Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 3 (50) 2013

Back to issue

Прогностическое значение белка S100, нейронспецифической енолазы, эндотелина-1 в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы

Authors: Епифанцева Н.Н., Борщикова Т.И., Чурляев Ю.А., Раткин И.К., Екимовских А.В. - ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей», Министерства здравоохранения Российской Федерации, НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН (Филиал), г. Новокузнецк, Россия

Categories: Medicine of emergency, Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В статье представлена динамика изменения белка S100, нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), а также сравнительная оценка этих белков в раннем прогнозировании развития гнойно-септических осложнений и исхода заболевания. В прогнозировании исхода ТЧМТ очень хорошее качество прогностической модели подтверждено для белка S100, хорошее качество прогностической модели для нейронспецифической енолазы, выявлено среднее качество прогностической модели для эндотелина-1. Для всех белков не показано значимой прогностической ценности относительно раннего предсказания развития гнойно-септических осложнений.

У статті надана динаміка зміни білка S100, нейронспецифічної єнолази та ендотеліну-1 у гострому періоді тяжкої черепно-мозкової травми (ТЧМТ), а також порівняльна оцінка цих білків у ранньому прогнозуванні розвитку гнійно-септичних ускладнень і результату захворювання. У прогнозуванні результату ТЧМТ дуже гарна якість прогностичної моделі підтверджена для білка S100, гарна якість прогностичної моделі для нейронспецифічної єнолази, виявлена середня якість прогностичної моделі для ендотеліну-1. Для всіх білків не показана значуща прогностична цінність щодо раннього передбачення розвитку гнійно-септичних ускладнень.

The paper presents the dynamics of the S100 protein, neuron-specific enolase and endothelin-1 level in acute period of severe craniocerebral injury (SCCI), and the comparative evaluation of these proteins in the early prediction of septic complications and disease outcome. In predicting the outcome of SCCI very good quality of prediction model is validated for S100 protein, good quality of prediction model — for neuron-specific enolase, a mean quality prediction model — for endothelin-1. Significant predictive value for early prediction of purulent-septic complications has not been shown for all proteins.


Keywords

черепно-мозговая травма, белок S100, нейронспецифическая енолаза, эндотелин-1.

черепно-мозкова травма, білок S100, нейронспецифічна єнолаза, ендотелін-1.

craniocerebral injury, S100 protein, neuron-specific enolase, endothelin-1.

Среди факторов, влияющих на уровень летальности у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ТЧМТ), одно из первых мест занимают гнойно-септические осложнения (ГСО). Имеет актуальность выявление ранних прогностических маркеров развития ГСО для оптимизации лечения ТЧМТ. Показана полезность в качестве предикторов исхода у пациентов с ТЧМТ в остром периоде заболевания специфических белков нейрональной и глиальной природы — нейронспецифической енолазы (НСЕ) и белка S100 (S100) [0]. Имеются немногочисленные исследования по оценке прогностической значимости при ТЧМТ эндотелина-1 (ЭТ-1), маркера дисфункции сосудистого эндотелия [0, 0]. Нами не найдено работ, в которых белки НСЕ, S100 и ЭТ-1 в сыворотке крови были бы оценены с точки зрения использования их как маркеров и/или предикторов гнойно-септических осложнений в остром периоде ТЧМТ.

Цель исследования: изучить динамику и значимость белков S100, НСЕ и эндотелина-1 в раннем прогнозировании развития гнойно-септических ­осложнений в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы.

Материалы и методы

Обследовано 53 больных с ТЧМТ (основная группа) и 21 здоровый человек (контрольная группа — КГ). Ретроспективно больные основной группы были разделены на подгруппы по наличию/отсутствию гнойно-септических осложнений (с гнойно-септическими осложнениями — ГСО-1 и без гнойно-септических осложнений — ГСО-0) в остром периоде заболевания. Характеристика группы ТЧМТ и выделенных подгрупп представлена в табл. 1.

Проводилось комплексное обследование больных, включающее в себя клиническую оценку тяжести состояния (в баллах по шкале APACHE II), оценку неврологического статуса, степени утраты сознания (по шкале комы Глазго — ШКГ), выраженности воспалительной реакции (по шкале SIRS); рентгенологические исследования (компьютерная томография); биохимические исследования, в том числе исследование кислотно-щелочного состояния и газов крови, показателей стандартной коагулограммы (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, количество фибриногена), общего анализа крови, ликвора и др.

На 1, 4 (3-и — 5-е), 7 (6–8-е), 14-е (12–16-е) сутки острого периода ТЧМТ у больных и однократно в контрольной группе методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке венозной крови определялись уровни белка S100, НСЕ (тест-системы фирмы CanAg, Швеция), эндотелина-1 (тест-системы фирмы Biomedica, Австрия). Для выявления связей между клиническими и лабораторными показателями и для прогнозирования развития ГСО был использован ряд ранжированных показателей (0 — отсутствие, 1 — наличие): показатель гнойно-септических осложнений (ГСО01); показатель развития пневмоний (ГСОлегких); показатель развития менингита и/или менингоэнцефалита (ГСОмозга).

Контрольную группу составил 21 здоровый человек, мужчин — 17, женщин — 4, средний возраст (Х ± s) — 41,8 ± 12,4 года. Критерием исключения пациентов из исследования было наличие у них сахарного диабета, декомпенсированных заболеваний сердца, онкологических заболеваний и ВИЧ-инфекции.

Данные обрабатывали с помощью программ Statistica-7 и SPSS 16.0. Статистическая достоверность различий оценивалась по U-критерию Манна — Уитни, различия между долями — по критерию c2, интенсивность связей между двумя показателями — с помощью коэффициента корреляции Спирмена; между зависимой и несколькими независимыми переменными — по критерию Фишера (многофакторный регрессионный анализ). Для оценки прогностической значимости показателей использовали ROC-анализ. Различия сравниваемых величин считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Динамика изменения рассматриваемых показателей в остром периоде ТЧМТ представлена в табл. 2. Специфический белок астроцитарной глии S100 закономерно повышался в 1-е сутки после травмы выше максимального значения (0,160) в исследуемой группе у 52 (98,1 %) больных, оставаясь значимо выше контрольных значений на 4-е и 7-е сутки. Выраженность повышения белка S100 была связана с тяжестью ТЧМТ, что подтверждалось значимой отрицательной корреляцией со ШКГ (r = –0,524 при p < 0,008) и положительной со шкалой APACHE II (r = 0,318 при p < 0,05). В первые сутки после травмы также выявлена значимая положительная корреляция белка S100 (r = 0,558 при p < 0,003) с показателем исхода (при ранжировании: 1 — выжил, 2 — умер), при этом во все сроки наблюдений эта связь не была значимой (r = 0,353 при p = 0,060). Многочисленными исследованиями установлено, что увеличение концентрации S100 в ликворе и сыворотке при ЧМТ является маркером не только повреждения головного мозга, но и нарушения проницаемости ГЭБ [4, 8, 9, 15].

Внутриклеточный фермент нейронов НСЕ имел другую динамику. Он был повышен весь период исследования, причем средние его значения превышали значения в КГ в 2–2,5 раза во все сутки исследования, а максимальные значения НСЕ превышали средние значения КГ в 11 раз. Было показано, что уровни НСЕ, как и белка S100, в сыворотке крови повышаются после ЧМТ и коррелируют с выходом из неотложного состояния [6]. Нами не показано для НСЕ в 1-е сутки корреляции ни с исходом, ни со ШКГ, ни со шкалой APACHE II, что совпадает с результатами других авторов о строгом соответствии с тяжестью ЧМТ только уровней этого белка в ликворе. Повышение НСЕ в сыворотке крови может быть связано с его поступлением из других источников. Повышенная концентрация НСЕ через 72 часа после ЧМТ носит важную диагностическую информацию об острой мозговой ишемии, а в более поздние сроки его повышение расценивают как неспецифический маркер системного воспаления [10].

Эндотелин-1 при ТЧМТ динамически повышался с 1-х по 14-е сутки, причем значимым это повышение было с 4-х по 14-е сутки. Максимальные его значения наблюдались на 10–14-е сутки, что превышало контрольные значения в 1,5–2,8 раза. Для ЭТ-1 не было выявлено достоверных корреляций со ШКГ, шкалой APACHE II, с исходом заболевания в 1-е сутки после травмы. Ожидаемой была выявленная в нашем исследовании сильная положительная корреляция ЭТ-1 со шкалой SIRS (r = 0,896 при p < 0,007). Было показано, что после травмы мозга повышается синтез ЭТ-1 в цереброваскулярном эндотелии и увеличивается экспрессия ЭТ-B-рецепторов в клетках глии, астроцитах и эндотелии поврежденного полушария и гиппокампа [2, 3]. Эндотелин-1 и NO были идентифицированы как главные медиаторы повреждения, связанного с инициированием или прогрессированием инсульта и травмы мозга [7, 12]. Исследование ЭТ-1 в крови ягулярной вены и артерии, а также определение градиента его концентрации при ЧМТ показало, что максимальное количество ЭТ-1 определяется в крови, оттекающей от поврежденного мозга в 1-е сутки, и снижается в последующие 5 дней, при этом системный уровень белка не был связан с тяжестью состояния по шкале APACHE II и исходом заболевания. Также показано, что при ТЧМТ в 1-е — 3-и сутки концентрация ЭТ-1 значительно увеличена в ликворе и умеренно повышена в плазме крови. В дальнейшем его концентрация в плазме несколько уменьшалась с последующим повышением на 7-е сутки [12]. R. Salonia и соавт. (2010) показали связь повышения ЭТ-1 в ликворе с тяжестью ЧМТ [16].

Следующим этапом нашего исследования была оценка динамики изучаемых белков в зависимости от развития ГСО (табл. 3). Анализ зависимости уровня белков от наличия/отсутствия ГСО показал некоторые особенности в распределении белков в подгруппах, а именно — в 1-е сутки не было отмечено значимых различий ни по одному из рассмотренных белков. На 4-е сутки значимые различия, как ни удивительно, регистрировались только по белку S100, который и далее по 10-е сутки был в подгруппе ГСО-1 выше, чем в подгруппе ГСО-0 и в контрольной группе. При корреляционном анализе белок S100 с 3-х по 7-е сутки (пик возникновения ГСО — 66,7 % от общего количества) показал следующие связи с показателями осложнений: с ГСО01 — r = 0,460 при p < 0,006; с ГСОлегких — r = 0,400 при p < 0,01; с ГСОмозга — r = 0,203 при p = 0,167. Как не парадоксально, в обозначенный период после травмы белок S100 в большей степени был связан с ГСОлегких, а не с ГСОмозга.

В подгруппе ГСО-1 с 7-х по 14-е сутки периода наблюдений НСЕ была значимо выше по сравнению с подгруппой ГСО-0. Примечательно, что в подгруппе ГСО-0 максимальные значения НСЕ регистрировались в 1-е сутки и далее снижались до минимума на 7–10-е сутки, на 14-е сутки вновь несколько возрастали и становились выше контрольных в 2 раза. Повышение НСЕ в подгруппе ГСО-1 несколько отставало от динамики развития ГСО, максимальные значения фермента регистрировались с 10-х по 14-е сутки, превышая контрольные в среднем в 4, а в подгруппе ГСО-0 — в 2 раза. Весь период наблюдения уровень НСЕ в подгруппе ГСО-1 был выше такового в КГ. При корреляционном анализе с 3-х по 7-е сутки выявлены следующие связи белка: НСЕ с ГСО01 — r = 0,384 при p < 0,01; НСЕ с ГСОлегких — r = 0,316 при p < 0,03; НСЕ с ГСОмозга — r = 0,451 при p < 0,002; НСЕ с исходом (r = 0,392 при p < 0,01). Таким образом, НСЕ в выделенный период времени в отличие от S100 была более чувствительна к формированию ГСОмозга, чем ГСОлегких. Установлено, что увеличенные уровни НСЕ связаны с ишемическим повреждением головного мозга у септических пациентов [19]. У 135 пациентов с заболеваниями легких были выявлены значимые различия в уровнях НСЕ при делении на группы: у мужчин его уровни были выше, чем у женщин; у пациентов с ВИЧ — выше, чем у неинфицированных; у пациентов с альвеолярными инфильтратами — выше, чем у больных с нормальными рентгенограммами легких. Было получено заключение, что повреждение нервных или нейроэндокринных клеток легких и гипоксия играют роль в увеличении НСЕ [5].

Динамика ЭТ-1 в подгруппах ГСО-1 и ГСО-0 существенно не различалась, однако уровень белка был в целом выше в подгруппе ГСО-1, чем в подгруппе ГСО-0. Из-за значительного разброса значений ЭТ-1 в подгруппах значимыми различия были только на 4-е сутки периода наблюдений. При этом ЭТ-1 в подгруппе ГСО-0 по отношению к КГ был выше только как тенденция, а в подгруппе ГСО-1 превышал контрольные значения с 4-х по 14-е сутки (p < 0,01). Корреляционный анализ ЭТ-1 и ГСО с 3-х по 7-е сутки показал преимущественное влияние на уровень его развития ГСОлегких, в меньшей степени — ГСОмозга. Так, были установлены связи ЭТ-1–ГСОлегких: r = 0,428 при p < 0,001; ЭТ-1–ГСО01: r = 0,386 при p < 0,01, ЭТ-1–ГСОмозга: r = 0,270 при p = 0,025. Уровень ЭТ-1 был значимо связан и с объемом поражения легких: r = 0,586 при p < 0,0001 (при ранжировании пневмоний по тяжести: 0 — нет, 1 — сегментарная; 2 — полисегментарная; 3 — долевая; 4 — тотальная). После 4-х суток также становилась значимой корреляция ЭТ-1 с исходом (r = 0,443 при p < 0,001). В последние годы в ряде исследований изучалась патогенетическая роль и диагностическая ценность ЭТ-1 при пневмониях, SIRS и сепсисе [13]. Показано увеличение уровней предшественника ЭТ-1 при пневмониях в зависимости от клинической тяжести. Его уровни были выше у пациентов с неблагоприятными результатами лечения, включая летальные исходы [17, 18]. В группе больных с сепсисом уровень ЭT-1 коррелировал с тяжестью состояния больных по шкалам APACHE II и SOFA, а также с уровнями прокальцитонина и СРБ [14].

Для всех белков в ROC-анализе не показано значимой прогностической ценности в раннем предсказании развития ГСО. Значения белка S100 варьировали в диапазоне от 0,1 до 2,12 мкг/л; НСЕ — от 4,2 до 60,6 мкг/л; ЭТ-1 — от 0,09 до 1,72 пмоль/л в 1-е сутки после ТЧМТ. Лучшие результаты прогностической модели выявлены для белка S100. Согласно экспертной шкале значений AUC ROC, выявлено среднее качество прогностической модели — площадь под характеристической кривой для белка S100 была 0,689 ± 1,110 при p = 0,097. Для остальных белков результаты были еще менее удовлетворительными. Эндотелин-1 и НСЕ имели AUC ROC: 0,658 ± 0,109 при p = 0,164 (среднее качество модели) и 0,597 ± 0,114 при p = 0,394 (неудовлетворительное качество модели) соответственно.

В связи с тем, что для белка S100 был показан лучший результат в ROC-анализе, его включили в состав комплекса переменных при отборе моделей множественной логистической регрессии раннего прогнозирования ГСО в остром периоде ТЧМТ. В регрессионных моделях с белком S100 варьировали лабораторные и клинические показатели, имевшие значимые корреляции с показателем ГСО01 в 1-ю неделю после травмы: значение шкалы комы Глазго, относительное количество лимфоцитов в крови, лейкоцитарного индекса интоксикации по Я.Я. Кальф-Калифу, количество тромбоцитов в литре крови ґ 109, уровни в сыворотке крови С-реактивного белка и С1-ингибитора эстеразы, количество фибриногена плазмы крови. Изменение этих показателей в остром периоде ТЧМТ показано нами ранее [1].

Путем варьирования комбинаций переменных был получен ряд моделей с удовлетворительной (R-квадрат от 0,7 до 0,8) и высокой (R-квадрат > 0,95) точностью аппроксимации и выведены соответствующие уравнения множественной регрессии (табл. 4). Методом частотного анализа было определено, что при значении Y і 5 была высокая вероятность развития инфекционных осложнений, а при Y < 5 — низкая их вероятность в остром периоде ТЧМТ. Фактическая точность прогнозирования ГСО в нашем исследовании в 1–2-е сутки после травмы по совокупностям переменных 1 и 2 составляла менее 90 %, в то время как для 3-й и 4-й совокупностей была равна 100 %. Несмотря на то, что между показателем ГСО01 и ШКГ в 1-е сутки после травмы была значимая корреляция (r = –0,362 при p = 0,030), включение в совокупности переменных ШКГ не увеличивало точность аппроксимации; в то время как исключение S100 значительно ухудшало качество прогностических моделей.

Таким образом, раннее прогнозирование развития ГСО с отличным качеством моделей возможно только путем использования комбинаций лабораторных показателей в множественном регрессионном анализе.


Bibliography

1. Борщикова Т.И., Епифанцева Н.Н., Чурляев Ю.А. и др. Белки системы фактора Хагемана в воспалительной реакции острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы // Общая реаниматология. — 2010. — VI(4). — C. 10-17.

2. Andresen J., Shafi N., Bryan R. Jr. Endothelial Influences on cerebrovasculartone // J. Appl. Physiol. — 2006. — Vol. 100. — P. 318-327.

3. Chatfield D.A., Brahmbhatt D.H., Sharp T. et al. Juguloarterial endothelin-1 gradients after severe traumatic brain injury // Neurocrit. Care. — 2011. — Vol. 14, № 1. — P. 55-60.

4. Chen D.Q., Zhu L.L. Dynamic change of serum protein S100b and its clinical significance in patients with traumatic brain injury // Chin. J. Traumatol. — 2005. — Vol. 8, № 4. — P. 245-248.

5. Collazos J., Esteban C., Fernбndez A., Genollб J. Measurement of the serum tumor marker neuron-specific enolase in patients with benign pulmonary diseases // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — Vol. 150, № 1. — P. 143-145.

6. Dauberschmidt R., Marangos P.J., Zinsmeyer J. et al. Severe head trauma and the changes of concentration of neuron-specific enolase in plasma and in cerebrospinal fluid // Clin. Chim. Acta. — 1983. — Vol. 131. — P. 165-170.

7. Eto M., Barandier C., Rathgeb L. et al. Thrombin suppresses endothelial nitric oxide synthase and upregulates endothelin Bconvertingenzyme1 expression by distinct pathways: role of Rho/ROCK and mitogen activated protein kinase // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. — P. 583-590.

8. Hayakata T., Shiozaki T., Tasaki O. et al. Changes in CSF S100B and cytokine concentrations in early-phase severe traumatic brain injury // Shock. — 2000. — Vol. 22, № 2. — P. 102-107.

9. Kleindienst A., Ross Bullock M. A critical analysis of the role of the neurotrophic protein S100B in acute brain injury // J. Neurotrauma. — 2006. — Vol. 23. — P. 1185-1200.

10. Kleine T.O., Benes L., Zofel P. Studies of the brain specificity of S100B and neuron-specific enolase in blood serum of acute care patients // Brain. Res. Bull. — 2003. — Vol. 61. — P. 265-279.

11. Mayer S.A., Linares G. Can a simple blood test quantify brain injury? // Crit. Care. — 2009. — Vol. 13, № 4. — P. 166.

12. McCarron R.M., Chen Y., Tomori T. et al. Endothelial-mediated regulation of cerebral microcirculation // J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 57, Suppl. 11. — P. 133-144.

13. Paulus P., Jennewein C., Zacharowski K. Biomarkers of endothelial dysfunction: can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis? // Biomarkers. — 2011. — Vol. 16. — P. S11-21.

14. Piechota M., Banach M., Irzmanski R. et al. Plasma endothelin-1 levels in septic patients // J. Intensive Care Med. — 2007. — Vol. 22, № 4. — P. 232-239.

15. Rainey T., Lesko M., Sacho R. et al. Predicting outcome after severe traumatic brain injury using the serum S100B biomarker: results using a single (24h) time-point // Resuscitation. — 2009. — Vol. 80, № 3. — P. 341-345.

16. Salonia R., Empey P.E., Poloyac S.M. et al. Endothelin-1 is increased in cerebrospinal fluid and associated with unfavorable outcomes in children after severe traumatic brain injury // J. Neurotrauma. — 2010. — Vol. 27, № 10. — P. 1819-1825.

17. Schuetz P., Christ-Crain M., Morgenthaler N.G. et al. Circulating precursor levels of endothelin-1 and adrenomedullin, two endothelium-derived, counteracting substances, in sepsis // Endothelium. — 2007. — Vol. 14, № 6. — P. 345-351.

18. Schuetz P., Stolz D., Mueller B. et al. Endothelin-1 precursor peptides correlate with severity of disease and outcome in patients with community acquired pneumonia // BMC Infect. Dis. — 2008. — Vol. 28, № 8. — P. 22.

19. Van den Boogaard M., Ramakers B.P., van Alfen N. et al. Endotoxemia-induced inflammation and the effect on the human brain // Crit. Care. — 2010. — Vol. 14, № 3. — P. R81.

20. Lenzlinger, P.M. Markers for cell-mediated immune response are elevated in cerebrospinal fluid and serum аfter severe traumatic brain injury in humans / P.M. Lenzlinger, V.H. Hans, H.I. Jцller-Jemelka et. al. // J Neurotrauma. — 2001 May. — 18(5). — 479-89.

Similar articles

Authors: Рахимбаева Г.С., Рашидова Н.С., Кафедра неврологии Ташкентской медицинской академии, Республика Узбекистан
International neurological journal 2 (40) 2011
Date: 2011.04.19
Categories: Neurology
Dynamics of levels of neuroautoantibodies in the blood of patients with severe traumatic brain injury
Authors: Шарлай К.Ю.
Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна

"Emergency medicine" 8 (87) 2017
Date: 2018.02.02
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Authors: Е.А. Каменева, С.С. Коваль, Е.В. Григорьев, А.С. Разумов, О.Н. Егорова, МУЗ «Городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского», г. Кемерово, ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Филиал ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, г. Новокузнецк, Россия
"Emergency medicine" 5(18) 2008
Date: 2009.02.24
Categories: Traumatology and orthopedics, Anesthesiology and intensive therapy, Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Патогенетичні механізми ушкодження мозку при нейроінфекціях у дітей
Authors: Пипа Л.В., Свістільник Р.В., Сердюк Т.В., Лисиця Ю.М. — Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
"Actual Infectology" 4 (5) 2014
Date: 2015.02.09
Categories: Infectious diseases
Sections: Clinical researches

Back to issue