Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Medical and social problems of family" 2 (том 17) 2012

Back to issue

Антипрогестины в адъювантной терапии до хирургического лечения у больных с лейомиомой матки репродуктивного возраста

Authors: К.В. Чайка, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Obstetrics and gynecology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Провели порівняльний аналіз дії міфепрістону і діфереліну на чинники зростання пухлини, рецепторний апарат і показники апоптозу у 82 пацієнток з лейоміомою матки і у 40 здорових жінок групи контролю. Доведена подібна дія препаратів, що вивчалися, на об''єм матки, але з різними за якістю та інтенсивністю побічними ефектами (нервово-психічні ускладнення, аменорея, відсутність впливу на чинники апоптозу, зниження мінеральної щільності кісток й ін.). Вживання міфепрістону до і після видалення фіброматозних вузлів вважаємо за доцільне і виправдане у пацієнток репродуктивного віку, якщо вони планують вагітність

Провели сравнительный анализ действия мифепристона и диферелина на факторы роста опухоли, рецепторный аппарат и показатели апоптоза у 82 пациенток с лейомиомой матки и у 40 здоровых женщин группы контроля. Доказано сходное действие изучаемых препаратов на объем матки, но с различными по качеству и интенсивности побочными эф-фектами (нервно-психические осложнения, аменорея, отсутствие действия на факторы апоптоза, снижение минеральной плотности кости и др.). Применение мифепристона до и после удаления фиброматозных узлов считаем целесообразным и оправданным у пациенток репродуктивного возраста, планирующих беременность

Was carried out comparative analysis of the effects of mifepristone and Diferelin on tumor growth factors, receptor system and indicators of apoptosis in 82 patients with uterine leiomyomas and in 40 healthy women of the control group. Was proved similar effect of the studied drugs on uterine volume, but with different one on quality and intensity of side effects (neuro-psychiatric complications, amenorrhea, the absence of action on apoptosis factors, decreased bone mineral density, etc.). The authors consider, that use of mifepristone before and after removal of fibromatous nodes it appropriate and justified in reproductive age patients who are planning a pregnancy


Keywords

лейоміома матки, ускладнення, препарати з антигормональною активністю, предгравідарна підготовка

лейомиома матки, осложнения, препараты с антигормональной активностью, предгравидарная подготовка

uterine leiomyoma, complications, drugs with anti-hormonal activity predgravidar preparation

Лейомиома матки является одним из частых заболеваний генитального тракта женщин и составляет 15-18 % у пациенток старше 30 лет и 32-47% у женщин, достигших пременопаузального возраста [1, 2].

Лечение лейомиомы матки, несмотря на развитие медицинской и фармацевтической промышленности, продолжает оставаться довольно сложной задачей [3].

В настоящее время пересмотрено отношение к матке, как к репродуктивному органу, она занимала первые позиции в списке органов, которые удаляли во время операции, даже в репродуктивном возрасте, аргументируя это тем, что без матки можно прожить. Но в последнее время ситуация изменилась, и врачи стали считаться с желанием пациентки с подобной патологией сохранить матку, отдавая предпочтение органосохраняющим операциям. Особенно это актуально у женщин репродуктивного возраста, которые из-за лейомиомы страдают бесплодием. В связи с этим весьма перспективным представляется широкое внедрение органосохраняющих методов лечения, которые сочетаются с другими подходами, в том числе - с гормональной терапией с целью восстановления репродуктивной функции.

Базовыми в адъювантной терапии являются препараты с антигормональной активностью, блокирующие выработку половых гормонов (агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов - АгРГ) или сигналы с их рецепторов (антипрогестины). При сходной эффективности антипрогестины оказывают минимальное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему и имеют гораздо меньшее количество рецепторов.

Целью нашего исследования стала оптимизация выбора гормонального препарата для реабилитации в период предгравидарной подготовки до оперативного вмешательства у женщин с лейомиомой матки, и изучение действия выбранных препаратов на рецепторный аппарат миоматозных узлов, показатели апоптоза и сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Материалы и методы

В исследование было включено 82 женщины репродуктивного возраста с лейомиомой матки больших размеров с субсерозным или интерстициальным (интерстициально-субмукозным) расположением узлов (5-15 см и более). Всем пациенткам проведено органосохраняющее оперативное лечение.

Нами в этом следовании предпринята попытка доказательства, что антипрогестины (мифепристон) блокируют в узлах матки рецепторы, а также влияют на апоптоз. Для этого препарат антипрогестиновой группы мифепристон назначали по 10 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев перед операцией.

Второй препарат - агонист релизинг-гормонов (диферелин) назначали в дозе 3, 75 мг в/м 1 раз в 28 дней со второго дня цикла на протяжении трех менструальных циклов.

Согласно применяемому препарату пациентки были разделены на 2 подгруппы: А3 (n=42) - получали мифепристон, А4 (n=40) - диферелин. Затем, спустя 3 месяца проводилась органосохраняющая операция и проводилось гистологическое исследование удаленных узлов на наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также - на показатели апоптоза Bcl2 и Вах. Помимо вышеупомянутых показателей были определены исходное состояние матки (объем и локализация узлов), скорость кровотока в лейоматозных узлах, васкулоэндотелиальный фактор роста (стимулятор VEGF-A и ингибитор sVEGF-Ri, а также их соотношение) в сыворотке крови перед операцией. Контрольную группу составили 40 женщин.

Для оценки локализации, величины и структурных особенностей и типа кровоснабжения опухоли (диффузное, периферическое) всем пациенткам проводилось комплексное ультразвуковое исследование на УЗИ-аппарате «Philips Envisor С» (Германия) с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков, трехмерную эхо- и допплерографию с целью определения типа внутриопухолевого кровотока.

Определение сосудисто-эндотелиального фактора роста, состоящего из стимулятора (VEGF-A) и ингибитора ангиогенеза (sVEGF-Ri) в сыворотке крови осуществлялось с помощю имууноферментного метода (ИФА) при использовании стандартных наборов VEGF Elisa BMS-217, VEGF-A Elisa BMS-227, sVEGF-Ri BMS-268 фирмы Bender MedSystem.

Иммуногистохимическое исследование в удаленных узлах проводили для определения показателей апоптоза Bcl2 и Bax использовали имунореактивные наборы фирмы «Дако».

Статистические методы исследования - обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.2 фирмы StatSoft Inc (США) на персональном компьютере. Для множественного сравнения независимых подгрупп с контрольной применяли однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллеса и медианный тест, а далее - попарное сравнение подгрупп при помощи критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони.

Результаты и их обсуждение

Исследуемые группы пациенток были сопоставимы по возрасту, объему матки и количеству миоматозных узлов. У пациенток группы А3 возраст составил 31,0 (27,0-34,0) год, в группе А4 - 32,0 (31,0-33,5) года.

Ультразвуковое исследование было проведено в динамике всем пациенткам для оценки таких показателей, как объем матки, толщина эндометрия, толщина интактного миометрия, локализация, количество и размеры лейоматозных узлов. Размеры матки у обследованных пациенток до операции составили в подгруппе А3 -726,4, в подгруппе А4 -737,6 (511,8-1015,1), в группе контроля -102,2 (87,8 -121,7). Анализируя представленные в таблице 1 данные, можно сказать, что показатели объема матки в обеих подгруппах (А3 и А4) были идентичными (р=0,8310), но в группе контроля аналогичный показатель был статистически значимо меньше почти в 7 раз (р<0,0001). Показатель толщины эндометрия, как у пациенток исследуемых подгрупп А3 и А4, так и в группе контроля был идентичным. При измерении интактного миометрия было выявлено, что этот показатель в подгруппах А3 и А4 был одинаковым, однако с группой контроля он имел достоверно значимую разницу (р<0,0001).

Объем матки в исследуемых подгруппах был увеличен за счет наличия различных по характеру и локализации лейоматозных узлов. При исследовании локализации лейоматозных узлов нужно отметить, что в обеих подгруппах статистически значимых различий не выявлено (р=0, 6812). А типичное расположение узлов (область перешейка и межсвязочная локализация) регистрировались в обеих подгруппах с одинаковой частотой и составляли 4,88% от всего количества лейомиом (табл. 2).

В подгруппах А3 и А4 не выявлено статистически значимых различий в ультразвуковых признаках деструкции узла: 8 (19,05%) и 11 (27,50%) пациенток соответственно, р=0,4371 (критерий Фишера двусторонний).

Ишемические изменения в миоматозных узлах были выявлены у 9 (21,43%) пациенток подгруппы А3 и у 8 (20,00%) женщин подгруппы А2, р=0,5453 (критерий Фишера двусторонний).

При интерстициальном расположении миоматозного узла при центрипетальном его росте, определяли расстояние от каждого узла до полости матки, то есть толщину интактного миометрия. Это важный показатель - толщина интактного миометрия, т.к. в процессе оперативного вмешательства возможна вероятность вскрытия полости матки, что весьма нежелательно, т.к. впоследствии могут возникнуть спайки внутри матки (синехии) и стать причиной нарушения репродуктивной функции у пациенток.

Количество удаленных лейоматозных узлов у пациенток подгрупп А3 и А4 было примерно одинаковым и не имело статистически значимых различий (р=0,9328, критерий Пирсона). Наибольшее количество пациенток (27) в подгруппе А3 имело от 1 до 4 узлов, в подгруппе А4 этот показатель составил 26 женщин, которые имели от 1 до 4 узлов (р=0,9328) (табл. 3).

В группах обследуемых пациенток проводили ультразвуковое исследование, определяли параметры кровотока методом цветного доплеровского картирования. При трехмерной энергетической допплерографии определяли следующие показатели: индекс васкуляризации (VI), индекс кровотока (FI) и васкуляризационно-поточный индекс (VFI), после чего сравнивали их между исследуемыми подгруппами (табл. 4).

Значение медиан индексов васкуляризации в подгруппах А3 и А4 было 1,1 (0,93 - 6,60) и 0,98 (0,86 - 7,10), что не имело статистически значимых различий (р=0,8166). Этот же показатель при сравнении с аналогичным в контрольной группе также не имел статистически значимых различий (р1=0,7106, р2=0,2482, критерий Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).

Изучалось состояние гормонального статуса при лейомиоме матки у женщин детородного возраста до оперативного лечения. Половые гормоны (эстрадиол - Э), пролактин, гормоны щитовидной железы (тиреотропный гормон - ТТГ, трийодтиронин - Т3св., тироксин - Т4св.), йодурия - были взяты в I фазу менструального цикла, а прогестерон (П) - во II фазу МЦ.

Результаты обследования гормонального профиля, исходя из исследования вышеперечисленных гормонов, отражены в таблице 5.

Следует отметить, что половые гормоны (эстрадиол и прогестерон) и пролактин у женщин репродуктивного возраста с лейомиомой в подгруппах А3 и А4, а также в контрольной группе, статистически значимо не отличались между собой:

эстрадиол - р1=0,3417, р2=0,1489, р3=0,6831; прогестерон - р1=0,1213, р2=0,0247, р3=0,6899; пролактин - р1=0,1466, р2=0,2748, р3=0,7701 (критерий Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).

Показатели гормонов щитовидной железы были следующими: ТТГ вы сыворотке крови между подгруппами А3 и А4 не имели статистически значимой разницы (р3=0,5558), но сравнение их с показателями в контрольной группе указывает на статистически значимую разницу (р1,2=0,0001, критерий Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони). Подобная тенденция наблюдалась при анализе содержания свободных фракций трийодтиронина и тироксина в периферической крови пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой матки: они были практически идентичны в подгруппах А3 и А4, что подтверждается статистическими исследованиями, в то же время достоверно отличаясь от аналогичных показателей в контрольной группе.

При изучении йодурии, как показателя йодной недостаточности, было выявлено, что показатели йода в моче в изучаемых подгруппах А3 и А4 были идентичны (р3=0,4895) и в 3-3,5 раза - ниже аналогичного показателя у женщин контрольной группы (р1,2=0,0001, критерий Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).

Таким образом, проведенные исследования у пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой матки (подгруппы А3 и А4) показали, что развитие опухоли происходило на измененном гормональном фоне тиреоидной системы при нормальных показателях уровня половых стероидных гормонов (эстрадиола и прогестерона). При этом можно сделать вывод о том, что функция щитовидной железы тесно связана с функцией репродуктивной системы, и различная патология щитовидной железы, в частности, гипотиреоз, является, несомненно, одной из ведущих причин развития лейомиомы матки. Проживание пациенток в эндемическом районе по недостатку способствовало развитию патологии щитовидной железы, что влияет на возникновение опухоли матки.

Исходные показатели сосудисто-эндотелиального фактора роста, который является одним из важнейших факторов роста опухолей, были исследованы у женщин детородного возраста с лейомиомой матки, после приема гормональных препаратов (агонистов релизинг-гормонов и антагонистов прогестероновых рецепторов), которые назначались до операции в течение 3-х месяцев. Результаты этих исследований представлены в таблице 6, из которой видно, что стимулятор сосудисто-эндотелиального фактора роста в обеих исследуемых подгруппах женщин с лейомиомой матки был одинаковым (р3=0,7915), превышая в 3,5 раза таковой у женщин в интактном миометрии, т.е. у пациенток контрольной группы (р1,2=0,0001, критерий Краскела-Уоллеса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).

Ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста у пациенток с лейомиомой в подгруппах А3 и А4 был также идентичным, что подтвердилось статистическим анализом (р3=0,8310), но статистически значимо отличался от данного показателя в контрольной группе (р1, 2=0,0001, критерий Краскела-Уоллеса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).

Помимо цифровых показателей стимулятора и ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста, мы изучили соотношение этих показателей у пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой матки и в контрольной группе. Значения медиан этого соотношения у пациенток подгрупп А3 и А4 были идентичными (р=0,8601).

В то же время этот показатель сравнивали с показателем в подгруппах А3 и А4, и выявили статистически значимые различия (р1,2=0,0001, критерий Краскела-Уоллеса, Манна-Уитни с поправкой Бонферрони).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что при высоких значениях соотношения стимуляторов и ингибиторов VEGF происходит стимуляция ангиогенеза и рост опухоли, при низком соотношении неоангиогенез блокируется или становится малоинтенсивным.

В регуляции роста опухоли большое значением имеет протоонкоген Bcl2, он выступает как один из регуляторов баланса между процессами пролиферации и гибели клеток опухоли.

Нами было исследовано содержание Bcl2 в миоматозных удаленных узлах пациенток подгрупп А3 и А4, а также в контрольной группе.

Нужно отметить, что пациентки группы А3 и А4 получали до операции в период предгравидарной подготовки различные гормональные препараты в течение трех месяцев. Женщины подгруппы А3 - получали антагонисты прогестерона (мифепристон), А4 - агонисты релизинг-гормонов (диферелин). Все остальные исследования, которые описаны выше, осуществлялись до назначения гормональной терапии, факторы роста – 2-й раз определялись за 1 день до операции и через 2 месяца после нее. Гистохимические исследования проводились после удаления миоматозных узлов.

Как видно из таблицы 7, показатели Bcl2 у пациенток сравниваемых подгрупп статистически значимо различались (р3=0,0001). Аналогичное отличие было зарегистрировано между показателями Bcl2 у пациенток подгруппы А4 и контрольной группы (р2=0,0001). Показатель Bcl2 в подгруппе А3 статистически значимо не отличался от такового в контрольной группе (р1=0,4808).

На жизнедеятельность клетки Bcl2 и Вах оказывают противоположные эффекты: Bcl2 продлевает жизнедеятельность клетки, Вах действует в противоположном направлении - он ускоряет апоптоз.

В результате проведенного гистохимического исследования по определению Вах в миоматозных удаленных узлах пациенток подгрупп А3 и А4, а также в контрольной группе, было выявлено, что этот показатель во всех сравниваемых группах идентичен, и статистически значимых различий между группами не выявлено.

Интересным оказалось соотношение показателей Bcl2/Вах, которое характеризует выживаемость клеток. Статистически значимая разность наблюдалась только между подгруппой А4 и контролем. Учитывая то, что перед удалением узлов пациентки подгруппы А3 в течение трех месяцев получали антагонисты рецепторов к прогестерону для уменьшения объема матки, а пациенткам подгруппы А4 были назначены агонисты релизинг-гормонов, нами были изучены рецепторы к прогестерону и эстрогенам в узлах миомы матки, удаленных во время операции, которую выполняли в предгравидарном периоде.

Как видно из таблицы, рецепторы к прогестерону в узлах, удаленных у пациенток, входящих в подгруппу А3, были статистически значимо меньше, чем в узлах женщин, входящих в группу А4 (р3=0, 0001) и приближались к значениям в контрольной группе, хотя отличия все же были (26, 4 (26, 4 - 32, 6) и 23, 1 (20, 7 - 25, 7) при р1=0, 0001). Этот же показатель в узлах пациенток подгруппы А4 был почти в 3 раза больше, чем в контроле (62, 3 (31, 1 - 80, 4) и 23, 1 (20, 7 - 25, 7) при р2=0, 0001).

Рецепторы к эстрогенам в миоматозных узлах у пациенток подгруппы А3, которые до операции получали антагонисты к прогестероновым рецепторам, были ниже, чем аналогичный показатель в узлах пациенток подгруппы А4, которые получали агонисты релизинг-гормонов и в контроле (р1,3=0, 0001).

Величина соотношения РП/РЭ в миоматозных узлах у пациенток подгруппы А3 (0,63) была статистически больше, чем у пациенток подгруппы А4 (0,52) (р3=0,0001), но меньше, чем аналогичный показатель в контрольной группе (1,2) (р1=0,0001). Это же соотношение было статистически различно в подгруппе А4 и в контрольной группе (р=0,0001).

Таким образом, результаты исследования позволяют предположить, что мифепристон в отличие от агонистов релизинг-гормона угнетает протоонкоген Bcl2, гены которого контролируют процессы пролиферации и ингибируют апоптоз. Уменьшение этого показателя на фоне приема Ru 486 свидетельствует о конечном влиянии на рост и развитие опухоли, т.е. происходит торможение роста опухолевых клеток.

Проведенный анализ показал, что у пациенток подгруппы А3 соотношение Bcl2 / Вах было ниже, чем у пациенток подгруппы А4, что свидетельствует о преобладании влияния антагонистов рецепторов прогестерона (Ru 486) на количество Bcl2 по сравнению с антагонистами релизинг-гормонов на этот же показатель и соответственно - на рассматриваемое соотношение. На показатели апоптоза названные гормоны при их назначении пациенткам перед оперативным лечением своего действия, согласно нашим данным, не оказывают.

Следующим интересным свойством при назначении препаратов, относящихся к группе антагонистов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, явилось угнетение последних при гистохимическом исследовании удаленных узлов. Агонисты, по нашим данным, оказывают угнетающее действие на прогестероновые рецепторы почти в 3 раза слабее (р-0,0001). Аналогичное действие оказывают оба препарата на рецепторы к эстрогенам. Анализируя соотношение РП/РЭ в подгруппах А3 и А4, можно сделать заключение о том, что гормоны - агонисты прогестероновых рецепторов в отличие от АгРГ действуют более эффективно, угнетая процессы пролиферации в опухоли, и тем самым в течение трех месяцев объем миоматозных узлов уменьшается на 47,5-50,0%.

После отмены мифепристона не наблюдается рецидив опухоли, который мы диагностировали у женщин, получавших Аг-РГ, и которым его также отменяли через 2 месяца после операции. Опухоль возвращалась к своему первоначальному объему через 5-6 лет, а затем наблюдался ее быстрый рост, который приводил к тому, что матка по объему становилась даже больше, чем до назначения АгРГ. Кроме того, при назначении этого препарата дополнительно наблюдались такие осложнения, как снижение минеральной плотности кости на 4-5% и психовегетативные расстройства, связанные с отсутствием месячных в течение всего времени назначения препарата, а затем наступала следовая реакция, которая длилась 1-2 месяца, после чего менструальный цикл восстанавливался.

При назначении мифепристона до 80% также наступает аменорея, но поскольку эстрогены не меняются, подобных вышеописанным вегетативных реакций не наблюдается, и восстановление менструального цикла наступает сразу после отмены препарата.

Выводы

У больных лейомиомой матки можно больших размеров с различной локализацией узлов применение мифепристона в дозе 10 мг в течение 3-х месяцев до оперативного удаления узлов достоверно снижает объем матки, а время ремиссии возрастает. Стабилизация размера недоступных узлов позволяет ограничиться миниинвазивным доступом во время операции. Применение мифепристона, сходного по эффективности с Аг-РГ, оказывает минимальное действие на гипоталамо-гипофизарную систему и имеет гораздо меньшее количество отрицательных эффектов. Его назначение является оправданным у больных репродуктивного возраста, планирующих беременность.


Bibliography

  1. Вихляева Е.М. Возможности клинического применения антипрогестинов в акушерстве и гинекологии / Е.М. Вихляева, И.С. Савельева, Ж.А. Городничева // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. - 2007. - №2. - С.58- 63.
  2. Ланчинский В.И. Современные, представления об этиологии и патологии миомы матки / В.И. Лачинский // Вестн. гинекол. и перинатол. - 2003. - № 5-6. - С. 64- 69.
  3. Самойлова Т.Е., Аль-Сейкал Т.С. Перспективы применения мифепристона в лечении гормонально-зависимых заболеваний у женщин / Т.Е. Самойлова, Т.С. Аль-Сейкал // Пробл. репродукции. - 2004. -№ 6. - С. 35- 42.
  4. Donnez J. What are the implications of myomas on fertility. A need for a debate / J. Donnez, P. Jadoul // Hum. Reprod. - 2002. - №17. - 1424-1430.
  5. Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata / [Eisinger S.H., Fiscella J. et al.] // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. – 2009/ - № 7.-P. 215-218.
  6. Surgical treatment of fibroids for subfertility (Review) / [Griffiths A.N. et.al. ] // The Cochrane Library. - 2009. - Issue 1. - P. 1-22.
  7. Heikinheimo O. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action / O. Heikinheimo, R. Kekkonen, P. Lahteenmaki // Contraception. - 2003. - № 6. – P. 421- 426.
  8. Sachie N. High Recurrence Rate of Uterine Fibroids on Transvaginal Ultrasound after Abdominal Myomectomy in Japanese Women / N. Sachie, S. Mayuko, S. Kodo // Gynecol. Obstet. Invest. – 2006. - № 6. – P. 155-159.
  9. Spitz I.M. Progesterone receptor antagonists and selective progesterone receptor modulators: proven and potential clinical applications / I.M. Spitz // Expert Rev. Obstet. Gynecol. – 2007. - № 2 (2). – P. 227-242.

Similar articles

Влияние биологического действия прогестерона на процессы апоптоза в миоматозных узлах у женщин репродуктивного возраста
Authors: Демина Т.Н., Чайка К.В., Жихарский Р.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 2 (том 18) 2013
Date: 2013.07.22
Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology
Sections: Clinical researches
Лейомиома матки и нарушения репродуктивной функции (обзор литературы)
Authors: К.В. Чайка, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 1 (том 16) 2011
Date: 2011.05.10
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual
Диагностические и прогностические критерии   полноценности репаративной регенерации в матке   после реконструктивно-пластических операций у женщин с лейомиомой матки
Authors: Потапов В.А., Мутана Эллуми, Степанова Д.Ю., Польщиков П.И., ГУ «Днепропетровская медицинская академия», кафедра акушерства и гинекологии
"Medical and social problems of family" 1 (том 18) 2013
Date: 2013.04.15
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Clinical researches
Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе лейомиомы матки
Authors: К.В. Чайка, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Medical and social problems of family" 1 (том 17) 2012
Date: 2012.04.23
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual

Back to issue