Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Medical and social problems of family" 1 (том 17) 2012

Back to issue

Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе лейомиомы матки

Authors: К.В. Чайка, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Obstetrics and gynecology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлены современные взгляды на этиологию, патогенез и морфогенез одного из самых распространенных гинекологических заболеваний у женщин – лейомиомы матки. В данный момент накоплен достаточный материал, позволяющий изменить клини-ческий и диагностический подход к этому заболеванию. В стадии клинических испытаний находится препарат (пирфенидон), способный воздействовать непосредственно на факторы роста в лейомиоме матки, приводя к регрессии миоматозного узла, причем данный препарат не относится к гормональным средствам. Важнейшей задачей является выявление доказа-тельств связи развития лейомиомы матки с состояниями, часто ассоциированными с этим заболеванием, такими как акушерско-гинекологическая травма, инфекция и эндометриоз

У статті представлені сучасні погляди на етіологію, патогенез і морфогенез одного з найпоширеніших гінекологічних захворювань у жінок – лейоміоми матки. В даний момент накопичений достатній матеріал, що дозволяє змінити клінічний і діагностичний підхід до цього захворювання. У стадії клінічних випробувань знаходиться препарат (пирфенидон), здатний впливати безпосередньо на чинники зростання в лейоміомі матки, призводячи до регресії міоматозного вузла, причому цей препарат не відноситься до гормональних засобів. Найважливішим завданням є виявлення доказів зв''язку розвитку лейоміоми матки із станами, що часто асоціюються з цим захворюванням, такими як акушерсько-гінекологічна травма, інфекція та ендометріоз

The article presents modern views on the etiology, pathogenesis and morphogenesis of one of the most common gynecological diseases in women – uterine leiomyoma. At present time, accumulated sufficient material to change the clinical and diagnostic approach to this disease. Was created the new drug (pirfenidon) that can act directly on growth factors in uterine leiomyoma, causing regression of myoma node. This medication is not a hormone and undergoing clinical trials. The most important task is to find evidence of an association of uterine leiomyoma with the states, are often associated with the disease, such as obstetric and gynecological trauma, infection, and endometriosis


Keywords

лейомиома матки, факторы роста

лейоміома матки, чинники зростання

uterine leiomyoma, growth factors

Лейомиома матки является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Статистика свидетельствует, что частота встречаемости миомы матки составляет 12-25% от всех гинекологических заболеваний и достигает максимальных значений в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте [1, 2]. В последние годы настораживает рост данной патологии среди женщин репродуктивного возраста. По данным Вихляевой Е.М. [3] миома матки чаще всего выявляется в возрасте 32-33 года. У женщин моложе 20-30 лет миома матки встречается 0,9-1,5% случаев [4]. Существует мнение, что эпидемиология миомы матки, основанная только на данных клинических исследований, недостоверна. Дополнительные методы показывают, что истинная частота встречаемости этой патологии как у нас в стране, так и за рубежом достигает 77% [5, 6].

Причины возникновения миомы матки до сих пор являются предметом дискуссии. По мнению многих авторов они имеют многогранную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов [7, 8].

Несмотря на результаты многочисленных исследований, до сих пор не существует общепризнанного мнения в отношении патогенеза миомы матки.

Согласно современным представлениям, миома матки является доброкачественной опухолью моноклонального происхождения [9]. Опухоль растет как генетически аномальный клон клеток, происходящих из одной первичной клетки, которая в результате произошедшей в ней мутации приобрела способность нерегулируемого роста [10]. Цитогенетические исследования со всей очевидностью показали, что все клетки лейомиомы являются потомками одной материнской миогенной клетки [11]. Факторы, запускающие этот механизм, точно не установлены, т.е. неизвестно, в результате каких инициирующих или стимулирующих влияний из нормального миоцита образуется материнская клетка. Полагают, что первично трансформированная мутантная клетка передает свои свойства только своим потомкам, поэтому множественные миомы в одной матке клонально не связаны, что объясняет и различный темп роста миоматозных узлов [12]. В результате репродукции матричной клеткой себе подобных, вокруг мелких сосудов миометрия, чаще артериол, формируется «зона роста», представляющая собой пролиферат незрелых гладкомышечных клеток. Когда пролиферат достигает объема 2,5-3,5 мм в диаметре сферы, его более зрелые периферические клетки начинают продуцировать коллаген, формируя первичные пучки гладкомышечных клеток с их последующей гипертрофией. Новые дочерние «зоны роста» обнаруживаются по периферии узлов лейомиомы размером всего 1,0-1,5 см [13]. По мере формирования новообразованных гладкомышечных пучков, от места «вхождения» и «выхода» из узелка бывшего материнского сосуда начинается разрастание капилляров, причем «материнский» сосуд, давший начало зачатку миомы и вновь образованные между собой активно анастомозируют. Таким образом, образование пучка гладкомышечных волокон сопровождается процессом неоваскуляризации. Из классического морфогенеза лейомиомы известно, что основным механизмом истинного роста опухоли является повышение пролиферативной активности клеток. Результаты иммуногистохимических исследований показали, что пролиферативная активность клеток лейомиомы на протяжении всего менструального цикла значительно превышает таковую в нормальных миоцитах [14].

Проблема патогенеза гормонозависимых опухолей и гиперпластических процессов, развивающихся в тканях органов женской половой сферы, продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в современной гинекологии. Хорошо известно, что до сих пор идет дискуссия о том, является ли миома матки гормонозависимым заболеванием [15]. Не установлено, являются ли гормональные нарушения основополагающими в образовании миомы матки, хотя сущность гормонозависимых процессов образования опухолей матки была раскрыта еще в 60-х годах в фундаментальных исследованиях В.М. Бреслера и Г.А. Савицкого [16].

Савицкий Г.А. дал определение гормоночувствительности профильной гормонозависимой ткани – это закрепленное в фенотипе свойство адекватно реагировать на специфическую гормональную стимуляцию, что позволяет ей формировать тот или иной тип ответа. Согласно этому определению в матке функционирует как минимум четыре тканевые системы, которые различно чувствительны к половым стероидам:

  • эндометрий (гормонозависимость абсолютная);
  • силовой миометрий (адаптивная гипертрофия);
  • кровеносная система (обладает выраженным пролиферативным потенциалом);
  • элементы муральной нервной системы, в которых при определенных условиях может наступать «физиологическая» (беременность) или патологическая (лейомиома) денервация.

Роль половых гормонов в патогенезе миомы матки подтверждается рядом хорошо известных фактов [17]:

  • миома матки редко наблюдается в допубертатном возрасте;
  • величина миомы может значительно увеличиваться во время беременности;
  • во время менопаузы миома матки нередко регрессирует в своем развитии;
  • лечение миомы аналогами рилизинг-гормонов сопровождается уменьшением размеров опухоли.

Результаты опытов по образованию экспериментальных опухолей матки у животных позволили ряду ученых еще в начале 20 века высказать предположение о роли гиперэстрогении в возникновении и развитии этого заболевания. Некоторые исследователи [18] считают, что эстрогены оказывают определенное влияние на возникновение и рост миомы матки, однако, нет оснований рассматривать опухоль матки только как следствие гиперэстрогении. Так, у значительной части больных миомой матки содер­жание эстрогенов находится или в пределах нормы или даже ниже ее [19]. В последние десятилетия благодаря большим успехам в области эндокринологии и широкому внедрению в практику радиоиммунологических методов определения гормонов и их рецепторов, в достаточной мере изучен вопрос о характере и роли нарушений продукции гормонов и их рецепции в матке в генезе миомы [20]. Показано, что у пациенток с миомой матки, имеющих регулярный менструальный цикл, уровни белковых (ЛГ, ФСГ, пролактин) и стероидных (Е2, П, Т, кортизол) гормонов в различные фазы менструального цикла не отличаются от нормативных показателей [21]. Однако, как отмечает большинство исследователей [22], у больных миомой матки наблюдается изменение соотношения уровней эстрадиола и прогестерона в крови в сторону относительной гиперэстрогении. На основании полученных данных закономерен вывод о необходимости противорецидивной гормональной коррекции больных с миомой матки. Результаты последних исследований показали значительную роль прогестерона в патогенезе миомы матки [23]. Известны многочисленные примеры ускорения роста миомы, возрастания ее клеточности и митотической активности на фоне лечения препаратами прогестерона. В присутствии прогестерона эстрогены способны усиливать свое воздействие на митотическую активность миомы и миометрия. В дальнейшем появилось больше фактов, предполагающих центральную роль прогестерона в росте лейомиомы матки. Ряд клинических и биохимических данных подтверждают правильность предположения о способности прогестерона повышать частоту соматических мутаций в клетках миометрия и, таким образом, способствовать развитию миомы матки. Это доказывают данные об ускорении роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла, а также увеличение экспрессии Ki-67 (антигена клеточной пролиферации) в нормальном миометрии в ту же фазу. Прогестерон, в отличие от эстрогенов, играет важную роль в экспрессии bcl-2 (онкопротеин, ингибитор апоптоза) в ткани миомы, значительно превышая экспрессию этого онкопротеина в интактном миометрии, где он практически не обнаруживается. В исследованиях А.Л. Тихомирова и соавт. [24] было выявлено, что более 90% клеток миомы матки содержат рецепторы прогестерона. Это указывает на то, что прогестерон активно участвует в периферическом росте миомы, но, вероятно, с помощью эстрогенов, так как они, в свою очередь, способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии, так и в лейомиоме. Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов в миометрии. Таким образом, прогестерон способен оказывать двойное действие на лейомиому: во-первых, блокируя действие эстрогенов, угнетать экспрессию их рецепторов; во-вторых — осуществляя свое воздействие непосредственно через свои рецепторы.

Еще одним доказательством роли прогестерона в патогенезе миомы матки является уменьшение размера лейомиомы на фоне применения препарата, обладающего антипрогестагеновым эффектом – Ru-486 [25]. Проведенные иммуногистохимические исследования выявили при этом значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в лейомиоме, в то время как уровень рецепторов эстрогенов не изменялся, что позволяет предположить возможность регрессии миоматозного узла посредством прямого антипрогестеронового действия [26].

На сегодняшний день логическая концепция патогенеза миомы матки неразрывно связана с проблемами ангиогенеза и существенно дополнена благодаря открытию полипептидных факторов роста [27]. Доказано, что рост миомы матки сопровождается процессом неоваскуляризации [28] Процессы пролиферации, протекающие в миоматозном узле, инициируют рост новых капилляров. Этот процесс получил название ангиогенез [29]. Ангиогенез является контрольной точкой отсчета возникновения больпшнства солидных опухолей. Опухоль способна продуцировать стимулирующие неоангиогенез факторы, которые обуславливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из ткани и их размножение. Сосудистый объем новообразования увеличивается, составляя уже на ранних стадиях 50% от массы опухоли. Регуляция неоваскуляризации представляет собой процесс тонкого взаимодействия ингибиторов и активаторов ангиогенеза. Наиболее изученными активаторами данного процесса в органах репродуктивной системы женщины являются СЭФР, ТФР, основной ФРФ, адреномедуллин [30]. Все эти факторы роста обладают митогенным эффектом на эндотелиоциты и гладкомышечные клетки, способствуя росту опухоли двояко: увеличивая пролиферативную способность гладкомышечных клеток и стимулируя ангиогенез [31]. Изучение факторов роста в миоме внесло большой вклад в понимание возможных молекулярных механизмов ее роста. Основными факторами роста, обнаруженными как в нормальном миометрии, так и в миоматозном узле являются: инсулиноподобный фактор роста 1 и 2, простой фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Все перечисленные факторы роста, а также цитокины (интерлейкины 1, 6 и др.), интерферон и другие биологически активные' молекулы являются компонентами сложной системы регуляции функционирования нормальной ткани миометрия, опосредуя эффекты стероидных гормонов. Таким образом, анализ литературных данных позволяет предположить, что дисрегуляция факторов роста является одним из молекулярных механизмов возникновения и роста лейомиомы матки.

Еще одним фактором, имеющим значение в росте миомы матки, является процесс апоптоза [32]. Рост опухоли обусловлен дисбалансом между пролиферацией клеток и клеточной гибелью. Таким образом, рост может быть связан как с избыточной пролиферацией, так и с низким индексом гибели клеток. Апоптоз – программированная клеточная смерть. Важную роль в регуляции этого явления играют протоонкоген Вс1-2 и опухолевый супрессор р53. Повышение экспрессии Вс1-2 в клетке изменяет нормальный ход апоптоза и тем самым увеличивает длительность жизни данной клетки. Иммуногистохимические исследования выявили более высокое содержание Вс1-2 в лейомиоме по сравнению с окружающим миометрием. При этом наибольшая экспрессия наблюдалась в секреторную фазу менструального цикла [33]. Таким образом, значительная экспрессия bcl-2 в клетках , миомы по сравнению с нормальным миометрием может быть одним из молекулярных механизмов, способствующих усиленному росту опухоли, вследствие торможения апоптоза [34].

В целом, рост миоматозного узла складывается из комбинации митотической активности гладкомышечных клеток, их гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), причем роль ЭЦМ в увеличении размеров узла, вероятно, на определенном этапе является основной. Таким образом, к основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста лейомиомы, относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно обозначить как «вспомогательную», в то время как прогестерон, вероятно, является ключевым митогеном для лейомиомы. Помимо этого, прогестерон, видимо, способствует росту лейомиомы, удлиняя интервал жизни клетки путем защиты ее от апоптоза [35].

Однако аналогично эстрогенам уровень прогестерона циклически возрастает на протяжении репродуктивного периода, значительно возрастает во время беременности и также снижается во время менопаузы и терапии ГРГ агонистами. Поэтому было довольно тяжело выделить чью-либо ведущую роль в патогенезе лейомиомы, беря во внимание только эти наблюдениях.

В 1949 году Segaloff et al. [36] опубликовал данные о возрастании клеточности и митотической активности миомы у 6 пациентов, получавших прогестерон. В дальнейшем появилось больше фактов предполагающих центральную роль прогестерона в росте лейомиомы матки. Так, Tiltmam [37] продемонстрировал значительное возрастание количества митозов в одном поле зрения в гистологических препаратах миоматозного узла у пациентов получавших медроксипрогестерон ацетат по сравнению с контрольной группой. Kawaguchi et al. [38] при исследовании роли влияния фаз менструального цикла на уровень митозов в лейомиоме выявил, что в секреторную фазу число митозов было значительно больше чем пролиферативную фазу или во время менструации, соответственно 12,7/3,8/8,3 на 100 полей зрения.

Та же группа авторов при изучении ультраструктурных свойств культивированных клеток лейомиомы и нормального миометрия обнаружила, что клетки миомы и миометрия в среде содержащей эстрогены и прогестерон были более активны под электронным микроскопом, чем в контрольной среде и среде, содержащей только эстрогены [39]. В клетках лейомиомы под воздействием эстрогенов и прогестерона возросло количество миофиламентов и плотных телец.

Branon et al. [40] выявили увеличение рецепторов прогестерона в лейомиоме по сравнению с нормальным миометрием. В миометрии в равных количествах экспрессируются А и В типы рецепторов прогестерона. Прогестерон связывается преимущественно с В типом рецептора, А тип, в свою очередь, ингибирует экспрессию В типа. В 40% на поверхности миоматозных узлов избыточно экспрессируется В тип рецептора.

Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов, в то время как эстрогены повышают экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии так и в лейомиоме [41]. Таким образом прогестерон способен оказывать двойное действие на лейомиому: во-первых блокируя действие эстрогенов, угнетая экспрессию их рецепторов и во-вторых оказывая свой эффект непосредственно через свои рецепторы.

Термин «миома» отражает морфогенез заболевания. Гистологическое строение опухоли, определяемое соотношением в ней мышечных и соединительнотканных элементов, отражается в терминологии «фибромиома», «фиброма», «лейомиома».

При гистологическом исследовании лейомиомы состоят из переплетаю­щихся пучков веретенообразной формы удлиненных гладкомышечных эозинофильных волокон с сигарообразными ядрами со случайными митозами.

По данным Е.М. Вихляевой [42], основой современной морфогенетической концепции являются результаты исследований В.В. Серова, Т.Б. Журавлевой, Л.Н. Василевской и соавт. [43, 44], осуществленных параллельно в клинических и экспериментальных условиях с помощью морфологического и морфоэнзиматического методов. Полученные результаты позволили выделить три стадии морфогенеза лейомиомы матки:

  1. образование «активной» зоны роста (зачатка опухоли) в миометрии с нарушением метаболизма;
  2. рост опухоли без признаков дифференцировки (микроскопически определяемый узел);
  3. рост опухоли с дифференцировкой и созреванием (макроскопически определяемый узел).

При описании гистологических вариантов развития лейомиомы матки, кроме вьщеления опухолей по тканевому составу непосредственно (лейомиомы, фибромиомы, ангиомиомы, аденомиомы), особое значение приобретает выделение так называемых простых и пролиферирующих форм опухоли [45]. Термин «пролиферирующая», или «клеточная», лейомиома используется при более плотном, чем обычно, расположении клеточных элементов в препаратах опухоли, но при отсутствии других признаков атипического роста – повышенной митотической активности, атипичных митозов, коагуляционного некроза или клеточного полиморфизма. Данные изучения особенностей гистологического строения лейомиом дают основание для выделения трех основных разновидностей лейомиомы в морфогенетическом отношении – простых лейомиом, развивающихся по типу доброкачественных мышечных (контролируемых) гиперплазии; пролиферирующих лейомиом, обладающих морфогенетическими критериями истинной доброкачественной опухоли миометрия, и так называемых предсарком, которые относятся к промежуточному этапу на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращаются в саркому. В практическом отношении важно учитывать, что при наличии множественных узлов опухоли пролиферативные изменения могут развиваться и быть обнаруженными не только в части узлов, но даже в отдельных участках одного из узлов опухоли [46].

Кроме того, в последнее время в литературе обсуждается два типа роста лейомиомы: «истинный», обусловленный пролиферацией гладкомышечных клеток, и «ложный» рост, связанный с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли. В ряде работ [47] высказывается точка зрения о том, что увеличение размеров матки при лейомиоме в 2/3 наблюдений у женщин репродуктивного возраста происходит за счет так называемого ложного роста и имитирует быстрый рост опухоли.

Рост узла миомы матки сопровождается обязательным увеличением массы миометрия т. е. гипертрофия миометрия имеется у всех больных миомой матки [48]. При этом степень гипертрофии гладкомышечных клеток миоматозной матки напрямую зависит от степени растяжения миометрия растущим узлом опухоли, т.е. связана с процессом растяжения гладкомышечных волокон, а также от содержания гладкомышечной ткани в узлах миомы, что напрямую связано с темпом роста миомы.

Г.А. Савицким [49] были изучены особенности иннервации и кровоснабжения интактного миометрия миоматозной матки. Большим изменениям подвергается нервная система гипертрофирующегося миометрия миоматозной матки. При гипертрофии миометрия во время роста миомы происходит нарастающий процесс «денервации» миометрия, заключающийся в усилении дегенеративных изменений как холинергических, так и адренергических нервных проводников и окончаний.

Своеобразным изменениям подвергается и сосудистая сеть миометрия при развитии миомы матки, причем в наибольшей степени это касается капиллярного звена кровообращения миометрия: полностью исчезает характерная для нормального миометрия архитектоника капиллярной сети – ее петлисто-ячеистый рисунок, капиллярная сеть становится бесформенной, хаотичной, появляется неравномерность заполнения сосудов кровью – одни переполнены кровью, другие – пустые, в них наблюдаются стазы, капилляры часто приобретают извилистый ход. По мере увеличения размеров матки, пораженной миомой, увеличивается частота обнаружения диффузного типа нарушений капиллярного кровообращения.

Таким образом, одним из основных итогов рассмотрения современных данных о морфогенезе лейомиомы матки следует считать представление о наличии довольно четкой зависимости между процессом роста и увеличения размеров опухоли и развитием многообразных изменений на системном и локальном уровнях.

Почти в каждой работе, посвященной изучению миомы матки, отмечается роль наследственных факторов в развитии данного заболевания [50]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что миомы матки развиваются в результате соматических мутаций, которые проявляются в клетках миометрия [51]. Цитогенетический анализ тканей, вовлеченных в патологический процесс, показал, что не менее чем в 40-50% наблюдений миомы при кариотипическом анализе у пациенток обнаруживаются те или иные хромосомные аномалии, которые являются весьма специфическими для этого заболевания [52].

Цитогенетические исследования множественных миом, развивающихся в одной матке, показали наличие различных хромосомных изменений в разных узлах (молекулярный «портрет» каждого узла), что дает основание предполагать самостоятельное развитие отдельных опухолей [53]. Генетическая (хромосомная) гетерогенность опухолей объясняет наблюдаемые при миомах клинико-патологические различия, включая вариации размеров миоматозных узлов и различия реакции на гормональную терапию [54]. Термин "миома" отражает морфогенез заболевания. Гистологическое строение опухоли, определяемое соотношением в ней мышечных и соединительнотканных элементов, отражается в терминологии "фибромиома", "фиброма", "лейомиома" [55]. По гистогенезу и степени пролиферативной активности выделяют три формы опухоли: простая миома – развивающаяся по типу доброкачественной очаговой мышечной гиперплазии; пролиферирующая миома – отвечающая морфогенетическим критериям истинной доброкачественной опухоли миометрия; предсаркома – тип опухоли, характеризующийся наличием множественных очагов пролиферации миогенных элементов с признаками атипии, неоднородностью ядер клеток, появлением на отдельных участках многоядерных клеток с крупными гиперхромными ядрами. Клетки мышечных волокон пролиферирующей опухоли не атипичны, но в сравнении с простой миомой количество их на одной и той же площади значительно выше. В простой миоме митозы отсутствуют, в пролиферирующей опухоли и предсаркоме митотическая активность повышена, но соотношение числа нормальных и патологических митозов неодинаково. В пролиферирующей миоме количество патологических митозов не превышает 25%, в предсаркоме – 75% [56]. В то же время, есть данные, полученные на основании анализа большого материала, которые свидетельствуют о том, что ядерные аномалии в клетках миомы матки очень часто выявляются при появлении ишемических некрозов опухоли [57]. Один из важных моментов морфологической оценки миомы матки является анализ наличия быстрого роста опухоли [58]. В последнее время в медицинской литературе применительно к миоме матки появились термины "истинный" и "ложный" рост. Рост миомы матки расценивается как "истинный", если в его основе лежит пролиферация её гладкомышечных элементов, "ложный" – если увеличение объема опухоли связано с возникновением в её паренхиме дегенеративных изменений и отека [59].

Существует мнение, что увеличение размеров матки при миоме в 2/3 наблюдений у женщин репродуктивного возраста происходит за счет так называемого ложного роста и имитирует быстрый рост опухоли. Авторы отмечают, что увеличение размеров матки в подобных ситуациях связано с развитием в опухоли активного воспалительного процесса, с появлением в ткани мутного набухания, диффузных лимфоцитарных скоплений, развитием соединительной ткани [60]. Нередкое выявление у данного контингента больных активных форм оппортунистической инфекции (цитомегаловирусы, вирус герпеса, микоплазмы), а также изменений клеточного и гуморального иммунитета дало основание для высказывания предположений относительно участия инфекции в развитии подобных вторичных изменений в опухоли.

Итак, патогенез лейомиомы матки можно представить следующим образом: клетка предшественник, которая в дальнейшем даст клон клеток лейомиомы возможно образуется двумя путями. Первый связан с онтогенетическими нарушениями, второй – подразумевает возникновение соматической мутации уже зрелого миоцита. В итоге, мутантный миоцит подвергается воздействию сложного каскада факторов, вызывающих митоз мутантной клетки, что в свою очередь, вероятно, способствует распространению соматических мутаций.

К основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста лейомиомы относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно условно обозначить как «вспомогательную», в то время как, прогестерон, вероятно является ключевым митогеном для лейомиомы. Помимо этого, прогестерон, видимо, способствует росту лейомиомы, удлиняя интервал жизни клетки, путем защиты ее от апоптоза.

Факторы роста являются медиаторами действия половых гормонов, стимулируя пролиферацию клеток лейомиомы, а также вызывают продукцию и перестройку экстрацеллюлярного матрикса [61]. Ключевыми факторами роста в патогенезе лейомиомы матки являются EGF и IGF-I. Механизм их действия аутокринно/паракринный. Факторы роста способны оказывать свой эффект не зависимо от половых гормонов, что на определенных стадиях развития лейомиомы может указывать на возможность наличия автономности данного образования.

Возможность локальной продукции эстрогенов в лейомиоме и окружающем миометрии, также является важным фактором поддержания роста лейомиомы.

Таким образом, хотя до сих пор нет точного представления об этиологии и патогенезе лейомиомы матки, но уже сейчас накоплен достаточный материал, позволяющий изменить клинический и диагностический подход к этому заболеванию. На данный момент в стадии клинических испытаний находится препарат (пирфенидон), способный воздействовать непосредственно на факторы роста в лейомиоме матки, приводя к регрессии миоматозного узла, причем данный препарат не относится к гормональным средствам [62]. Важнейшей задачей является выявление доказательств связи развития лейомиомы матки с состояниями, часто ассоциированными с этим заболеванием, такими как акушерско-гинекологическая травма, инфекция и эндометриоз.


Bibliography

  1. Егунян А.Ш. Клинико-морфологические особенности миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрастном аспекте : автореф. дис. ... к. мед. н. : 14.00.01, 14.00.15 / А.Ш. Егунян [Место защиты: Челяб. гос. мед. акад.]. – Челябинск, 2008. – 22 с.
  2. Payson M. Epidemiology of myomas / M. Payson, P. Leppert, J.Segars // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. – 2006. – Vol. 33, №1. – Р. 1-11.
  3. Вихляева Е.М. Проблема фертильности в свете современной концепции о миоме матки: [обзор] / Е.М. Вихляева // Проблемы беременности. – 2003. – № 6. – С. 3–7.
  4. Вихляева Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е. М. Вихляева. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 400 c.
  5. Кулагина Н. В. Миома матки: иммунологическая и психосоматическая концепция развития, индивидуальный прогноз и тактика ведения : автореф. дис. ... д-ра мед. н. : 14.00.01, 14.00.46 / Н. В. Кулагина [Место защиты: Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова]. – СПб., 2008. – 49 с.
  6. Ryan G. L. Role, epidemiology, and natural history of benign uterine mass lesions / G. L. Ryan, C. H. Syrop, B. J. Van Voorhis // Clin.Obstet. Gynecol. –2005. – Vol. 48, № 2. – Р. 312-324.
  7. Буянова С. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки / С.Н. Буянова, М.В. Мгелиашвили, С.А. Петракова // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2008. – Т, 8, N 6. – C. 45-51,
  8. Fernandez H. Update of myoma management – introduction / H. Fernandez // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). – 2011. – Vol. 40, № 8. – Р. 856.
  9. Parker W. H. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas / W. H. Parker // Fertil. Steril. – 2007. – Vol.87, № 4. – Р. 725-736.
  10. The management of fibroids based on immunohistochemical studies of their pseudocapsules / A. Tinelli, A. Malvasi, C. Cavallotti [et al.] // Expert. Opin. Ther. Targets. – 2011. – Vol.15, № 11. – Р. 1241- 1247.
  11. Игнатова В. Е. Морфологические и иммуногистохимические особенности разных гистологических типов лейомиомы матки : автореф. дис. ... к. мед. н. : 14.00.15 / Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова / В. Е. Игнатова. – М., 2005. – 28 с.
  12. Immunocytochemical characteristics of submucosal uterine myomas / A. Mladenović-Mihailović, Z. Mladenović-Bogdanović, P. Mitrović [et al.] // Vojnosanit. Pregl. – 2010. – Vol. 67, № 12. – Р. 977-982.
  13. Определение роли коллагена IV типа в патогенезе миомы матки / С.В. Савельев, С.Н. Буянова, Е.Л. Бабунашвили, М.В. Мгелиашвили // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – Т. 5, N 4. – C. 7-10.
  14. Role of a bipolar resectoscope in subfertile women with submucous myomas and menstrual disorders / N. Makris, E. Vomvolaki, G. Mantzaris [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. – 2007. – Vol. 33, № 6. – Р.849-354.
  15.  Hormone-dependent gynaecological disorders: a pathophysiological perspective for appropriate treatment / Petraglia F., Musacchio C., Luisi S., De Leo V. // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2008. – Vol. 22, № 2. – Р. 235-249.
  16. Кариотип и кариологические изменения при пороках развития гонад у человека / В.М. Бреслер, Ю.JI. Горощенко, Р.Ф. Федорцева, Г.А. Савицкий // Цитология. – 1968. – Т. 10, № 9. – С.1155-1161.
  17. Васильчук Г.М. Особливості загального та місцевого гормонального гомеостазу у жінок репродуктивного віку із лейоміомою матки / Г.М. Васильчук, З.Б. Хомінська, Н.В. Косей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2006. –N 6. – C. 69-72.
  18. Скляр Н. В. Основные закономерности нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки и бесплодием : автореф. дис. ... к. мед. н. : 14.00.01, 14.00.16 / Н. В. Скляр; [Место защиты: Науч. центр мед. экологии Вост.-Сиб. науч. центра СО РАМН]. – Иркутск, 2008. – 22 с.
  19. Protein Expression of Estrogen Receptors α and β and Aromatase in Myometrium and Uterine Leiomyoma / A. Olmos Grings, V. Lora, G. Dias Ferreira [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. – 2012. – Vol. 73, № 2. – Р. 113-117.
  20.  Куземенська М. Л. Особливості рецепторного апарата утероміоцитів у хворих із лейоміомою матки / М. Л. Куземенська // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2010. – № 5. – С. 105 – 108.
  21. Пролактин в реализации пролиферативного и морфологического действия эстрадиола на матку / В. А. Матвеева, А. А. Осипова, А. В. Самойлова [и др.] // Проблемы репродукции. – 2007. – Т. 13, № 6. – С. 45–50.
  22. Park D.W. Hormonal regulation of uterine chemokines and immune cells / D.W. Park, K.M. Yang // Clin. Exp. Reprod. Med. – 2011. – Vol. 38, № 4. – Р. 179-185.
  23. Bouchard P. Selective progesterone receptor modulators: future clinical applications / P. Bouchard, S. Ouzounian, N. Chabbert-Buffet // Bull. Acad. Natl. Med. – 2008. – Vol.192, №6.– Р.1159-1171.
  24. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки (результаты международного научного сотрудничества) / M. Dlovsson, В.А. Бурлев, Н.И. Волков [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 4. – С. 23 – 28.
  25. Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months, post-treatment evolution over 12 months: double-blind randomised clinical trial / J. L. Esteve, R. Acosta, Y. Pérez [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2012. – Vol. 161, № 2. – Р. 202-208.
  26.  Boyd C. Unusual morphological features of uterine leiomyomas treated with progestogens / C. Boyd, W. G. McCluggage // J. Clin. Pathol. – 2011. – Vol. 64, № 6. – Р. 485-489.
  27. Особенности морфогенеза и ангиогенеза лейомиомы матки / О. В. Зайратьяни, И. С. Сидорова, С. А. Леваков [и др.] // Архив патологии. – 2005. – Т. 67, № 3. – С. 29 – 31.
  28. Pathophysiology of fibroid disease: angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation / R. Fleischer, G.C. Weston, B.J. Vollenhoven, P.A. Rogers // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2008. – Vol. 22, № 4. – Р. 603-614.
  29. Фролова И.И. Регуляция ангиогенеза в эндометрии: [обзор лит.] / И.И. Фролова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008. – Т. 7, № 6. – С. 85 – 90.
  30. Leiomyoma and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms: a systematic review / C. C. Chang, Y.Y. Hsieh, W.H. Lin, C.S. Lin // Taiwan J. Obstet. Gynecol. – 2010. –Vol. 49, № 3. – Р.247-253.
  31. Роль цитокинов, продуцируемых мононуклеарными клетками эндометрия в развитии быстрого роста миомы матки / А.К. Красильникова, Н.Ю. Сотникова, А.И. Малышкина [и др.] // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. – 2010. – № 1. – С.115–118.
  32. Роль процессов апоптоза и пролиферации в патогенезе простой и пролиферирующей миомы матки в сочетании с аденомиозом / И. Сидорова, Е. Коган, О. Зайратьянц [и др.] // Врач.–2006.– № 14. – С. 8–12.
  33. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis anduterine myoma after GnRH agonist therapy / K.N. Khan, M. Kitajima, K. Hiraki [et al.] // Hum. Reprod. – 2010. – Vol. 25, № 3. – Р. 642-653.
  34.  Processes of apoptosis and cell proliferation in uterine myomas originating from reproductive and perimenopausal women / A. Plewka, D. Plewka, P. Madej [et al.] // Folia Histochem. Cytobiol. – 2011. – Vol. 49, № 3. – Р. 398-404.
  35.  Recombinant H2 relaxin inhibits apoptosis and induces cell proliferation in ultured leiomyoma cells without affecting those in cultured normal myometrial cells / K. Suzuki, K. Nakabayashi, A. Y. Yamada [et al.] // Fertil. Steril. – 2012. – Vol. 97, № 3. – Р. 734-741.
  36. The progesterone therapy of human uterine leiomyomas / A. Segaloff, J. C. Weed [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1949. – Vol. 9, № 12. – Р. 1273-1291. 
  37. Tiltman A. J. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas / A.J. Tiltman // Int. J. Gynecol. Pathol. – 1985. – Vol.4, № 2. Р. – Р. 89-96.
  38. Ultrastructural study of cultured smooth muscle cells from uterine leiomyoma and myometrium under the influence of sex steroids / K. Kawaguchi , S. Fujii, I. Konishi [et al.] // Gynecol. Oncol. – 1985 . – Vol. 21, № 1. – Р. 32-41.
  39. Schweppe K. W. Long-term use of progestogens--effects on endometriosis, adenomyosis and myomas / K. W. Schweppe // Gynecol. Endocrinol. – 2007. – Vol. 23, Suppl. 1. – Р. 17-21.
  40. Spitz I.M. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview / I.M. Spitz // Steroids. – 2003. – Vol. 68, № 10-13. – Р. 981-993.
  41.  Single nucleotide polymorphisms in the progesterone receptor gene and association with uterine leiomyoma tumor characteristics and disease risk / S. P. Renner, R. Strick, P. A. Fasching [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2008. Vol. 199, № 6. – Р. 648.e1-9.
  42. Вихляева Е. М. Миома матки / Е.М. Вихляева, Л. Н. Василевская.— Москва, 1981.— 156 с.
  43. Серов В. Методы верификации морфологического диагноза / В. Серов // Врач. – М, 2000. – N 12. – C. 22-23.
  44. Журавлёва Т.Б. Дисгормональные гиперплазии и опухоли, их видовая специфичность: Автореф. дис. . докт. мед. наук. – Л., 1966. – 31 с.
  45. Кустаров В. Н. Течение беременности, родов и послеродового периода у пациенток с простой и пролиферирующей миомой матки / В. Н. Кустаров, А.С. Татаров // Казанский медицинский журнал. – 2010. – Т.91, №3. – С. 393-397. 
  46. Сидорова И. С. Морфофункциональные особенности плаценты, миоматозных узлов и миометрия у беременных с миомой матки / И. С. Сидорова, Е. Л. Прудникова // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – Т. 5, N 3. – C. 3-6.
  47. Katenkamp D. Histological classification of soft tissue tumors and staging according to the TNM system / D. Katenkamp // Pathologe. – 2011. – Vol. 32, № 1. – Р.8-13.
  48. A case of uterine leiomyoma with intravenous leiomyomatosis--histological investigation of the pathological condition / A. Fukuyama, Y. Yokoyama, M. Futagami [et al.] // Pathol. Oncol. Res. – 2011. – Vol. 17, № 1. – Р. 171-174.
  49. Савицкий Г. А. Миома матки (проблемы патогенеза патогенетической терапии) / Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий – СПб.: «ЭЛБИ», 2000. – 236 с.
  50. Бушуева О. Ю. Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки : автореф. дис. ... к. мед. н. : 03.00.15 / Рос. гос. мед. ун-т / О.Ю. Бушуева. – Москва, 2005. – 22 с.
  51. Detection of somatic mutations and germline polymorphisms in mitochondrial DNA of uterine fibroids patients / N. A. Shaik, W. G. Lone, I. A. Khan [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. – 2011. – Vol. 15, № 7-8. – Р. 537-541.
  52.  Cytogenetic analysis of uterine leiomyoma: the size, histopathology and GnRHa-response in relation to chromosome karyotype /  S. Kataoka, H. Yamada, N. Hoshi [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2003. – Vol. 110, № 1. – Р. 58-62.
  53. Detection of novel copy number variants in uterine leiomyomas using high-resolution SNP arrays / W. Bowden, J. Skorupski, E. Kovanci, A. Rajkovic // Mol. Hum. Reprod. – 2009. – Vol. 15, № 9. – Р. 563-568.
  54. Karyotypic characteristics of human uterine leiomyoma and myometrial cell lines following telomerase induction / M. Varella-Garcia, L. Chen, X. Zheng [et al.] // Cancer. Genet. Cytogenet. – 2006. – Vol. 170, № 1. – Р. 71-75.
  55. Uterine smooth muscle tumors: retrospective epidemiological and pathological study of 2760 cases / S. Rammeh-Rommani, M. Mokni, W. Stita [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). – 2005. – Vol. 34, № 6. – Р. 568-571.
  56. Pericentric inversion (12)(p12q13-14) as the sole chromosomal abnormality in a leiomyoma of the vulva / M. T. Guardiola, S. M. Dobin, P. Dal Cin, L. R. Donner // Cancer. Genet. Cytogenet.– 2010.– Vol. 199, № 1. – Р.21-23.
  57.  Скрипченко Н. Я. Фактор некрозу пухлин у вагітних жінок з лейоміомою матки // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. – № 1. – С. 141–143.
  58.  Leiomyo-adenomatoid tumor of the uterus: a distinct morphological entity? / J. Amérigo, M. Amérigo-Góngora, A. Giménez-Pizarro [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2010. – Vol. 282, № 4. – Р. 451-454.
  59. Volume change of uterine myomas during pregnancy: do myomas really grow? / A. O. Hammoud, R. Asaad, J. Berman [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. – 2006. – Vol. 13, № 5. – Р. 386-390.
  60. Chegini N. Proinflammatory and profibrotic mediators: principal effectors of leiomyoma development as a fibrotic disorder / N. Chegini // Semin. Reprod. Med. – 2010. – Vol.28, № 3. – Р.180-203.
  61. Leiomyoma and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms: a systematic review / C. C. Chang, Y. Y. Hsieh, W. H. Lin, C. S. Lin // Taiwan J. Obstet. Gynecol. – 2010. – Vol. 49, № 3. – Р. 247-253.
  62. Pirfenidone suppresses keloid fibroblast-embedded collagen gel contraction / M. Saito, M. Yamazaki, T. Maeda [et al.] // Arch. Dermatol. Res. – 2012. – Vol. 304, № 3. – Р. 217-222.

Similar articles

Влияние биологического действия прогестерона на процессы апоптоза в миоматозных узлах у женщин репродуктивного возраста
Authors: Демина Т.Н., Чайка К.В., Жихарский Р.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 2 (том 18) 2013
Date: 2013.07.22
Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology
Sections: Clinical researches
Прогестерон и лейомиома матки
Authors: Носенко Е.Н., Скиданова Е.А. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 3 (том 18) 2013
Date: 2013.11.11
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual
Лейомиома матки и нарушения репродуктивной функции (обзор литературы)
Authors: К.В. Чайка, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 1 (том 16) 2011
Date: 2011.05.10
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual

Back to issue