Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 3 (57) 2013

Back to issue

Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии

Authors: Евтушенко И.С. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, кафедра клинической фармакологии, клинической фармации и фармакотерапии

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье обосновываются современные механизмы нейротрофичности, нейропротекции, нейропластичности и их взаимосвязь с нейрогенезом. Впервые в литературе обосновывается применение ноотропных препаратов при различных функционально-органических заболеваниях мозга у взрослых и детей. Представлена современная классификация ноотропных препаратов и нейропротекторов с механизмами нейропластичности. Рассматриваются нейрофармакологические механизмы первичной и вторичной нейропротекции. Обосновывается отличие апоптоза от аноикиса и их роль в нейрогенезе.

У статті обґрунтовуються сучасні механізми ней-ротрофічності, нейропротекції, нейропластичності та їх взаємозв’язок з нейрогенезом. Уперше в літературі обґрунтовується застосування ноотропних препаратів при різних функціонально-органічних захворюваннях мозку у дорослих та дітей. Наведена сучасна класифікація ноотропних препаратів та нейропротекторів із механізмами нейропластичності. Розглядаються нейрофармакологічні механізми первинної та вторинної нейропротекції. Обґрунтовується відмінність апоптозу від аноїкісу та їх роль у нейрогенезі.

In the article the modern mechanisms of neurotrophi-city, neuroprotection, neuroplasticity and their correlation with neurogenesis are substantiated. For the first time in the literature the use of nootropic drugs in different functional organic brain disease in adults and children is proved. The current classification of nootropic drugs and neuroprotective agents with mechanisms of neuroplasticity is presented. Neuropharmacological mechanisms of primary and secondary neuroprotection are considered. Diffe-rence between apoptosis and anoikis and their role in neurogenesis are substantiated.


Keywords

ноотропы, нейропротекторы, цереброваскулярные заболевания, нейрофармакология.

ноотропи, нейропротектори, цереброваскулярні захворювання, нейрофармакологія.

nootropics, neuroprotectors, cerebrovascular diseases, neuropharmacology.

Применение ноотропов и нейропротекторов, особенно в практической психоневрологии, крайне актуально. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2010), в мире ежегодно происходит 7 млн инсультов (выжившие же больные нуждаются в приеме подобных средств); в связи с ростом продолжительности жизни 157 млн человек страдают сосудистой деменцией; закрытые черепно-мозговые травмы достигли 2 млн в год; за последние 5 лет на 17 % увеличилось количество нейродегенеративных заболеваний; после тяжелых форм нейроинфекций формируется психоневрологический дефицит (до 45 % случаев); ежегодно в мире рождается около 78 млн детей с патологией центральной нервной системы (ЦНС), что нередко оканчивается в первые годы жизни психоречемоторной задержкой и слабо-умием. Европа тратит 75 млрд евро ежегодно на лечение нарушений когнитивных функций [16, 17].

В 2010 г. в Украине было зафиксировано 3 186 686 человек с разными формами цереброваскулярных заболеваний и сосудистых поражений мозга. И их число опережает подобные показатели в развитых странах мира.

Без сомнения, необходимость применения ноотропных средств (и их производных) как в детской, так и во взрослой клинической практике очевидна [2, 3, 11].

К ноотропам относят лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, память, умственную деятельность, повышать устойчивость мозга к любому агрессивному воздействию и улучшать качество коммуникационной жизни больных (ВОЗ, 1991). Более емкие в плане ноотропности,  воздействия на нейрон и глию представлены тремя механиз-мами:

нейротрофичность — естественный процесс, подразумевающий пролиферацию клеток и их миграцию, диффференцировку, выживание;

нейропротекция — это индуцированный механизм, противодействующий повреждающим факторам;

нейропластичность — процесс постоянной регенерации в случае естественного или патологического повреждения.

Ноотропные функции осуществляются различными механизмами мозговой деятельности. В человеке заложен природный механизм, осуществляющий данную функцию и происходящий при помощи нейротропности, нейротрофики, нейропластичности, включая механизмы санации [1, 5, 6].

Вариантом нейропластичности является следующий пример: как известно, пациенты с врожденной слепотой обладают повышенной слуховой пространственной ориентировкой вследствие дополнительной активизации участков зрительной коры при звуковой стимуляции. В то же время у пациентов с врожденной глухотой при раздражении зрительного анализатора активизируется слуховая зона коры. Как у слепых, так и у глухих больных отмечается повышенная тактильная чувствительность с возбуждением соответственно зрительной или слуховой коры при выполнении соматосенсорных заданий. Подобные сведения могут помочь прогнозировать успех применения сенсорных имплантатов. Эффективным оказалось использование кохлеарных имплантатов у глухих пациентов с развитой перекрестно-модальной нейропластичностью. Размеры левой височной доли могут служить анатомическим маркером левополушарной специализации для языковых способностей. Величина медиально-височных структур может коррелировать со способностью узнавания лиц, а перивентрикулярная область отвечает за пространственное ориентирование. Не исключено, что после перенесенной перивентрикулярной ишемии эта функция страдает у ряда больных, особенно у детей [8].

Апоптоз — активный процесс, находящийся под жестким генетическим контролем и требующий затраты АТФ; обычно, но не всегда процесс связан с активацией каспаз. Как правило, протекает без воспаления [10, 18].

Повреждение клетки происходит за счет двух основных путей: апоптоза и аноикиса.

Апоптоз:

1. Внутренняя генетическая (природная) активация (в основном через митохондрии), вызываемая повышением внутриклеточного кальция, реактивных молекул кислорода, глутамата и т.д.

2. Внешняя активация (связывание с рецепторами клеточной смерти), например, TNF- соединяется с Fas-рецептором [19].

Оба пути прямо или косвенно ведут к активации каспаз иерархической группы, из них как минимум 14 цистеинзависимых и аспартатспецифических протеаз.

Аноикис — процесс, подобный апоптозу, но вызываемый аномальным патологическим воздействием на клетку-матрикс. В организме эти «повреждения» клетки могут протекать одновременно (некроз, апоптоз, аноикис).

Вот почему лечебная тактика при том же остром инсульте направлена на ряд динамических процессов, сопровождающих инсульт: реперфузию, нейропротекцию, нейротрофику, восстановление и профилактику.

Нейротрофичность, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез — фундаментальные биологические процессы, постоянно протекающие в нервной системе [2, 7].

Множество различных этиологических факторов вызывает общие патофизиологические механизмы, которые способны депрессировать указанные базисные процессы, что приводит к развитию разнообразных неврологических заболеваний, протекающих остро, хронически и крайне медленно [4].

Нарушения когнитивных и ассоциативных функций в условиях церебральных патологий протекают на фоне выраженных структурных изменений тканей мозга и вследствие угнетения процессов биоэнергетики, развития глутаматной эксайтотоксичности, гиперпродукции активных форм кислорода (АФК), снижения активности антиоксидантных систем, активации апоптоза.

Пусковым звеном ишемической гибели нейронов является энергетический дефицит, инициирующий глутамат-кальциевый каскад — высвобождение возбуждающих аминоацидергических нейротрансмиттеров — аспартата и глутамата и внутриклеточное накопление ионов Са2+.

Концепция нейропротекции позволяет выделить два основных направления. Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток — реакций глутамат-кальциевого каскада (антагонисты NMDA- и AMPA-рецепторов и блокаторы кальциевых каналов: ремацемид, рилутек, боризол, нимотоп и т.д.)). Осуществление первичной нейропротекции крайне затруднительно, поскольку она носит селективный характер и необходимо определить, какие именно рецепторы задействованы [5].

Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии — на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение оксидативного стресса, нормализацию нейрометаболических процессов, ингибирование апоптоза, уменьшение когнитивного дефицита: антиоксиданты, антигипоксанты, метаболитотропные препараты и ноотропы (эмоксипин, тиотриазолин, глицин, пирацетам, тиоцетам, цитиколин, церебролизин, кортексин, цереброкурин и т.д.). И все же наибольшее практическое значение среди средств вторичной нейропротекции имеют ноотропы [13].

По химической природе ноотропные препараты являются производными различных соединений амино- и оксикислот, растительными экстрактами, нейропептидами, белками [2, 5, 9].

1. Производные пирролидина-2 (циклический ГАМК, рацетамы): пирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, фенотропил и др.

2. ГАМК (-аминомасляная кислота): аминалон, гаммалон, никотиноил-ГАМК (пикамилон), фенибут (ноофен).

3. ГОМК (-оксимасляная кислота): натрия оксибутират, натрия оксибат.

4. ГОПК (гопантеновая кислота): кальция гомопантотенат, пантогам.

5. Витамин В6 (пиридоксин): пиритинол (энцефабол), пиридитол, энербол, пиритиоксин.

6. Аминоуксусная кислота: глицин.

7. Хлорфеноксиуксусная кислота: меклофеноксат, деанол.

8. Триптамин (N-ацетил-5-этокситриптамин): мелатонин (мелаксен, мелапур, мелатон).

9. Нейропептиды и нейротрофические церебропротекторы: цереброкурин, кортексин, семакс, вазопрессин, церебролизин, солкосерил, синактен депо, церебролецитин, липоцеребрин.

10. Дипептиды: ноопепт (этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицин).

11. Алкалоиды барвинка: кавинтон, винкапан.

12. Другие растительные: экстракт гинкго билоба (EGb761), лимонника китайского, женьшень, мемоплант, билобил, гинкио.

13. Комбинированные: тиоцетам, диапирам, бинотропил, апик, олатропил, ороцетам, фезам, юкалин.

I. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers), или истинные ноотропы

1. Пирролидоновые ноотропы (рацетамы), преимущественно метаболитного действия: пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, фенотропил, комбинированные рацетамы (тиоцетам, диапирам, олатропил, ороцетам, фезам).

2. Холинергические вещества: усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфатидилсерин, лецитин, ацетил-L-карнитин, цитиколин, производные аминопиридина и др.); агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, спиропиперидины, хинуклеотиды); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АцХ) (донепезил, физостигмин, такрин, амиридин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат и др.).

3. Нейропептиды и нейротрофические церебропротекторы: семакс, эбиратид, церебролизин, кортексин, цереброкурин, ноопепт.

4. Модуляторы глутаматергической системы:

а) низкоаффинные антагонисты полиаминового сайта NMDA-рецепторов и частичные агонисты АМРА-рецепторов (мемантин, адемол);

б) агонисты АМРА-рецепторов (нооглютил);

в) частичные агонисты АМРА-рецептора, а также усиливающие высвобождение норадреналина, дофамина (риталин, модафинил, донепезил);

г) коагонисты NMDA-рецептора (глицин);

д) NMDA-миметики (глутаминовая кислота, милацемид, D-циклосерин).

5. Агонисты дофаминовых рецепторов — проноран.

6. Агонисты ГАМК-рецепторов — баклофен.

Если ноотропы по механизму действия — чаще «ключ в замок», то нейропротекторы — это препараты, опосредованно улучшающие те же функции, что и истинные ноотропы. Сегодня нет протокольных рекомендаций, как их совместно применять, но уточнение этиологии, приведшей к снижению когнитивных функций, — это ключ к назначению именно нейропротекторов [14, 20].

II. Нейропротекторы

1. Активаторы метаболизма мозга: милдронат, фосфатидилсерин, эфиры гопантеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохинолины и др.

2. Церебральные вазодилататоры: винкамин, винпоцетин, ницерголин, винконат, виндебумол и др.

3. Антагонисты кальция: нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.

4. Антиоксиданты: мексидол, троллокс,-токоферола ацетат, -токоферола сукцинат, эксифон, тирилазад, меклофеноксат, атеровит, эбселен, тиотриазолин, эмоксипин, цитофлавин, глутоксим.

5. Вещества, влияющие на систему ГАМК: аминалон (гаммалон), пантогам, пикамилон, фенибут (ноофен), натрия оксибутират.

6. Вещества разных групп: этимизил, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксометацил, гутимин, женьшень, лимонник и гинкго билоба, элтон.

В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных звена: нейромедиаторное и метаболическое. Каждый из механизмов имеет место в обеих группах препаратов, но один из механизмов — доминирующий [15, 21].

Нейромедиаторные механизмы включают в себя влияние препарата на ГАМК-, холин-, глутамат-, дофамин- или глицинергическую системы. В этом отношении наиболее перспективными являются препараты — агонисты NMDA- и AMPA-подтипов глутаминовых рецепторов и агонисты ГАМК-рецепторов (нооглютил, мемантин, модафинил), которые по силе действия превосходят классические рацетамы (пирацетам, прамирацетам, анирацетам).

Установлено, что пирацетам, оксирацетам и анирацетам активируют АМРА-тип глутаматных рецепторов (эндогенным лигандом является амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат), но при этом не влияют на NMDA-рецепторы нейронов. Это приводит к увеличению выхода кальция из клетки, в результате чего снижается концентрация внутриклеточного кальция. Прамирацетам увеличивает скорость натрийзависимого поглощения холина в гиппокампе. Его влияние на когнитивные функции может происходить через ускорение потока импульсов от холинергических нейронов в перегородке гиппокампа [22].

Для рацетамов характерно влияние на энергообеспечивающие метаболические реакции в нейронах и глии, что заключается в повышении образования АТФ в анаэробных и аэробных реакциях окисления глюкозы. Они ускоряют конверсию АДФ в АТФ и способствуют более быстрому восстановлению концентрации АТФ.

Кроме того, они могут создавать условия для облегчения протекания синаптических медиаторных механизмов, активации синтеза белка, в частности белка памяти S-100 и РНК.

В последнее время обсуждается вопрос о применении ноотропов, доминирующим механизмом действия которых является активация глутаминовых АМРА-рецепторов (ампакины), — нооглютила, мемантина, адемола, модафинила и риталина. Под влиянием деполяризации на глутамат реагирует и другой поверхностный белок — NMDA-рецептор.

Среди истинных ноотропов выделяют и препараты, активирующие холинергическую трансмиссию, — цитиколин (цераксон) и донепезил. Цитиколин, известный также как цитидин-5'-дифосфохолин (ЦДФ-холин), представляет собой мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. Цитиколин служит донором холина при биосинтезе ацетилхолина и увеличивает его высвобождение в холинергических нервных окончаниях, улучшает внимание, обучение и память [5, 22].

Центральный ингибитор ацетилхолинэстеразы, модулирующий дофаминовую и глутаминовую трансмиссии головного мозга, донепезил (аricept) в настоящее время разрешен в США в качестве средства для приостановки прогрессирующей потери памяти при болезни Альцгеймера, а также при нарколепсии. Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пептидергической, или нейротрофической, терапии заболеваний ЦНС.

Нейротрофические церебропротекторы (кортексин, цереброкурин и церебролизин) уменьшают трансмиттерную дисфункцию, повышая аффинитет ГАМК-рецепторов и ограничивая гипервозбудимость NMDA-рецепторов. Нейротрофические церебропротекторы (цереброкурин и кортексин) увеличивают аффинность связывания BDNF с его рецепторами.

Тиоцетам оказывает выраженное антиоксидантное действие — снижение маркеров оксидативного и нитрозирующего стресса (альдегидфенилгидразоны, карбоксилфенилгидразоны, нитротирозин) и маркеров эндотелиальной дисфункции — гомоцистеина и эндотелина-1 на фоне увеличения содержания восстановленных эквивалентов тиол-дисульфидной системы у больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения.

Подобный механизм воздействия на нейроно-глиальный комплекс ноотропами описан в единичных сообщениях, касающихся нарушений мозгового кровообращения у младенцев. В сыворотке крови достоверно было выявлено повышение гомоцистеина и эндотелина-1, что подтвердило эндотелиальную дисфункцию не только мозговых сосудов, но и сердца, почек. Известно, что расщепление эндотелина металлопротеиназой приводит к образованию активного эндотелина ЕТ (1-12) — мощного вазоконстриктора. Также подтверждена взаимосвязь возможной эндотелиальной дисфункции с высоким уровнем антитромбина-3, а последний и коррелирует с гипергомоцистеинемией. Назначение витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты снижает уровень гомоцистеина. Назальный семакс (дельталицин) нивелирует неврологический дефицит.

Сам эндотелин-1 обнаружен в гипофизе, паренхиме мозга, почках, щитовидной железе, плаценте. Как известно, данный пептид взаимодействует с рецепторами глии, миоцитами и кардиомиоцитами. Назначение цитопротекторов в сочетании с препаратами, снижающими гомоцистеин, патогенетически обосновано.

Молекулярные каскады, запускаемые патофизиологическими механизмами, практически не отличаются, несмотря на разнообразие этиологии и клинических проявлений. Итогом всех процессов и является смерть клеток по типу некроза, апоптоза или аноикиса. Свое-временное и комплексное блокирование этих каскадов уменьшает нейрональные потери и составляет цель нейропротекции [4, 5, 21].

Тонкая и своевременная стимуляция механизмов нейропластичности и естественного нейрогенеза ведет к структурной и функциональной нейрорепарации, что является залогом быстрой и успешной клинической реабилитации.

Сегодня нейропротекция и нейропластичность перестали быть лишь теоретическими концепциями или объектом внимания экспериментаторов.

Главенствующая цель нейропротекции — предотвратить гибель нейронов в зоне пенумбры. Основные механизмы смерти нейронов в зоне пенумбры: глутаматная эксайтотоксичность; перифокальная деполяризация; воспаление, реперфузионное повреждение и програмированная смерть клеток.

Ведь ядро ишемии — это погибшая ткань, и сама пенумбра — это «анабиозная» ткань мозга, которая находится вокруг ядра. На нее и направлены лечебные мероприятия, поскольку в пенумбре замедлены биоэнергетические процессы и в ней остаются еще не погибшие нейроны. Селективная медикаментозная и немедикаментозная терапия (оксибаротерапия, синглетный кислород, гипотермия), воздействующая на пенумбру, и составляет суть нейропротекции.

Одним из наиболее эффективных направлений применения не только нейропротекторов, но и нейротрофиков является синтез пептидов с потенциальными металлолигандными свойствами.

Запатентовано несколько универсальных методик трансмембранной доставки препаратов с использованием витамина В12, низкомолекулярных пептидов и липидных наночастиц, обеспечивающих проникновение через кишечную стенку тех препаратов, которые в отсутствие данных систем не адсорбируются вообще.

Карнозин является одним из низкомолекулярных пептидов, обладающих способностью связывать цинк и медь и транспортировать их в мозг, особенно при интраназальном назначении. Карнозин может также предупреждать апоптоз нейронов, вызванный нейротоксическими концентрациями цинка и меди. В частности, достаточное количество карнозина содержится в элькаре (карниэль), стимоле, неотоне, что и обусловливает их вторичную нейротрофику.

Одним из потенциальных способов введения нейротрофиков является их конвективная доставка в периферические нервы с использованием микроканюль. Изучается применение нейропептидов в виде ароматических композиций и растворов для капельного введения интраназально.

До недавнего времени все объяснения эффектов лекарства основывались на содержании в нем аминокислот как специфического питательного субстрата для головного мозга. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку. Наличие низкомолекулярной пептидной фракции позволяет относительно легко преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и доходить непосредственно до нервных клеток в условиях периферического введения.

Модуляция микроэлементного гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротекторного действия ряда препаратов [11, 14, 15].

Приоритетным направлением современной нейрофармакотерапии является создание новых эффективных методов доставки препаратов. Галантамин — конкурентный и обратимый селективный ингибитор холинэстеразы (в 50 раз и более активен в отношении антихолинэстеразных средств — АХЭ). Помимо АХЭ-ингибирующих свойств, галантамин действует как модулятор никотиновых антихолин-рецепторов.

Альмер имеет уникальный двойной механизм действия. Это новый препарат для лечения утрачиваемых когнитивных функций, деменции, имеет двойной механизм действия в отношении холинергической системы:

А. Увеличивает концентрацию АцХ в синаптической щели благодаря обратимой ингибиции фермента, разрушающего АцХ, — ацетилхолинэстеразы.

Б. Изменяет пространственную структуру Н-холинорецепторов. Альмер взаимодействует как с пресинаптическими, так и с постсинаптическими Н-холинорецепторами.

У пациентов с деменцией и психоречевой задержкой после 5 лет отмечается снижение других нейромедиаторов (ГАМК, глутамата, серотонина), которое может приводить к серьезным последствиям:

1. Снижение уровня глутамата усугубляет нарушения способности к обучению и память.

2. Снижение серотонина вызывает нарушения в эмоциональной сфере, такие как депрессия и тревога.

3. Снижение ГАМК приводит к нестабильности поведения — сексуальным нарушениям и агрессии. Поэтому модуляция Н-холинорецепторов оказывает эффект не только на когнитивные функции, такие как обучение и память, но и на психологические и поведенческие компоненты деменции.

4. Вещества, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс: цераксон (глиатилин), прамирацетам (прамистар), вазопрессин, альмер — селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы содержит действующее вещество донепезил.

Основным механизмом действия цераксона, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран, а именно:

а) поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;

б) активация биосинтеза фосфатидилхолина;

в) стимуляция синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);

г) нормализация активности Na++-АТФазы.

Показания для применения у детей: психоречемоторная задержка различной этиологии; гипоксически-ишемическая энцефалопатия (острый период) и ее последствия; последствия тяжелых форм нейроинфекций и травм (включая апаллический синдром); синдромы перивентрикулярной лейкомаляции, субкортикального некроза, ишемий и кровоизлияний у младенцев; коррекция когнитивных функций у детей с эпилепсией, получающих антиконвульсанты; прогрессирующие мышечные дистрофии; демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз и полиневропатии); последствия токсических поражений мозга (отравление).

Способ применения у детей: младенцы — 1,0–2,0 мл 1 р/сут внутрь; дети до 3 лет — 2,0–4,0 мл 2 р/сут внутрь, 250 мг в/в (в/м). У взрослых — перорально 500, 1000 или 2000 мг в сутки — до 6 недель (включая острый инсульт). Парентерально: 500–1000–2000 мг в/в — до 10 дней [8].

Заболевания нервной системы и психики у взрослых, при которых эффективно применение цераксона: все виды геморрагического и ишемического (8 подтипов) инсульта; черепно-мозговые травмы; наследственно-дегенеративные заболевания; дисциркуляторная (атеросклеротическая, токсическая и гипертоническая) энцефалопатия; болезнь Альцгеймера; рассеянный склероз (при выходе из обострения); полиневропатия Гийена — Барре в подостром периоде; паркинсонизм и болезнь Паркинсона; отравление угарным газом, метанолом, алкоголем и др.; глаукома, атрофия зрительных нервов; нейроСПИД (ВИЧ-энцефалопатия, менинговаскулярный нейроСПИД с инсультом, мультифокальная полиневропатия); боковой амиотрофический склероз; последствия тяжелых форм нейроинфекций (ботулизм и др.).

Цереброкурин — отечественный бионоотроп, активный нейропептид, полученный из мозга эмбрионов большого рогатого скота. Препарат впервые апробирован в Донецком областном детском клиническом центре нейрореабилитации (2001–2002 гг.). Применяется при органических заболеваниях нервной системы у детей и взрослых.

Что же объединяет, казалось бы, разные заболевания, но близкие лечебные мероприятия?

В меньшей степени материал статьи базируется на конкретных психоневрологических заболеваниях, в большей — на конечном проявлении деструктивного процесса в головном мозге, приведшего к интеллектуальным, речевым и двигательным нарушениям. Примеры тому:

1. Сосудистая патология мозга.

2. Демиелинизирующие заболевания нервной системы.

3. Задержка умственного развития и речи.

4. Хронические болевые синдромы (фибромиалгии).

5. Синдром хронической усталости.

6. Цереброкардиальные и кардиоцеребральные синдромы.

Этапы глутаматного каскада при ишемическом инсульте:

1. Снижение мозгового кровотока.

2. Глутаматная эксайтотоксичность.

3. Внутриклеточное накопление кальция.

4. Активация внутриклеточных ферментов.

5. Повышение синтеза оксида азота и развитие оксидантного стресса.

6. Экспрессия генов.

7. Повреждение ГЭБ, локальное воспаление, нарушение микроциркуляции, истощение холинергической нейромедиации.

8. Апоптоз — некроз нейронов и глии.

В отличие от негативных эффектов избыточной стимуляции NMDA-рецепторов физиологические процессы воздействия на синаптические NMDA-рецепторы способствуют выживанию нейронов.

Подавление активности NMDA-рецепторов in vivo вызывает распространенный апоптоз в развивающейся ЦНС, усиление нейродегенеративных процессов, предшествующих окончательной гибели клетки.

Ключевым механизмом для выживания является каскад фосфоинозитид-3-киназы-Akt (активируется во многих, но не всех, типах нейронов). Это относится и к рассеянному склерозу. Именно аксональные повреждения — основа формирования неврологического дефицита на ранней стадии этого заболевания. Аксональные повреждения диагностируются по уменьшению синтеза N-ацетил аспартата. Этот процесс усугубляется депрессией холинергической (ацетилхолиновой) активации.

В результате воспалительно-дегенеративного процесса «оголенные» аксоны становятся мишенью для продолжительной глутамат-опосредованной цитотоксичности, которая формирует вначале моторный, а затем и когнитивный дефект. Необратимые клинические симптомы при рассеянном склерозе развиваются вследствие нарастающей эксайтотоксичности и истощения холинергической активности. Подобные механизмы развития патологии характерны и для других нейродегенеративных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, оливопонтоцеребеллярные дегенерации, болезнь Штрюмпеля, адренолейкодистрофия).

Полученные доказательства и объясняют более тонкие механизмы повреждения нейроно-глиальных комплексов. Это позволяет своевременно скорригировать возникшую патологию фармакологическими средствами [2, 4].

Назначение нейропротекторов целесообразно при следующих заболеваниях:

Дети:

1. Последствия гипоксически-ишемической постнатальной энцефалопатии с психоречемоторной задержкой.

2. Моторная алалия и снижение когнитивных функций.

3. Умственная отсталость (F71.0).

4. Последствия апаллического синдрома без частых эпилептических припадков.

5. Инсульты у детей и их последствия.

6. Церебральный паралич (F70.0).

7. Энурез (дизонтогенетический)

8. Синдром Гийена — Барре.

Взрослые:

1. Острый период и последствия перенесенных инсультов с гемипарезом, афазией, мнестическими нарушениями.

2. Болезнь Бинсвангера (перивентрикулярный лейкоареоз и лейкомаляция вследствие гипертонической болезни) без критических цифр АД.

3. Сосудистая (атеросклеротическая) деменция.

4. Атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия, обусловленная стенозированием магистральных сосудов (нарушения памяти, статики и др.).

5. Рассеянный склероз — 4–5 баллов по EDDS с тетрапарезом, атаксией, депрессией и нарастанием слабоумия.

6. Боковой амиотрофический склероз.

7. Болезнь Крейтцфельда — Якоба.

8. Паркинсонизм + атрофический тетрапарез + деменция.

9. Первичный нейроСПИД (ВИЧ-энцефалопатия, сенсомоторные полиневропатии, нейроваскулярный церебральный синдром).

10. Синдром хронической усталости (как проявление подтвержденной персистирующей герпетической инфекции типа HVS-6) с депрессией.

11. Хроническая генерализованная фибромиалгия с миофасциальным болевым синдромом и депрессией.

12. Вегетососудистая дистония, мигрень, нейроциркуляторная дистония.

И все же будущее восстановление утраченной или сниженной функции нейронов и глии зависит от применения нейротрофических средств и стимуляции постнатального нейрогенеза. Нейропластичность представляет процесс ремоделирования синаптических связей, направленных на оптимизацию функционирования нейрональных сетей. Она играет решающую роль в процессах филогенеза и онтогенеза (при установлении новых синаптических связей, возникающих при ­обучении), а также при поддержании функционирования уже сформированных нейрональных сетей — первичная (естественная) нейропластичность после повреждения структур нервной системы, в ходе восстановления утраченных функций — посттравматическая или постинсультная нейропластичность.

Самым значительным результатом последнего периода развития нейробиологии было открытие нейрональных стволовых клеток (НСК), обеспечивающих гомеостатическую, адаптивную регенерацию нейронов в ЦНС. НСК концентрируются в двух нейрогенных зонах — в латеральных стенках боковых желудочков (субвентрикулярная зона) и в зубчатой извилине гиппокампа (субгранулярная зона). Кроме того, новые нейроны могут возникать из других малодифференцированных клеток нескольких типов, разбросанных по разным отделам ЦНС.

Нейрогенез в мозге взрослых млекопитающих — интенсивный процесс, приводящий к обновлению популяции интернейронов в таких отделах мозга, как обонятельные луковицы и гиппокамп. Достижения регенеративной нейробиологии позволили приступить к разработке принципиально новых технологий лечения заболеваний и повреждений головного и спинного мозга, основанных на стимуляции процессов репаративной регенерации нейронов, создании условий для регенерации нервных и глиальных клеток, роста нервных волокон и разработки технологий, направленных на блокирование факторов, тормозящих перечисленные процессы.

Но репаративный нейрогенез может быть усилен путем введения лекарственных препаратов, цитокинов или факторов роста, а также с помощью реабилитационных мероприятий или трансплантации клеток.

Новые направления в клинической нейрофармакологии способствуют развитию нейропротекции. В плане нейропротекторного эффекта исследуются вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаты железа (DFO, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием DP-b99), антагонисты АМРА-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинонтан, пиклозотан), мембранные модуляторы (цераксон), препараты лития, селена (эбселен).

Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций, зависимых от активности супероксиддисмутазы. Препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов.

Антагонисты кальция и ионы магния блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в средней мозговой артерии, вызванного разрывом аневризмы и диссекцией пре- или интрацеребральных сосудов.

Таким образом, используя тонкие психологические тесты исследования корковой функции, возможно вычислить тот ноотроп или нейротрофик, который необходим больному.

И все же основным в выборе данных средств является профессионализм и клиническое мышление врача. Поиск причин болезни длителен, но он необходим, поскольку конечный результат — это адекватное и приемлемое лечение пациента!


Bibliography

1. Бачинская Н.Ю. Нейропсихологические и нейрофизиологические аспекты синдрома умеренных когнитивных нарушений / Н.Ю. Бачинская, В.А. Холин, К.Н. Полетаева, А.А. Шулькевич // Український вісник психоневрології. — 2007. — Т. 15, вип. 1(50), додаток. — С. 18.

2. Беленичев И.Ф. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее / И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, В.Р. Стец // Новости медицины и фармации. — 2004. — № 15(155). — С. 10.

3. Бурчинский С.Г. Возможности и перспективы ноотропных средств при дисциркуляторной энцефалопатии / С.Г. Бурчинский // Журн. практичного лікаря. — 2005. — № 2. — С. 51-55.

4. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Гусев Е.И., Скворцов В.И. — М.: Медицина, 2007. — 328 с.

5. Голик В.А. Ренессанс ноотропной терапии: от истоков к новым областям клинического использования ноотропов при заболеваниях ЦНС // Нейрон-ревю. — 2012. — № 2. — С. 2-22.

6. Дзяк Л.А. Эффективность тиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического повреждения церебральных артерий // Новости медицины и фармации. — 2004. — № 10–11. — С. 4-5.

7. Захаров В.В. Лечение легких и умеренных когнитивных нарушений // Русский медицинский журнал. — 2007. — № 10. — С. 797-801.

8. Евтушенко С.К. и др. 10-летний опыт применения цереброкурина в терапии органических заболеваний нервной системы у детей // МНЖ. — 2010. — № 3. — С. 12-18.

9. Кузнецова С.М. Влияние тиоцетама на функциональное состояние больных, перенесших ишемический инсульт / Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Воробей В.М. // Международный неврологический журнал. — 2005. — № 1. — С. 45-51.

10. Левин О.С. Применение цитоколина в лечении инсульта / Левин О.С. // Рус. мед. журн. — 2008. — № 26. — С. 1772-1777.

11. Клиническая фармакология с элементами клинической биохимии. Руководство для врачей и клинических провизоров / Под ред. С.В. Нагиева, Т.Д. Бахтеевой, И.А. Зупанца. — Донецк: «Ноумедги», 2011. — 930 с.

12. Мищенко Т.С. Новые мишени терапевтического воздействия у пациентов с хронической ишемией головного мозга / Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Линская А.В., Мищенко  В.Н. // Международный неврологический журнал. — 2011. — № 2(40). — С. 7-17.

13. Скворцова В.И. Нейропротективная терапия цитоколином в остром периоде церебрального инсульта / Скворцов В.И., Бойцова А. // Врач. — 2007. — № 12. — С. 25-28.

14. Черний В.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Метод. рек. / В.И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник. — Киев, 2007. — 72 с.

15. Adibhatla R.M. Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia / Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.I. // J. Neurochem. — 2002. — 80. — 12-13.

16. Cacabelos R. Therapeutic effects of CDPcholine in ­Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia // Cacabelos R., Alvarez X.A., Franco A. et al. // Ann. Psychiat. — 2006. — № 3. — C. 233-245.

17. Giurgea C. The nootropic approach to the phermocology of the integrative activity of the brain // Cond. Reflex. — 2003. — № 8(2). — 108-115.

18. Cobo E. Boosting the chances to improve stroke treatment / Cobo E., Secades J.J., Miras F. et al. // Stroke. — 2010. — № 41. — C. 143-150.

19. Newpher T.M., Ehlers M.D. Glutamate receptor dynamics in dendritic microdomains // Neuron. — 2006, may 22. — 58(4). — 472-497.

20. Hacke W. Acute Treatment of Ischemic Stroke / W. Hacke, M. Kaste, T. Skyhoi Olsen et al. // Cerebrovascular Diseases. — 2000. — № 10. — P. 1-11.

21. Malykh A.G., Sadaie M.R. Piracetam and piracetam-Like grugs. From Basic Science to Novel Cliniical applications to CNS Disorders // Drugs. — 2010. — 70(3). — 287-312.

22. Wasserman S. et al. Levetiracetam versus placebo in childhood and adolescent autism: a double-blind placebo-controlled study // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2006 Nov. — 21(6). — 363-7.

Similar articles

Authors: Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Соколик Е.П., Бухтиярова Н.В., Запорожский государственный медицинский университет
International neurological journal 1(23) 2009
Date: 2009.04.29
Categories: Neurology
Authors: И.Ф. БЕЛЕНИЧЕВ, Н.В. БУХТИЯРОВА, Д.А. СЕРЕДА, Запорожский государственный медицинский университет
"News of medicine and pharmacy" 5(237) 2008
Date: 2008.09.04
Categories: Medicine of emergency, Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Л.В. Усенко, Ризк Шади Ейд, А.А. Криштафор, Г.С. Канюка, И.П. Кущ, Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра анестезиологии и интенсивной терапии
International neurological journal 3(19) 2008
Date: 2008.12.08
Categories: Anesthesiology and intensive therapy, Neurology, Gerontology
Sections: Specialist manual

Back to issue