Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Medical and social problems of family" 2 (том 17) 2012

Back to issue

Дифференцированная схема профилактики преэклампсии умеренной и тяжелой степени с учетом генетического тестирования наследственно обусловленных форм тромбофилии

Authors: В.К. Чайка, Мертил Бешир бен Фержани, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Obstetrics and gynecology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В статье изложены результаты внедрения дифференцированной схемы профилак-тики преэклампсии умеренной и тяжелой степени на основании балльной оценки гене-тического тестирования наследственных тромбофилий в группе клинического риска по развитию преэклампсии умеренной и тяжелой степени. Авторы убедительно показали, что внедрение данной схемы приводит к снижению частоты и тяжести преэклампсии и количества перинатальных осложнений

У статті викладено результати впровадження диференційованої схеми профілактики прееклампсії помірного та тяжкого ступеня на підставі бальної оцінки генетичного тестування спадкових тромбофілій в групі клінічного ризику з розвитку прееклампсії помірного та тяжкого ступеня. Автори переконливо показали, що впровадження даної схеми призводить до зниження частоти та тяжкості прееклампсії та кількості перинатальних ускладнень

The paper presents the results of the introduction of a differentiated scheme of pre-eclampsia prevention of moderate and severe based on the scoring of genetic testing of inherited thrombophilia in a group of clinical risk of developing pre-eclampsia of moderate and severe. The authors have convincingly shown that the introduction of this scheme leads to a reduction in the frequency and severity of preeclampsia and perinatal complications


Keywords

преэклампсия, наследственная тромбофилия, генетическое тестирование, профилактика

прееклампсія, спадкова тромбофілія, генетичне тестування, профілактика

preeclampsia, hereditary thrombophilia, genetic testing, prevention

Частота преэклампсии (ПЭ), по данным литературы, составляет от 7 до 16%. ПЭ развивается у 6-12% здоровых беременных и у 20–40% беременных, имеющих экстрагенитальную патологию [1, 3, 5-6, 8-10, 13-20]. По данным ВОЗ в структуре материнской смертности ПЭ занимает одно из первых мест, являясь причиной наступления преждевременных родов, преждевременной отслойки плаценты, развития плацентарной дисфункции, задержка роста плода, рождения детей с малой массой тела.

Согласно современным представлениям, наличие генетически обусловленных форм тромбофилии может приводить к возникновению тромбозов при беременности, к нарушениям процессов имплантации, дефектам плацентации, тромбированию маточно-плацентарных сосудов и сосудов микроциркуляции внутренних органов матери, что создает благоприятные условия для развития ПЭ и может утяжелять это грозное осложнение беременности [2, 4, 7, 11-12, 16].

Несмотря на то, что этиология и патогенез тромбофилии изучены достаточно подробно, известны различные формы тромбофилии, выявлена наследственная составляющая заболевания, установлены причины заболевания на молекулярном уровне, найдены гены, изменения в которых приводят к наследственным формам патологии, вопрос диагностики и профилактики возможных тромбофилических осложнений, в том числе и ПЭ, остается открытым. Это связано с недостатком знаний о роли определенных форм тромбофилий, значении генетических дефектов системы гемостаза в формировании тех или иных осложнений.

Целью исследования стало разработать, внедрить и оценить эффективность дифференцированной схемы профилактики ПЭ с учетом генетического тестирования наследственно обусловленных форм тромбофилии.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 312 беременных высокого клинического риска развития ПЭ умеренной и тяжелой степени, у которых имелся хотя бы один из факторов риска, изученных нами ранее: самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе; гипертоническая болезнь; гипотиреоз; лейомиома матки; хронический пиелонефрит; поликистозные яичники; наличие гетерозигот и мутаций генов тромбофилии; возраст менархе до 12 лет; мочекаменная болезнь; нейроциркуляторная дистония; избыточная масса тела; предстоящие первые роды; хронический холецистопанкреатит. Все беременные были стратифицированы в 2 группы – основная О и сравнения С.

157 беременных основной группы О, которые получали дифференцированный комплекс профилактики в зависимости от категории риска ПЭ по балльной шкале, ассоциированной с генетически обусловленными формами тромбофилии, и 155 беременных группы С, которые получали традиционный комплекс терапии. В группах О и С были выделены группы: О1 (n=33) и С1 (n=33) с наличием умеренного и высокого риска развития умеренной и тяжелой ПЭ, ассоциированной с генетически наследуемыми тромбофилиями; О2 (n=124) и С2 (n=122) с наличием низкого риска развития умеренной и тяжелой ПЭ, ассоциированной с генетически наследуемыми тромбофилиями.

Контрольную группу К2 составили 30 условно здоровых беременных без наличия выше указанных факторов риска развития ПЭ за исключением предстоящих первых родов.

Все женщины были жительницами юго-восточного региона Украины.

Для оценки состояния системы гемостаза применяли методы и тесты, характеризующие основные звенья системы гемостаза:

  • сосудисто-тромбоцитарное (свертываемость крови по Сухареву, общее количество тромбоцитов на автоматическом анализаторе, спонтанная агрегация тромбоцитов и индекс адгезивности тромбоцитов с помощью набора «Агрескрин-тест», активированное частичное тромбопластиновое время по времени регистрация времени свертывания плазмы в присутствие цефалина и поверхностного активатора);
  • коагуляционное (международное нормализованное отношение, протромбиновое время, фибриноген по Рутбергу, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбомодуллин и фактор Виллебранда иммуноферментным методом Elisa фирмы Asserachrom®vWF:Ag, STAGO (Франция), фибронектин методом нефелометрии при помощи реактивов Daele Behring, Marburg (Германия));
  • активации свертывания крови (концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов иммуноферментным методом Elisa фирмы "Technozym" (Австрия), Д-димер иммуноферментным методом Elisa фирмы "Technozym" (Австрия));
  • антикоагуляционное и фибринолитическое звено (активность антитромбина III, протеин С, протеин S –на автоматическом коагулометре ACL-200 (США) с использованием реагентов фирмы «Instrumentation Laboratory» (ACL-200 Operator’s Manual), продукты деградации фибриногена/фибрина иммуноферментным методом Elisa фирмы "Technozym" (Австрия), время Хагеман-зависимого фибринолиза по А. Г. Архипову и Г. Ф. Еремину, 1985).

Количественный анализ гомоцистеина проводили в образцах плазмы (с ЭДТА) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флюорометрическим детектированием (Shimadzu RF-535). Хроматографическое разделение гомоцистеина осуществляли на колонке Reprosil 80 ODS-2 (100Ч4 мм, 3 мкм, Dr Maish GMBH, Германия). Детекцию проводили при 385 нм (возбуждение) и 515 нм (испускание).

Концентрации кальция, магния и калия в сыворотке крови определяли комплексометрическим методом на биохимическом анализаторе электролитов фирмы «Screen Master Plus» (Швейцария) с использованием стандартного набора реактивов Вio-la-test фирмы «LACHEMA» (Чешская Республика).

Генетическими методами выявляли распределение частот генотипов и аллелей генов факторов свертывания крови: F2 (20210G>A), F5 (1691G>A), FGB (-455G>A); тромбоцитарных рецепторов: ITGB3 (1565Т>С); фибринолитического звена гемостаза: PAI1 (-675 5G>4G); факторов, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции MTHFR (677С>Т). Для объективизации полученных результатов генетического тестирования был использован «балльный» метод с некоторыми модификациями. Для этого каждому состоянию (аллели) из тестируемых генов присваивали определенный балл в зависимости от вклада этого гена в риск развития заболевания с учетом особенностей популяции. Далее производили подсчет абсолютных баллов.

Подсчет относительных баллов риска развития умеренной и тяжелой ПЭ проводили по формуле:

 

М=∑m/k,

где М – относительная сумма баллов,

m – сумма баллов всех индивидуальных генотипов,

k – число изученных генов.

 

Высокому риску умеренной и тяжелой ПЭ соответствовал интервал М от 1,1 и выше баллов, умеренному – от 0,9 до 1,1, а низкому – от 0 до 0,9.

Всем беременным группы риска были предложены двигательный режим с обязательными пешими прогулками ходьбой 2 раза в день не менее 30 мин; рационализация питания, включающего физиологически нормальное содержание белка, жиров и углеводов; при сопутствующем ожирении или избыточной прибавке жировой массы тела – снижение энергоценности рациона за счет лёгкоусвояемых углеводов и животных жиров, но не белков; содержание в рационе калия, кальция и магния на верхней границе физиологических потребностей беременной как за счет пищевых продуктов, так и витаминно-минеральных веществ в физиологических дозах; включение в рацион питания морских продуктов с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот.

Беременные группы С соответственно приказу № 676 МЗ Украины от 31.12.2004 г. с целью профилактики ПЭ получали ацетилсалициловую кислоту 60-100 мг/сут, начиная с 20 недель беременности; препараты кальция 2 г/сут (в пересчете на элементарный кальций), начиная с 16 недель беременности.

Беременные группы О2 с низким риском развития ПЭ умеренной и тяжелой степени, ассоциированной с генетически обусловленными формами тромбофилии, рекомендовали: препарат, содержащий магния лактат 500 мг и пиридоксин 125 мг («Магне В6»), по 1 т. два раза в день 4 двухнедельных курса по 15 дней с перерывом между курсами 2 недели; фолиевую кислоту 1 мг по 1 т. 1 раз в день до родов; карбонат кальция 2500 мг с 400 MЕ холекальциферола в сутки («Кальций-D3-Никомед») до родов и ацетилсалициловую кислоту по 100 мг 1 раз в день в форме таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой («Аспирин®кардио»), с 14 до 32 недель. Если при обследовании в 20 недель в группах О2 и С выявлялись сдвиги в гемостазиограмме с нарастанием гиперкоагуляции, то назначалась соответствующая терапия дезагрегантами, антикоагулянтами, сеансы плазмафереза или озонотерапии.

Беременным с умеренным и высоким риском развития ПЭ умеренной и тяжелой степени, ассоциированной с генетически обусловленными формами тромбофилии, рекомендовали все выше перечисленные препарата + НМГ десятидневными курсами в 12, 20 и 28 недель под контролем гемостазиограммы. Если при обследовании в 20 недель в группах О2 и С выявлялись сдвиги в гемостазиограмме с нарастанием гиперкоагуляции, то назначались сеансы плазмафереза или озонотерапии.

Полученные данные обработаны с помощью IBM PC с использованием электронной таблицы «EXCEL» и методов аналитической и вариационной статистики.

Результаты и их обсуждение

Беременные групп О и С, О1 и С1, О2 и С2 были однородны по возрасту; массо-ростовым показателям; табакокурению; возрасту менархе; длительности менструального кровотечения; возрасту начала половой жизни; паритету данной беременности и предстоящих родов; спектру гинекологических и экстрагенитальных заболеваний; распределению аллелей генов тромбофилии; риску развития ПЭ умеренной и тяжелой степени на основе балльной оценки; среднему сроку взятия под наблюдение; среднему систолическому и дистолическому давлению при взятии под наблюдение; показателям сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звена гемостаза; уровням гомоцистеина, магния и кальция в крови, что позволило в дальнейшем сравнивать результаты лечения.

Беременные групп риска развития ПЭ имели больший индекс массы тела в 1,15 раза р<0,0001; чаще курили в 2,02 (р<0,0002) раза и среднее количество выкуренных сигарет в день было больше в 3,57 (рк2<0,0001); имели меньшее среднее количество беременностей и родов в анамнезе на одну женщину в 1,53 (р<0,008) и 3,90 (р<0,0001) раза; у 28,85% (р<0,0006) женщин регистрируовалось самопроизвольное прерывание беременности; отмечалось большее количество гинекологических заболеваний в анамнезе в 2,47 (р<0,0003) раза: хронический аднексит – у 22,76% (р<0,004), поликистозные яичники – у 18,33% (р<0,02), лейомиома матки – у 19,94% (р<0,007), урогенитальные инфекции и/или бактериальный вагиноз – у 39,74% (р<0,0001), в том числе, уреаплазмоз – у 24,68% (р<0,002); бактериальный вагиноз – у 21,15% (р<0,005); имелась в наличии гипертоническая болезнь – у 87,78% (р<0,0008); нейроциркуляторная дистония – у 15,38% (р<0,03); хронический гастрит – у 26,28% (р<0,002); колит – у 38,14% (р<0,0001); хронический холецистопанкреатит – у 16,35% (р<0,02); хронический пиелонефрит – у 16,99% (р<0,02); гипотиреоз – у 30,13% (р<0,0006).

Достоверными генетическими отличиями группы риска по развитию ПЭ являлись: меньшее количество случаев нормальной гомозиготной аллели гена-ингибитора активатора плазминогена-1 PAI1 в 2,29 (р<0,0002) и наличие его мутаций у 89 (28,62%, р<0,0007); меньшее количество случаев нормальной гомозиготной аллели гена гликопротеина тромбоцитарных рецепторов ITGB3 в 1,28 (р<0,04); меньшее количество случаев нормальной гомозиготной аллели гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR в 2,57 (р<0,0001), большее количество случаев его гетерозиготной аллели в 2,27 (р<0,002, ро-с>0,05) и появление его мутаций у 54(17,31%, р<0,02) женщин.

Регистрировалось увеличение среднего абсолютного балла риска развития умеренной и тяжелой ПЭ, ассоциированной с генетически обусловленными формами тромбофилии, по гену FGB на 0,11 (р<0,0001) балла, PAI1 – на 0,63 (р<0,0001), ITGB3 – 0,25 (р<0,002), MTHFR – на 0,40 (р<0,0001); общей средней абсолютной и относительной суммы баллов риска развития ПЭ соответственно на 2,42 балла (р<0,0001) и на 0,40 балла (р<0,0001).

При сравнительном анализе распределения аллелей генов тромбофилии в зависимости от степени риска развития ПЭ выявлено, что достоверными отличиями в группах умеренного и высокого риска являлось уменьшение нормальных гомозиготных аллелей гена F5 в 1,89 (р<0,0001) раза, F2 – в 1,25 (р<0,0001), ITGB3 – в 3,03 (р<0,0001), MTHFR – в 2,57 (р<0,0001); увеличение гетерозиготных аллелей гена F5 на 40,50% (р<0,0001), гена F2 – на 16,61% (р<0,0001), ITGB3 – на 36,76% (р<0,0001); появление мутаций F5 у 7,58% (р<0,0001) женщин и увеличение мутаций ITGB3 – в 3,32 (р<0,0001) раза.

Отличительными чертами групп умеренного и высокого риска ПЭ по наследственным тромбофилиям по сравнению с группами низкого риска было увеличение среднего абсолютного балла риска по гену F5 в 113,37 раза (р<0,0001), по гену F2 – в 26,16 (р<0,004), FGB – в 1,62 (р<0,003), ITGB3 – в 3,66 (р<0,0001), MTHFR – в 1,47 (р<0,004); общей средней абсолютной и относительной суммы баллов – в 2,27 (р<0,0001) и 2,26 (р<0,0001) раза.

Изучение показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза крови у обследованных беременных группы риска ПЭ в сроке 11-12 нед. показало, что уже в этом сроке, несмотря на отсутствие достоверных различий в количестве тромбоцитов, появляются изменения их функциональных свойств: спонтанная агрегация тромбоцитов увеличивается в 1,06 (р<0,0001) раза и индекс адгезивности в 1,07 (р<0,0001). При этом количество тромбоцитов в группе умеренного и высокого риска развития ПЭ, ассоциированной с тромбофилиями, превышает показатели в группе низкого риска в 1,03 (р<0,0004); спонтанная агрегация и индекс адгезивности тромбоцитов – в 1,02 (р<0,0004); международное нормализованное отношение меньше в 1,05 раза (р<0,0001), уровень фибриногена больше в 1,04 (р2<0,0002) и фибронектина в 1,21 раза (р<0,0001), уровень протеина С ниже в 1,05 раза (р<0,0001), концентрация продуктов деградации фибриногена/фибрина выше в 1,18 (р<0,0001) и гомоцистеина – в 1,34 (р<0,0001), уровень магния ниже в 1,07 (р<0,0001).

У беременных групп О1 и О2 и С1 и С2 было проведено клинико-лабораторное обследование в 21-22 недели.

В норме артериальное давление во втором триместре беременности снижается, что мы и получили в группе К2: среднее артериальное давление снизилось в 1,02 раза и составило 80,16±1,38 мм рт. ст. В группе О1 зарегистрировано снижение среднего артериального давления в 1,03 (86,63±0,82 мм рт. ст., ро1-к2<0,002) раза, О2 – в 1,02 (84,83±0,87 мм рт. ст., ро2-к2<0,007, ро1-о2>0,05); в группе С1 – в 1,01 (88,50±0,92 мм рт. ст., рс1-к2<0,0001, ро1-с1>0,05), О2 – в 1,01 (85,36±0,62 мм рт. ст., рс2-к2<0,002, рс1-с2<0,007; ро2-с2>0,05).

В 21-22 недели регистрировалось достоверное снижение количества тромбоцитов в группе высокого и умеренного риска умеренной и тяжелой ПЭ по генетически наследуемым тромбофилиям в 1,17, а в группе низкого риска ПЭ – в 1,07 раза; увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов – соответственно в 1,07 и в 1,07; снижение международного нормализованного отношения в 1,06 и в 1,05; укорочение протромбинового времени в 1,14 и в 1,05; увеличение уровня фибриногена в 1,15 и в 1,23; усиление экспрессии фактора Вилебранда в 1,40 и в 1,17, фибронектина – в 1,24 и в 1,43; увеличение растворимых фибрин-мономерных комплексов в 1,42 и в 1,16, Д-димера – в 2,51 и в 2,18; снижение активности антитромбина III в 1,21 и в 1,12; уменьшение концентрации протеина С в 1,11 и в 1,06, протеина S – в 1,10 и 1,07; увеличение продуктов деградации фибриногена/фибрина в 1,22 и в 1,14; удлинение времени Хагеман-зависимого фибринолиза в 1,06 и в 1,04; повышение уровня гомоцистеина в 1,20 и в 1,07; снижение концентрации кальция в 1,03 и в 1,01, магния в 1,14 и в 1,04.

После обследования в 21-22 недели 9,09% беременным группы О1 были дополнительно проведены сеансы плазмафереза, 12,90% группы О2 потребовалась терапия НМГ и 8,06% – сеансы плазмафереза или озонотерапии; в группе С1 78,79% беременным были назначены курсы НМГ, 36,36% – сеансы плазмафереза или озонотерапии; в группе С2 соответственно – 44,27% и 24,59%.

Применение предложенной схемы профилактики в группе высокого и умеренного риска по развитию умеренной и тяжелой ПЭ, ассоциированной с наследственными тромбофилиями, приводит в 20-21 недель беременности к достоверно меньшему изменению ряда показателей гемостаза и минерального обмена, в том числе: меньшему снижению количества тромбоцитов – в 1,06 и в 1,03 раза; увеличению спонтанной агрегация тромбоцитов – в 1,03 и в 1,03; снижению международного нормализованного отношения – в 1,02 и в 1,04; укорочению протромбинового времени – в 1,03 и в 1,01; увеличению концентрации фибриногена в 1,08 и в 1,09; укорочению активированного частичного тромбопластинового времени – в 1,06 и в 1,02; усилению экспрессии фактора Вилебранда – в 1,17 и в 1,05; увеличению уровня фибронектина – в 1,03 и в 1,10; увеличению уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов – в 1,12 и в 1,05; повышению содержания Д-димера – в 1,37 и в 1,10; снижению активности антитромбина III – в 1,04 и в 1,05; уменьшению концентрации протеина С – в 1,07 и в 1,04; снижению содержания протеина S – в 1,06 и в 1,04; увеличению уровня продуктов деградации фибриногена/фибрина – в 1,20 и в 1,06; удлинению времени Хагеман-зависимого фибринолиза – в 1,05 и в 1,03; повышению продукции гомоцистеина – в 1,13 и в 1,03; снижению концентрации магния – в 1,08 и в 1,01.

Внедрение предложенной схемы профилактики в группе умеренного и высокого риска умеренной и тяжелой ПЭ по генетически наследуемым тромбофилиям привело к снижению общего числа случаев ПЭ в 2,08 раза (р<0,002) и количества случаев ПЭ умеренной и тяжелой степени в 2,29 (р<0,02); увеличению количества срочных родов в 1,15 (р<0,03) и снижению преждевременных – в 3,00 (р<0,03); увеличению средней массы новорожденных в 1,10 раза (р<0,04), средней оценки по шкале Апгар на 1-ой минуте в 1,08 (р<0,02); снижению числа детей с перинатальным гипоксическим поражением центральной нервной системы в 5,00 раза (р<0,02), с дыхательной недостаточностью – в 2,40 (р<0,05), с врожденными рассеянными ателектазами легких – в 2,75 (ро1-с1<0,04).

Внедрение предложенной схемы профилактики в группе низкого риска умеренной и тяжелой ПЭ по генетически наследуемым тромбофилиям привело к снижению числа общего случаев ПЭ в 2,43 (р<0,002); уменьшению количества случаев ПЭ умеренной и тяжелой степени – в 7,09 (р<0,03); увеличению средней массы новорожденных – в 1,09 (р<0,003) и средней оценки по шкале Апгар на 1-ой минуте – в 1,09 (р<0,0005); снижению числа недоношенных – в 1,96 (р<0,02).

Выводы

Внедрение дифференцированной схемы профилактики ПЭ умеренной и тяжелой степени на основании балльной оценки генетического тестирования наследственных тромбофилий в группе клинического риска по развитию преэклампсии умеренной и тяжелой степени приводит к снижению частоты и тяжести ПЭ и количества перинатальных осложнений. Данная схема может быть рекомендована к внедрению в широкую клиническую практику.


Bibliography

  1. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 272 с.
  2. Аллельные формы гена бета-цепи интегрина как фактор генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболеваниям / [О.О. Гигани, Н.И. Буянова, С.Л. Соколова и др.] // Вестник РУДН, серия «Медицина». – 2003. – Т. 24, № 5. – С. 23-28.
  3. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис. на соискание науч. степени докт. мед. наук: спец. 14.01.01 // Седа Майрабековна Баймурадова. – М., 2007. – 48 с.
  4. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. – 2007. – Т.LVI, вып.1.– С. 81-96.
  5. Бокарев И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. – 2002. – № 5. – С. 4-9.
  6. Грищенко В.І. Нові аспекти превентивного лікування пізніх гестозів / В.І. Грищенко, Н.А. Щербина, О.П. Липко // Межд. Мед. журн. – 2000. – № 4. – С. 59-62.
  7. Капустин C. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: диссертация... доктора биологических наук : 14.00.29, 03.00.04 / Капустин Сергей Игоревич. – Санкт-Петербург, 2007. – 294 c.
  8. Клініко-параклінічне обгрунтування терапії вагітних з прееклампсією: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.01.01 / Остафійчук Світлана Олександрівна; Івано-Франківський держ. медичний ун-т. – Івано-Франківськ, 2005. – 20 с.
  9. Латишева І.В. Сучасні методи профілактики розвитку прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією : автореф. дис... канд. мед. наук / Латишева Інна Василівна. – Донецьк : Б.В., 2008. – 20 с.
  10. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // РМЖ. – 2006. – Специальный выпуск. – C. 2-11.
  11. Отчет о научно-исследовательской работе «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (шифр «2009-02-1.2-00-01») по теме: «Работы по проведению проблемно-ориентированных поисковых исследований и созданию научно-технического задела в области живых систем с участием научных организаций Украины» (шифр заявки «2009-02-1.2-00-01-002») (ГК № 02.512.11.2275) за 2010 год / Баранов В.С., Глотов А.С., Вашукова Е.С. и др. – 2010. – 29 с.
  12. Пикаускайте Д.О. Популяционный и клинико-генетический анализ преэклампсии / Пикаускайте Д.О., Прытков А.Н., Козлова С. И. // Медицинская генетика – 2006 - № 11 – С. 28-31.
  13. Преэклампсия беременных: особенности патогенеза, тактики ведения / И.И. Иванов, М.В. Черипко, Н.В. Косолапова, Е.Н. Прочан // Таврический медико-биологический вестник. – 2012. – Т. 15, № 2, часть 2 (58). – С. 273-286.
  14. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. – 208 с.
  15. Aviram R. Predicting pregnancy outcomes based on first trimester screening / Aviram R., Aviram A. // Harefuah. – 2011. – Vol. 150, № 11. – P. 857-861, 874.
  16. Khan S. Hereditary thrombophilia / S. Khan, J.D. Dickerman [Электронный ресурс] // Thrombosis Journal. – 2006. – Vol. 4, № 15. – Режим доступа: http://www.thrombosisjournal. com/content/4/1/15.
  17. Preeclampsia: multiple approaches for a multifactorial disease / [Pennington K.A., Schlitt J.M., Jackson D.L. et al.] // Dis. Model. Mech. – 2012. – Vol. 5, № 1. – P. 9-18.
  18. Sidani M. Preeclampsia, a new perspective in 2011 / Sidani M., Siddik-Sayyid S.M. // Middle East J. Anesthesiol. – 2011. – Vol. 21, № 2. – P. 207-214.
  19. The role of angiogenic, anti-angiogenic and vasoactive factors in pre-eclamptic African women: early-versus late-onset pre-eclampsia / [Govender L., Mackraj I., Gathiram P., Moodley J.] // Cardiovasc J. Afr. – 2012. – Vol. 23, № 3. – P.153-159.
  20. Whitley G.S. Trophoblast-mediated spiral artery remodelling: a role for apoptosis / Whitley G.S., Cartwright J.E. // J. Anat. – 2009. – Vol. 215, № 1. – P. 21-26.

Back to issue