми основными механизмами, перечисленными выше.

Ноцицепция (синонимы — ноциперцепция, физиологическая боль) — это активность в афферентных (приносящих) нервных волокнах периферической и центральной нервной системы, возбуждаемая разнообразными стимулами, обладающими «повреждающей» интенсивностью. Данная активность генерируется ноцицепторами, или по­другому рецепторами боли, которые могут отслеживать механические, тепловые или химические воздействия, превышающие генетически установленный порог обычного восприятия. Получив повреждающий стимул, ноцицептор передает сигнал через спинной мозг далее в головной мозг. Ноцицепция сопровождается самыми разнообразными проявлениями и может служить для возникновения опыта боли у живых существ. Ноцицептивный механизм боли при аденомиозе можно объяснить тем, что, как показывают исследования ряда авторов [16, 18], плотность нервных волокон в ткани, прилегающей к эндометриоидным очагам, практически в 6 раз выше, чем у пациенток без эндометриоза и боли. При этом большинство нервных волокон, располагающихся в непосредственной близости к гетеротопиям, являются демиелинизированными.

По материалам 11­го Всемирного конгресса по эндометриозу (Монпелье, Франция, 2011), непосредственными причинами боли при эндометриозе являются: увеличение плотности нервных окончаний в области эндометриоидных гетеротопий; гипериннервация в эутопическом эндометрии; нарушение структуры нервов вследствие глубокой стромальной инвазии тканей; прорастание периферических нервов (сенсорных/симпатических) — сенситизация; дисбаланс сенсорной и симпатической иннервации и соответствующих нейротрансмиттеров; центральная сенситизация (инициация и поддержание); региональная атрофия серого вещества головного мозга в ключевых зонах болевого матрикса (R.cingulate gyrus, R.putamen, R.posterior insule, L.thalamus); циклические кровотечения в просвете эндометриоидных гетеротопий; гормональные изменения; локальное воспаление; повышение концентрации в перитонеальной жидкости компонентов, участвующих в развитии боли; экспрессия эндометриоидными гетеротопиями генов, участвующих в формировании ХТБ; стресс; повышенная экспрессия окситоциновых рецепторов в матке при аденомиозе, ведущая к повышенной контрактильности матки.

В последнее время особую роль в патогенезе ХТБ при эндометриозе, по результатам ряда исследователей, играют нарушения ангиогенеза [4]. Тесная связь нервных волокон с кровеносными сосудами, обнаруженная при дуальной иммунолокализации и ацетилхолинэстеразной гистохимической реакции, предполагает, что неоангиогенез и процессы апоптоза играют важнейшую роль в развитии ХТБ [14]. Тот факт, что некоторые нервные волокна не связаны с кровеносными сосудами, дает основание предполагать, что их рост обусловлен дополнительными импульсами, например медиаторами воспаления.

Для лечения ХТБ при аденомиозе применяют гормональные и негормональные средства. В частности, вещества негормональной природы, обладающие антипролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием, — индол­3­карбинол и эпигаллокатехин­3­галлат. Индол­3­карбинол обладает мощной противоопухолевой активностью, патогенетически воздействуя на основные звенья развития гиперпролиферативных процессов в организме. Эпигаллокатехин­3­галлат – один из представителей катехинов, обладает сильнейшей антиоксидантной активностью, сопоставимой с сетокоферолом, а также противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным действием. Воздействие этих препаратов изучено на различных патологических моделях в исследованиях ученых разных стран [11]. Однако пока недостаточно научных исследований по изучению воздействия данных препаратов при аденомиозе.

Целью настоящего исследования была клиническая оценка эффективности препаратов на основе индол­3­карбинола и эпигаллокатехин­3­галлата при лечении хронической тазовой боли у женщин с аденомиозом.

Материал и методы исследования

Наблюдали 60 пациенток репродуктивного возраста с аденомиозом и ХТБ, лечившихся в НИИ медицинских проблем семьи ДонНМУ. Из исследования были исключены пациентки с другой гинекологической патологией.

Диагноз аденомиоза был верифицирован при проведении клинических, эхографических и гистероскопических исследований.

Инфекционный скрининг, включающий микроскопическое исследование отделяемого из влагалища и анализ соскоба эпителиальных клеток цервикального канала при помощи полимеразной цепной реакции на наличие антигенов факультативных и облигатных урогенитальных инфекций проводили с целью исключения воспалительных процессов органов малого таза инфекционного генеза.

Выраженность болевого синдрома изучали (после получения информированного согласия) с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) боли: пациенткам предлагалось отметить на аналоговой шкале, маркированной от 0 (отсутствие боли) до 10 см (наиболее значительная боль) выраженность болевого синдрома (в баллах: 1 см — 1 балл) при отсутствии какого­либо лечения. При оценке до 3 баллов боль расценивалась как незначительная, от 3 до 7 — умеренная, от 7 до 10 — выраженная.

Всем пациенткам назначали комбинированное применение препаратов индинол по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (400 мг/сут) и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (200 мг/сут) в течение 6 месяцев.

Эффективность лечения оценивали через 6 месяцев по ВАШ.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи программы Excel.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст обследованных пациенток составил 32,50 ± 0,25 года. Длительность заболевания от постановки диагноза составляла от нескольких месяцев до 5 лет (в среднем 3,5 ± 1,8 года).

ХТБ носила постоянный характер у 39 (65,0 %) женщин и была тянущей, тупой, ноющей, реже — выраженной, колющей. Периодические боли встречались у 21 (35,0 %) пациентки, из которых у 9 (15,0 %) они были овуляторными, а у 12 (20,0 %) начинались за несколько дней до менструации и усиливались во время и/или после менструального кровотечения. Всего альгодисменорею наблюдали в 51 (85,0 %) случае. Боли иррадиировали в прямую кишку, промежность, поясницу; сопровождались ощущением давления на задний проход, у 12 (20,0 %) пациенток — субфебрильной температурой, у 5 (8,3 %) — тошнотой; обычно усиливались при физической нагрузке и приводили к нарушению сна и работоспособности.

У 37 (61,7 %) больных наблюдали диспареунию.

Средний возраст менархе составил у обследованных пациенток 13,7 ± 0,1 года, средняя продолжительность менструального цикла — 28,9 ± 0,2 дня, средняя длительность менструации — 5,5 ± 0,2 дня.

Менструальный цикл установился сразу у преобладающего большинства обследованных (53 (88,3 %)). Менструации были в основном регулярными, и только у 10 (16,7 %) больных — нерегулярными. Продолжительность менструального цикла у 41 (68,3 %) обследованной не превышала 29 дней; у 19 (31,7 %) была 30 и более дней. Продолжительность менструаций у обследованных не превышала 5 дней в 32 (53,3 %) случаях, составляла 6–7 дней — в 18 (30,0 %), более 7 дней — в 10 (16,7 %).

31 (51,7 %) женщина предъявляла жалобы на обильные менструации, 33 (55,0 %) — на скудные темно­коричневые выделения до и/или после менструации.

У 28 (46,7 %) обследованных пациенток с аденомиозом имелись в анамнезе искусственные аборты, а у 21 (35 %) — роды.

 В соответствии с целью исследования пациентки с аденомиозом и ХТБ получали эпигаллат и индинол в выше указанных дозах. Данные, полученные при оценке выраженности болевого синдрома по ВАШ до и через 6 мес. на фоне лечения, представлены в табл. 1.

Через 6 мес. от начала лечения нециклическая ХТБ достоверно уменьшилась в 2,42 раза, альгодисменорея — в 2,55 раза, диспареуния — в 3,41 раза, овуляторная боль — в 3,33 раза. Полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности препаратов эпигаллат и индинол в лечении различных форм болевого синдрома у пациенток с аденомиозом.

Эпигаллат и индинол характеризуются выраженным антиноцицептивным действием, что объясняет их эффективность в воздействии на этот компонент боли при аденомиозе в ходе патогенетического лечения.

Эндометриоидные гетеротопии содержат эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, которые ответственны за высвобождение медиаторов воспаления, в частности простагландинов Е2 и F. Эти вещества напрямую активируют нервные окончания, способствуя выделению медиаторов боли (гистамин, серотонин, простаноиды и др.) [12, 17]. Доказано, что эктопический эндометрий вырабатывает большое количество простагландинов, содержание которых коррелирует со степенью выраженности дисменореи [5]. Биосинтез простагландинов регулируется ферментом циклооксигеназой­2, содержание которой достоверно повышено в строме эктопического эндометрия [8, 9, 15]. Индукция циклооксигеназы (ЦОГ), вероятнее всего, и является механизмом, с помощью которого эстрогены стимулируют продукцию простагландинов [11].

Эпигаллат и индинол обладают противовоспалительными свойствами, связанными с ингибированием ЦОГ, особенно в периферических тканях, что объясняет их эффективность в коррекции данного компонента болевого синдрома у обследованных пациенток.

Установлено также, что при аденомиозе, сопровождающемся дисменореей, зарегистрированы повышение экспрессии вазопрессинового и окситоцинового рецепторов, а также морфологические изменения архитектоники матки, что доказывает роль дисперистальтики миометрия (нарушения сократимости, точнее — ее повышение) как фактора болевого синдрома [7]. Поскольку эпигаллат и индинол обладают антипростагландиновым эффектом, сопровождающимся релаксирующими матку свойствами, не исключено, что их эффективность объясняется и этим патогенетическим воздействием.

Выводы

 Таким образом, определились новые пути фармакологического лечения ХТБ при аденомиозе. Использование препаратов индинол и эпигаллат, влияющих на основные патогенетические механизмы развития аденомиоза, открывает новое направление в негормональной терапии ХТБ при данном заболевании. С учетом механизмов воздействия препаратов на известные компоненты ХТБ при аденомиозе их использование является патогенетически обоснованным.


Bibliography

1. Адамян Л.В. Эндометриозы / Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. — 2­е изд. — М.: Медицина, 2006. — 416 c.

2. Бурлев В.А. Ангиогенез эктопического эндометрия / Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Дубинская Е.Д. // Проблемы репродукции. — 2005. — Vol. 1. — P. 7­13.

3. Чернуха Г.Е. Хроническая тазовая боль: причины и последствия / Г.Е. Чернуха // Проблемы репродукции. — 2011. — № 5. — С. 83­89.

4. Association of VEGF +405G>C polymorphism with endometriosis / Vanaja M.C., Rozati R., Nassaruddin K., Vishnupriya S. // Front. Biosci (Elite Ed). — 2013. — Vol. 5. — P. 748­754.

5. Cockerham A.Z. Adenomyosis: a challenge in clinical gynecology / Cockerham A.Z. // J. Midwifery Womens Health. — 2012. — Vol. 57, № 3. — P. 212­220.

6. Declaration of Montrеal: declaration that access to pain management is a fundamental human right / International Pain Summit Of The International Association For The Study Of Pain // J. Pain Palliat. Care Pharmacother. — 2011. — Vol. 25, № 1. — P. 29­31.

7. Dysmenorrhea and its severity are associated with increased uterine contractility and overexpression of oxytocin receptor (OTR) in women with symptomatic adenomyosis / Guo S.W., Mao X., Ma Q, Liu X. // Fertil. Steril. — 2013. — Vol. 99, № 1. — P. 231­240.

8. Effect of a hormone­releasing intrauterine system (Mirena®) on aromatase and Cox­2 expression in patients with adenomyosis submitted or not, to endometrial resection / Maia H. Jr. Haddad C., Casoy J. et al. // Int. J. Women Health. — 2012. — Vol. 4. — P. 175­83.

9. Expression of cyclooxygenase­2 and matrix metalloproteinase­2 in adenomyosis and endometrial polyps and its correlation with angiogenesis / Tokyol C., Aktepe F., Dilek F.H. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2009. — Vol. 28, № 2. — P. 148­56.

10. Flor H. Chronic pain: An Integrated Biobehavioural Approach / Flor H., Turk D.C. — London: I.A.S.P. Press, 2011. — 547 p.

11. Giudice L. Endometriosis / Giudice L., Kao L. // Lancet. — 2004. — 364. — P. 1789­1799.

12. Howard F. Endometriosis and Mechanisms of Pelvic Pain / F. Howard // J. Minimally Invasive Gynecology. — 2009. — Vol. 16, № 5. — P. 540­550.

13. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries / Nnoaham K.E., Hummelshoj L., Webster P. et al.; World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women's Health consortium // Fertil. Steril. — 2011. — Vol. 96. — № 2. — P. 366­373.

14. Presence and distribution of sensory nerve fibers in human peritoneal adhesions / Sulaiman H., Gabella G., Davis M. et al. // Ann. Surg. — 2001.; 234 (2). — P. 256­261.

15. Suppression of migratory/invasive ability and induction of apoptosis in adenomyosis­derived mesenchymal stem cells by cyclooxygenase­2 inhibitors // Chen Y.J., Li H.Y., Chang Y.L. et al. // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 94, № 6. — P. 1972­1979.

16. Different types of small nerve fibres in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis / Tokushige N., Markham R., Russell P., Fraser I.S. // Fertil. Steril. — 2007. — Vol. 88, № 48. — P. 795­803.

17. O’Connor A.B. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines / O’Connor A.B., Dworkin R.H. // Am. J. Med. — 2009. — Vol. 122, Suppl. 10. — S. 22­32.

18. Tulandi T. Nerve fibers and histopathology ofendometriosis­harboring peritoneum / Tulandi T., Felemban A., Chen M. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. — 2001. — Vol. 8. — P. 95­98.

19. Won H.R. Optimal management of chronic cyclical pelvic pain: an evidence­based and pragmatic approach / Won H.R., Abbott J. // Int. J. Womens Health. — 2010. — Vol. 20, № 2. — P. 263­77.

Similar articles

Диеногест в лечении хронической тазовой боли при аденомиозе
Authors: Оразов М.Р., Чайка А.В., Носенко Е.Н. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 3 (том 18) 2013
Date: 2013.11.11
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Clinical researches
К вопросу об эндоскопических критериях аденомиоза на фоне выраженной хронической тазовой боли
Authors: Оразов М.Р. - НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, г. Донецк, Украина
Ukrainian journal of surgery 1 (24) 2014
Date: 2014.03.14
Categories: Obstetrics and gynecology, Surgery
Sections: Clinical researches

Back to issue