Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 7 (455) 2013

Back to issue

Опыт применения донаторов оксида азота у больных ИБС

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) характеризуется наличием дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и питательных веществ и их доставкой по коронарным артериям. Причиной такого дисбаланса является формирование атеросклеротических бляшек, обусловливающих нарушение коронарного кровотока, тяжесть которого определяется размерами и локализацией бляшек, нарушением эндотелийзависимой релаксации сосудов (способности расширяться и обеспечивать увеличение кровотока).

Давним оружием врача в борьбе с ИБС являются нитраты, в частности нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат. Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканьо Собреро в поисках нового взрывчатого вещества. В 1856 году саксонский доктор Константин Геринг впервые применил нитроглицерин от головной боли, а через 23 года лондонский врач Вильям Меррелл — для купирования приступов стенокардии. Концепция о прямом коронарном эффекте нитроглицерина начала формироваться в 1930­е годы. Ученые пытались установить принцип действия нитрат­содержащих веществ in vitro, однако, несмотря на усилия, значительного сдвига в понимании фармакокинетики данных препаратов не произошло. Только в 1977 году Ферид Мурад установил принцип высвобождения оксида азота (NO) из нитроглицерина и его действия на гладкую мускулатуру сосудов. В 1998 году Фемид Мурад совместно с Луисом Игнарро и Робертом Ферчготтом был награжден Нобелевской премией по медицине за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно­сосудистой системы. Насыщение клеток­мишеней оксидом азота и связанные с этим вазодилататорные эффекты являются ведущими характеристиками механизма действия нитратов. Высвобождая NO в гладкомышечных и эндотелиальных клетках, препараты оказывают со­судорасширяющий эффект, перераспределяя приток крови к ишемическим участкам поврежденных тканей.

Основным патогенетическим компонентом развития ИБС и многих ее клинических симптомов является дисфункция эндотелия, проявляющаяся недостаточной продукцией вазодилатирующих (NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным образованием вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. Продуцируемый эндотелием NO не только влияет на тонус гладкомышечных клеток, но и участвует в подавлении различных проатерогенных процессов, включая пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, адгезию моноцитов и тромбоцитов и синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, NO, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Нитраты могут оказывать вазодилатирующий эффект, несмотря на прогрессирующий атеросклероз, и препятствуют агрегации тромбоцитов. Благодаря высвобождению NO и активации гуанилатциклазы нитраты оказывают некоторое антитромбоцитарное действие, уменьшая агрегацию и адгезию тромбоцитов у части больных. Кроме того, исследования свидетельствуют, что эндогенный оксид азота устраняет последствия ишемии миокарда, а назначение фармакологических средств­донаторов NO ускоряет этот процесс. С NO связывают также такие важнейшие физиологические функции, как регуляция сосудистого тонуса, апоптоз, влияние на адгезию лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных элементов. Органические нитраты могут частично восполнить недостаток NO, образующегося из L­аргинина под влиянием NO синтетазы при наличии эндотелиальной дисфункции.

Существенным недостатком традиционно применяемых нитратов является, во­первых, кумулятивный эффект, то есть их действие на клетки уменьшается при многократном применении, во­вторых, наличие индивидуальной непереносимости у части пациентов, особенно пожилых. Регулярный прием, особенно больших доз, препаратов может привести к развитию толерантности к нитратам, что сопровождается снижением клинической эффективности лекарственного средства. Сведения о том, что терапевтическое действие нитратов со временем может уменьшаться, появились еще в конце ХIХ века. Механизм этого явления до конца не выяснен. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности снижением концентрации сульфгидрильных радикалов (SH­), активацией ренин­ангиотензин­альдостероновой системы, повышением внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента Старлинга, образованием свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Риск возникновения толерантности к нитратам в значительной степени варьирует у разных пациентов.

Молсидомин (Сиднофарм) является антиангинальным средством из группы сиднониминов. Не являясь нитратом по химическому строению, молсидомин оказывает схожее с ними действие, поскольку способен отщеплять молекулу оксида азота.

В настоящее время сиднонимины и нитраты нередко объединяют в группу донаторов оксида азота. Гемодинамические эффекты активного метаболита молсидомина SIN­1 близки к таковым у органических нитратов. Последние также подвергаются процессу денитрозирования с высвобождением NO групп, что способствует реализации их терапевтических эффектов, в частности, за счет благоприятного влияния в отношении функции эндотелия сосудов. Продемонстрировано, что при приеме молсидомина внутрь отмечается редукция систолического и конечного диастолического давлений в левом желудочке, ударного объема, системного среднего артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, а также умеренное повышение частоты сердечных сокращений и объемного коронарного кровотока. Внутривенное или интракоронарное введение SIN­1 оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания.

При атероматозном поражении коронарных сосудов в ряде клинических исследований было показано отчетливое снижение частоты приступов стенокардии и недельное снижение частоты потребности в нитроглицерине при применении молсидомина. Так, C. van Hove et al. в открытом клиническом исследовании (172 больных со стабильной стенокардией) показали, что уже после 4 нед. применения молсидомина наблюдалось существенное снижение частоты ангинальных атак и потребления нитроглицерина. Важно отметить, что достигнутый антиангинальный эффект молсидомина не только сохранялся в течение последующих 11 мес., но и повышался.

В двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании, проведенном G. Sutsch и соавт., установлено, что назначение сиднониминов на протяжении 7 сут. позволяет предупредить развитие толерантности к терапии нитроглицерином, по данным венозной окклюзионной плетизмографии, продемонстрировавшей сохранение вазодилатирующих свойств и, таким образом, протекторных свойств в отношении сосудистого ­эндотелия.

Лечение ИБС — это не только антиангинальное или антиишемическое воздействие, но в первую очередь лечение, ставящее себе целью продлить жизнь больного как можно дольше путем воздействия на основные факторы и механизмы прогрессирования коронарного атеросклероза. Обязательными условиями терапии хронической ИБС являются: борьба с факторами риска, нормализация артериального давления, назначение аспирина всем, кому он не противопоказан, снижение концентрации липидов до максимально допустимых уровней. Параллельно должно проводиться лечение, направленное на устранение частоты и выраженности ангинального синдрома. Молсидомин (Сиднофарм) является препаратом с очень хорошей переносимостью и надежным средством для лечения больных со стенокардией. Молсидомин используется в клинической практике с 70­х годов прошлого века, и длительный клинический опыт его применения доказывает, что он имеет установленный уровень эффективности и безопасности при лечении стенокардии.

Список литературы находится в редакции

Подготовила Т. Брандис

 



Back to issue