Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Medical and social problems of family" 1 (том 18) 2013

Back to issue

Стимуляция овуляции ингибиторами ароматазы при вторичной гипофункции яичников

Authors: Фролов С.С., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, НИИ медицинских проблем семьи

Categories: Obstetrics and gynecology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Цель: оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников.
Материал и методы: под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА-с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона на 21–23-й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13-й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.
Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO-mini, прогестерон исследовали на 6–7-й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3-го по 7-й день цикла.
Результаты: успешными стимуляции были у 63,15 % женщин, беременность наступила у 23,68 %. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но < 30 кг/м2.
Выводы: индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью (успех стимуляции в 63,15 % случаев, наступлении беременности — в 23,68 %), что сопоставимо с эффективностью кломифена. Блокада конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула. Летрозол не оказывает антиэстрогенного эффекта на эндометрий, шеечную слизь, обеспечивает монофолликулярный рост за счет короткого периода полураспада — 48 часов; эффективен после блокады андрогенов до субнормальных цифр и при ожирении легкой степени без гиперинсулинемии; может быть эффективным при кломифенрезистентности; требует тщательного отбора пациенток.

Мета: оцінити можливості летрозолу стимулювати овуляцію в осіб із нормогонадотропною гіпофункцією яєчників.
Матеріал і методи: під нашим спостереженням знаходилися 38 жінок віком від 26 до 34 років (29,6 ± 1,4 року) із тривалістю безплідності 3,64 ± 1,20 року. Визначали базальний рівень естрадіолу, тестостерону, ДГЕА-с, кортизолу, ФСГ, ЛГ, пролактину, ТТГ, Т4 (вільн.) і прогестерону на 21–23-й день циклу. Рівень естрадіолу і ФСГ досліджували повторно на 11–13-й день циклу або через 3 дні після застосування летрозолу.
Вимірювання базальної температури проводили протягом 3 менструальних циклів, для проспективної оцінки овуляції використовували фолікулометрію і тести на овуляцію SOLO-mini, прогестерон досліджували на 6–7-й день після піку ЛГ. Із метою стимуляції овуляції використовували летрозол у дозі 5 мг/добу з 3-го по 7-й день циклу.
Результати: успішними стимуляції були у 63,15 % жінок, вагітність настала у 23,68 %. Кращими були результати у пацієнток із базальним рівнем естрадіолу 120–250 пмоль/л і ІМТ > 27, але < 30 кг/м2.
Висновки: індукція овуляції летрозолом є ефективним методом стимуляції яєчників у хворих із нормогонадотропною оваріальною недостатністю (успішна стимуляція у 63,15 % випадків, настання вагітності — у 23,68 %), що порівнянно з ефективністю кломіфену. Блокада конверсії андрогенів в естрогени призводить до вірогідного посилення гонадотропної функції гіпофіза, що забезпечує зростання й дозрівання домінантного фолікула. Летрозол не чинить антиестрогенного ефекту на ендометрій, шийковий слиз, забезпечує монофолікулярне зростання за рахунок короткого періоду напіврозпаду — 48 годин; ефективний після блокади андрогенів до субнормальних цифр і при ожирінні легкого ступеня без гіперінсулінемії; може бути ефективним при кломіфенрезистентності; вимагає ретельного відбору пацієнток.

Objective: to evaluate the possibilities of letrozole to induce ovulation in patients with eugonadotropic ovarian insufficiency.
Material and Methods: we observed 38 women aged 26 to 34 years (29.6 ± 1.4 years) with a duration of infertility 3.64 ± 1.20 years. Basal levels of estradiol, testosterone, DHEA-s, cortisol, FSH, LH, prolactin, TSH, T4 and progesterone had been determined on the 21–23rd day of menstrual cycle. Levels of estradiol and FSH retested on 11–13th day of menstrual cycle or 3 days after the application of letrozole.
Basal body temperature was measured for 3 menstrual cycles, for a prospective evaluation of ovulation folliculometry and tests for ovulation SOLO-mini had been used, progesterone assayed on 6–7th day after LH peak. In order to induce ovulation letrozole has been used at a dose of 5 mg/day from 3rd to 7th day of menstrual cycle.
Results: successful stimulation were at 63.15 % of the women, pregnancy occurred in 23.68 % of patients. The best results were obtained in patients with basal estradiol level 120–250 pmol/l and BMI > 27, but < 30 kg/m2.
Conclusions: induction of ovulation with letrozole is an effective method of ovarian stimulation in patients with eugonadotropic ovarian insufficiency (success rate — 63.15 % of cases, pregnancy — in 23.68 %) and is comparable to the effectiveness of clomiphene. The blockade of the conversion of androgens to estrogens leads to a significant increase in gonadotropic pituitary function, that provides the growth and maturation of the dominant follicle. Letrozole has no antiestrogenic effect on the endometrium, cervical mucus, provides monofollicular growth due to the short half-life — 48 hours; it’s effective after blockade of androgens to subnormal numbers and in mild obesity without hyperinsulinemia; may be effective in resistance to clomiphene; requires careful selection of patients.


Keywords

бесплодие, нормогонадотропная гипофункция яичников, стимуляция овуляции, ингибиторы ароматазы, летрозол.

безплідність, нормогонадотропна гіпофункція яєчників, стимуляція овуляції, інгібітори ароматази, летрозол.

infertility, eugonadotropic ovarian insufficiency, ovulation induction, aromatase inhibitors, letrozole.

Ановуляторная дисфункция является наиболее частой проблемой репродукции и обусловливает около 40 % женского бесплодия. Наиболее распространенной причиной является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первично­овариальными факторами.

По решению рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Салоники, Греция, 2008) на протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции остается кломифен [3, 5, 7]. Кломифен за эти годы хорошо изучен. Механизм действия препарата заключается в том, что он структурно близок к эстрогенам, блокирует эстрогенные рецепторы гипоталамуса, что приводит к невосприимчивости гипоталамо­гипофизарной оси для эндогенных циркулирующих эстрогенов.

Однако наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60–80 %), беременность наступает лишь в 10–20 % случаев [1, 2, 4]. В дополнение к этому 20–25 % женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) резистентны к кломифену. Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/или цервикальной слизи.

К другим недостаткам применения кломифена относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6–11 % [1, 5], и формирование кист. Поиск альтернативных способов стимуляции овуляции привел к открытию ингибиторов ароматазы.

Ароматаза человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. N­концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10–20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 %.

Летрозол относится к неспецифическим конкурентным ингибиторам ароматазы. По химической структуре это производное бензгидринтриазола, действует путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома Р­450. Препарат снижает концентрацию эстрогенов в системном кровотоке на 75–95 % без существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, а также альдостерона и гормонов щитовидной железы. Летрозол лишен каких­либо антиэстрогенных периферических эффектов, его период полувыведения менее 48 часов, полная элиминация происходит в течение 72 часов в отличие от кломифена, выведение которого из организма может занять до 2 месяцев из­за продолжительного периода полувыведения — 2 недели.

Летрозол предотвращает преобразование андрогенов в эстрогены, таким образом освобождая гипоталамо­гипофизарную ось от влияния эстрогена, что приводит к увеличению секреции ФСГ из аденогипофиза. Накопленные андрогены в яичнике в дальнейшем увеличивают чувствительность фолликула к ФСГ [6, 7]. Летрозол, по данным разных авторов, блокирует эстрогеновые рецепторы у 50–75 % больных. По сравнению с анастрозолом более выраженно (до 98,8 %) блокирует активность цитохрома Р­450 ароматазы. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. С белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, связывается около 60 % летрозола. Летрозол быстро и равномерно распределяется в тканях. Метаболизируется препарат при участии изоферментов цитохрома Р­450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита. Основной путь элиминации летрозола из организма — через мочевыделительную систему. Не менее 75 % введенной дозы экскретируется в виде глюкуронида карбинолового метаболита, а около 6 % — в виде неизмененного летрозола.

У препарата подкупающая фармакокинетика: полный метаболизм завершается в течение 72 часов, что обеспечивает безопасность препарата для стимуляции овуляции.

Цель настоящего исследования — оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій».

Материал и методы

Работа выполнена в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій», 2008–2010 гг. (номер госрегистрации 0107U010170).

На проведение данного исследования имеется разрешение комитета по биоэтике Донецкого национального медицинского университета (протокол № 2 от 16.02.07 г., заключение комиссии по биоэтике № 33/16 от 16.02.07 г.).

Под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Трубно­перитонеальный фактор бесплодия исключали путем оценки проходимости маточных труб методом кимопертубации или гистеросальпингографии на 7–11­й день менструального цикла или методом лапароскопии, производимой в эти же сроки. Сперма половых партнеров соответствовала показателям фертильной про критериям ВОЗ. Возраст менархе не отличался от среднего в популяции и составлял 13,4 ± 1,2 года. У 47 % пациенток период становления менструальной функции характеризовался неустойчивостью цикла в первые 6–12 месяцев, и к 15 годам все пациентки имели четкий регулярный ритм месячных в пределах 25–34 дней (средний цикл 28,3 ± 1,6 дня). Из перенесенных заболеваний в анамнезе наиболее часто встречались частые ОРВИ, ангина, ветряная оспа, корь. У 5 пациенток в прошлом были аппендэктомии, у 6 — тонзиллэктомии. Все пациентки дали информированное согласие на исследование.

Гормональные исследования проводили на 2–3­й день цикла — определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА­с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона — на 21–23­й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13­й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.

Время пика ЛГ определяли с помощью мочевых тестов на овуляцию (SOLO­mini, «Фармаско») с чувствительностью 99,9 % концентраций ЛГ выше 25 МЕ/мл. Для тестирования использовали мочу после полудня, за 2 часа перед тестированием пациентки не пили и не принимали пищу.

Менструальный цикл считали овуляторным, если на 7­й день пика ЛГ прогестерон в сыворотке крови составлял более 20 нмоль/л, ановуляторным — если уровень прогестерона составлял менее 10 нмоль/л. Все промежуточные значения (более 10, но менее 20 нмоль/л) прогестерона крови считали проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла. В исследование включены лица с уровнем базального ФСГ больше 3,0, но меньше 12 МЕ/мл, без заболеваний печени и почек, с уровнем тестостерона не более 10 % верхней границы нормы или после коррекции гиперандрогении регулоном в пролонгированном режиме 63 + 7.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при помощи приборов CCD­280 и CCD­650 с использованием трансабдоминальной и трансвагинальной методик обследования больных датчиком с частотой 3,5 и 5 МГц на 4­й день цикла с подсчетом антральных фолликулов и определением сагиттального размера матки, а также на 12–14­й день цикла (фолликулометрия).

Пациенткам было предложено вести дневник самонаблюдений — фиксировать результаты измерения базальной температуры, мочевых тестов на овуляцию, наблюдения за шеечной слизью. Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO­mini, прогестерон исследовали на 6–7­й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3­го по 7­й день цикла.

Результаты исследования

По данным гормональных исследований, у 60,5 % пациенток исследуемый цикл был ановуляторным, у 39,5 % — недостаточность лютеиновой фазы.

Результаты гормональных исследований на 2–3­й день цикла выявили функциональную гиперпролактинемию у 5 пациенток, надпочечниковую гиперандрогению у 8 пациенток, гиперкортицизм — у 6, латентную гиперандрогению — у 6 пациенток, лабораторные признаки легкого гипотиреоза — у 4 больных. Все пациентки получили гормональную коррекцию выявленных нарушений до назначения летрозола, у остальных 13 отмечались расстройства овуляции.

По результатам фолликулометрии к 12–14­му дню цикла размеры доминантного фолликула составили 19,82 ± 1,20 мм, количество фолликулов размерами > 18 мм составило 1,34 ± 1,40, М­эхо — 8,30 ± 0,72 мм. По анализу карт самонаблюдений к 12–13­му дню наличие жидкой слизи во влагалище отмечалось у 32 (84,2 %) пациенток в виде ощущения «мокро, скользко». Прирост концентрации эстрадиола в ходе стимуляции составил 2,3–3,6 раза по сравнению с базальным уровнем. Аналогичная динамика и по приросту ФСГ. Данные представлены в табл. 1.

Успешными стимуляции были у 24 (63,15 %), беременность наступила у 9 (23,68 %) пациенток. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но < 30 кг/м2.

Побочных явлений в ходе терапии не наблюдалось, отмечалась хорошая переносимость препарата. Одно из объяснений эффекта летрозола было дано в работах Бадауи и др.: в естественных циклах повышение уровня ФСГ в течение перехода от лютеиновой к фолликулярной фазе следующего цикла стимулирует рекрутирование и рост когорты полостных фолликулов. Увеличение производства растущими фолликулами (главным образом доминантным фолликулом) эстрадиола подавляет уровни ФСГ ниже порога, необходимого для роста всех фолликулов, меньше, чем доминантный. Тем временем доминантный фолликул продолжает расти до овуляторной стадии, потому что он более чувствителен к ФСГ. Отсутствие угнетения гипоталамических структур делает использование летрозола перспективным для стимуляции овуляции. Необходимы дальнейшие исследования тех ниш, где применение ингибиторов ароматазы может быть полезным.

Выводы

1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью: успех стимуляции — 63,15 %, наступление беременности — 23,68 %, что сопоставимо с эффективностью кломифена.

2. Блокада конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

3. Препарат не оказывает антиэстрогенного эффекта на эндометрий, шеечную слизь, обеспечивает монофолликулярный рост за счет короткого периода полураспада — 48 часов.

4. Эффективен после блокады андрогенов до субнормальных цифр и при ожирении легкой степени без гиперинсулинемии.

5. Может быть эффективным при кломифенрезистентности.

6. Для применения препарата требуется тщательный отбор пациенток.


Bibliography

1. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А. Назаренко — M.: МедПресс, 2011. — 272 с.

2. Назаренко Т.А. Бесплодие и возраст. Пути решения проблемы / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева. — М.: МедПресс, 2010. — 397 с.

3. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomiphene­resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol / [Badawy A., Mosbah A., Tharwat A., Eid M.] // Fertil Steril. — 2009. — V. 92, № 6. — P. 236­239.

4. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation / [Al­Fozan H., Al­Khadouri M., Tan S.L., Tulandi T.] // Fertil Steril. — 2004. — V. 82, № 12. — P. 1561­1563.

5. Badawy A. Clomiphene citrate or aromatase inhibitors for superovulation in women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a prospective randomized trial / Badawy A., Elnashar A., Totongy M. // Fertil Steril. — 2009. — V. 92, № 10. — P. 1355­1359.

6. Pritts E.A. Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation / E.A. Pritts // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2010. — V. 22, № 4. — P. 289­294.

7. Aromatase inhibitors for female infertility: a systematic review of the literature / Polyzos N.P., Tzioras S., Badawy A.M. [et al.] // Reprod. BioMed Online. — 2009. — V. 19, № 4. — P. 456­471.

Similar articles

Authors: А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, Кафедра акушерства и гинекологии факультета последипломного образования МГМСУ, г. Москва
International journal of endocrinology 5(11) 2007
Date: 2008.07.17
Categories: Obstetrics and gynecology, Endocrinology
Sections: Specialist manual
Современные походы к ведению женщин с синдромом поликистозных яичников
Authors: В.К. Чайка, А.И. Фаид Арар, А.А. Железная, Э.Б. Яковлева, О.М. Бабенко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 1 (том 17) 2012
Date: 2012.04.23
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual
Клинические случаи внутрибрюшного кровотечения как осложнения пункции яичников во время забора яйцеклеток при проведении вспомогательных репродуктивных технологий
Authors: Айзятулова Э.М. - Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 2 (том 18) 2013
Date: 2013.07.25
Categories: Obstetrics and gynecology, Surgery
Sections: Specialist manual

Back to issue