Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Journal of Ukrainian psychiatrists Association" (02) 2013

Back to issue

Тиоридазин: типичный антипсихотик с атипичным профилем побочных эффектов

Authors: Костюченко С.И., Киевская городская клиническая психоневрологическая больница № 1

Categories: Psychiatry

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В данной статье рассматривается использование в клинической практике антипсихотика тиоридазин (Сонапакс®, ПФ «Ельфа» АТ). Обобщены результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ) и систематических обзоров, изучавших применение препарата у больных шизофренией и деменцией. Имеющиеся в литературе данные указывают, что тиоридазин может эффективно использоваться в лечении больных шизофренией, профиль его побочных эффектов отличается от такового у других типичных антипсихотиков. У больных с деменцией, особенно пожилого возраста, препарат следует использовать с осторожностью, однако в лечебной практике препарат используется намного шире, нежели это представлено в научной литературе.

У даній статті розглянуто використання в клінічній практиці антипсихотика тіоридазин (Сонапакс®, ПФ «Ельфа» АТ). Узагальнені результати рандомізованих клінічних випробувань (РКВ) і систематичних оглядів, які вивчали використання препарату у хворих на шизофренію й деменцію. Дані, які містилися в літературі, вказують, що тіоридазин може ефективно використовуватися в лікуванні хворих на шизофренію, профіль його побічних ефектів відрізняється від такого в інших типових антипсихотиків. У хворих із деменцією, особливо похилого віку, препарат потрібно використовувати з обережністю, проте в лікувальній практиці препарат використовується набагато ширше, ніж це подано в науковій літературі.

This article discusses the use in clinical practice of antipsychotic agent thioridazine (Sonapax®, PW Jelfa, S.A.). The results of randomized clinical trials and systematic reviews, that have investigated the use of the drug in patients with schizophrenia and dementia, were summarized. The available literature data indicate that thioridazine can be effectively used in the treatment of patients with schizophrenia, its side-effect profile is different from that of other typical antipsychotic agents. In patients with dementia, particularly the elderly, the drug should be used with caution, however, in medical practice, the drug is used much more widely than it is presented in the scientific literature.

Введение

Тиоридазин — пероральный антипсихотик из группы пиперидиновых фенотиазинов, к которой также относится аминазин. Препарат был синтезирован в 50­е годы (Bain, 1998). В первые годы своего клинического использования тиоридазин обнаруживал схожую эффективность с аминазином при лечении шизофрении (Cole et al., 1964), по крайней мере при лечении позитивных симптомов.

Тиоридазин часто рассматривался как препарат выбора для лечения пациентов пожилого возраста, поскольку реже вызывал экстрапирамидные побочные эффекты (тремор, скованность мышц) (BNF, 1998). Однако у пожилых пациентов он с большей вероятностью мог вызывать когнитивные побочные эффекты, например делирий или ухудшение памяти (Moreau, 1986). Также сообщалось о кардиотоксическом риске при сочетании препарата с трициклическими антидепрессантами (BNF, 1998; Heiman, 1977; Lipscomb, 1980) и о большей способности тиоридазина снижать артериальное давление по сравнению с другими нейролептиками. В редких случаях тиоридазин вызывал пигментную ретинопатию (проявляется тем, что предметы видятся в коричневом цвете, расплывчатыми, недостаточно резко) в дозах выше 1000 мг в день (Rennie, 1993). Ранее при длительном назначении тиоридазина в дозе более 800 мг в день (BNF, 1998) рекомендовалось проводить офтальмологические обследования. В 2000 году Комитет по безопасности медицинских препаратов рекомендовал использовать тиоридазин как препарат второй линии лечения шизофрении (MHRA). В настоящее время тиоридазин присутствует на рынке во многих странах под разными генерическими названиями.

Тиоридазин обладает бóльшим сродством к холинергическим рецепторам, чем аминазин; с этим могут быть связаны побочные эффекты со стороны сердечно­сосудистой системы. Этим, вероятно, также объясняется меньшая частота экстрапирамидных побочных эффектов. Профиль прогнозированных побочных эффектов со стороны сердечно­сосудистой системы характеризуется пролонгацией интервала QT на ЭКГ (Hollister, 1995; Drolet, 1999) и вентрикулярной аритмией torsades de pointes (Roden, 1993).

Было заявлено, что тиоридазин обладает высокой степенью лимбической селективности (Borison, 1983; King, 1995; Seeman, 1983). Это означает, что препарат может более избирательно связываться с рецепторами дофаминовой системы среднего мозга. Эти рецепторы могут быть причастными к развитию шизофрении. Таким связыванием с дофаминовыми рецепторами обусловлено терапевтическое действие тиоридазина и аминазина, но оба эти препарата не столь селективны к D2­рецепторам, как, например, галоперидол (Assie, 1993; Bowers, 1975; Sedvall, 1995). Препарат также может связываться со многими рецепторами других нейротрансмиттеров — серотонина, норадреналина и гистамина (King, 1995). Этим может быть обусловлен широкий спектр других побочных эффектов, в частности седация, вызванная связыванием с рецепторами гистамина.

Традиционно тиоридазин рассматривается как типичный антипсихотик первого поколения. Однако репутация препарата как способного вызывать меньше экстрапирамидных побочных эффектов позволяет его с некоторой долей уверенности классифицировать как антипсихотик второго поколения, поскольку последние также редко вызывают экстрапирамидные побочные эффекты (King, 1995; Trevitt, 1998).

Использование нейролептиков при деменции вызывает дискуссии, поскольку препараты этого класса могут ухудшать когнитивное функционирование у пациентов (McShane, 1997). Несмотря на такую обеспокоенность, их часто назначают больным с деменцией при тревоге, ажитации, беспокойстве, агрессии и других нарушениях поведения.

Тиоридазин обладает выраженным седативным действием, которое, как полагают, успокаивает пациента и дает возможность управлять поведением. У пожилых пациентов препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительного лечения при деменции с выраженной тревогой, ажитацией и беспокойством в дозах от 30 до 100 мг в сутки; эта доза намного меньше, чем рекомендуемая доза при психозах (150–600 мг в сутки) (BNF, 1999).

Применение тиоридазина в лечении больных шизофренией

В Кокрановском обзоре (Fenton, 2007) проанализировано 43 РКИ лечения тиоридазином пациентов с шизофренией (3498 участников). Сравнение препарата с плацебо показало, что тиоридазин не вызывал ухудшения в РКИ с короткой, средней и длительной продолжительностью.

У пациентов, получавших плацебо, со значимо большей вероятностью обнаруживался отрицательный результат лечения («без перемен» или «ухудшение»), чем в группах тиоридазина при кратковременном лечении. Лечебный эффект был более очевидным при средней продолжительности лечения (до шести месяцев).

Антипсихотическое действие препарата более отчетливо отмечалось в подгруппах пациентов пожилого возраста, что проявлялось уменьшением количества рецидивов.

Косвенные данные (действие препарата на общее состояние) свидетельствуют о приемлемости и хорошей переносимости тиоридазина пациентами этой группы. Небольшое количество пациентов прекращали испытание в ранние сроки лечения, что указывало на улучшение их состояния. В редких случаях прежде­временное прекращение испытаний было обусловлено рецидивом.

Удивительно, но в плацебо­контролируемых РКИ тиоридазина более частые побочные эффекты не были очевидными. РКИ поддерживают данные клинических наблюдений о невыраженном антихолинергическом действии препарата. В РКИ с короткой и средней продолжительностью проявлялся седативный эффект препарата. В кратковременных испытаниях (до четырех недель) не наблюдалось значимых различий в частоте кардиотоксических эффектов, слабости, усталости и головокружения. Частота побочных эффектов со стороны ЦНС была практически одинаковой и в испытаниях средней продолжительности. При сравнении с плацебо в группах тиоридазина чаще отмечался тремор и использовались антипаркинсонические средства, но только в исследованиях с большей продолжительностью. Схожие данные сообщались и о желудочно­кишечных симптомах (тошнота, запоры), вызванных тиоридазином. В кратковременных испытаниях не сообщалось о значимых гематологических нарушениях или изменениях в сетчатке (Rennie, 1993).

РКИ, сравнивавшие тиоридазин с другими типичными антипсихотиками, указывали на схожую эффективность препаратов, оценивая их влияние на психическое состояние, частоту рецидивов или ухудшения состояния, а также в одном испытании указывалось, что тиоридазин превосходил аминазин по оценкам шкалы BPRS, хотя результаты других методик оценки значимо не отличались (Chen, 1995).

Частота прекращения испытаний при сравнении тиоридазина с другими типичными антипсихотиками к третьему месяцу среди пациентов, страдающих шизо­френией, была практически одинаковой и составляла около 16 %; она значимо не различалась и в испытаниях с большей продолжительностью. Отсутствие различий по этому показателю может свидетельствовать о том, что препарат не превосходит другие типичные антипсихотики, но в то же время и не уступает им. Как правило, переносимость тиоридазина сравнивалась по косвенным показателям, в первую очередь по количеству участников, прекращавших испытания по причине побочных эффектов. В испытаниях тиоридазина обнаруживалось лишь несколько побочных эффектов, которые встречались в группах тиоридазина значимо чаще, чем в группах лечения другими типичными антипсихотиками. Наиболее заметными были побочные эффекты, обусловленные антихолинергическим действием тиоридазина; так, в трех испытаниях продолжительностью один год пациенты чаще сообщали о сухости во рту в первые три месяца, хотя к окончанию испытаний частота этого эффекта значимо не различалась. С одинаковой частотой пациенты, принимавшие тиоридазин и другие типичные антипсихотики, сообщали о головокружении и седации. Среди прогнозированных побочных эффектов со стороны сердечно­сосудистой системы у тиоридазина чаще отмечались аритмии на ЭКГ (Psychotropics, 2006), незначимо, но чаще отмечалась артериальная гипотензия, но ее тяжесть не отличалась от гипотензии, вы­званной другими типичными антипсихотиками.

При сравнении тиоридазина с атипичными анти­психотиками у больных шизофренией не было выявлено значимых различий в краткосрочных РКИ для отсутствия улучшения или ухудшения состояния. На влияние тиоридазина на психическое состояние указывал лишь один косвенный показатель с предпочтением для тиоридазина — дополнительное использование бензодиазепинов, которые применялись значимо реже.

Отсутствовали статистически значимые различия в частоте прекращения испытаний в группах лечения тиоридазином и атипичными антипсихотиками. Также не наблюдалось различий в частоте различных побочных эффектов, хотя следует отметить, что число выборок испытаний, сравнивавших тиоридазин с атипичными антипсихотиками, было небольшим для того, чтобы уверенно говорить об отсутствии статистически значимых отличий.

Принимая во внимание данные РКИ, существует достаточно оснований утверждать, что тиоридазин обладает схожей эффективностью с аминазином при лечении пациентов, страдающих шизо­френией. Профиль побочных эффектов тио­ридазина схож с таковым у других типичных антипсихотиков, но препарат намного реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты. Именно это отличает препарат от других нейролептиков, делая его профиль атипичным. Последнее может влиять на предпочтение самих пациентов принимать именно тиоридазин, а не другие анти­психотические средства.

Применение тиоридазина в лечении больных деменцией

Использование тиоридазина при лечении пациентов с деменцией изучалось в значительно меньшем количестве РКИ. При сравнении с плацебо позитивным эффектом было противотревожное действие тиоридазина; так, по шкале тревоги Hamilton тиоридазин статистически значимо в 4–5 раз чаще, чем плацебо, уменьшал значения оценок тяжести симптомов тревоги. При сравнении с другими антипсихотиками (локсапин, зуклопентиксол) и седативными средствами (диазепам) тиоридазин не обнаруживал значимых отличий во влиянии на общее состояние, поведение, также отсутствовали значимые отличия в частоте побочных эффектов.

Следует учесть, что пациенты, страдающие деменцией, — это, как правило, лица пожилого возраста; доступные данные указывают, что у них могут чаще наблюдаться побочные эффекты тиоридазина как при кратковременном, так и при длительном приеме препарата. Однако, несмотря на недостаточные данные об эффективности и переносимости препарата, полученные в РКИ, тиоридазин широко используется у пациентов с деменцией. Так, если большинство РКИ тиоридазина у пациентов пожилого возраста с деменцией ограничивалось периодом приема от одной до двух недель, то на практике препарат может назначаться таким пациентам и более продолжительное время (Kirchner, 2001).

Таким образом, данные многочисленных клинических исследований подтвердили эффективность и высокий профиль безопасности тиоридазина (Сонапакс®, ПФ «Ельфа» АТ) в лечении пациентов с шизофренией, а также при применении у больных деменцией, что позволяет широко назначать препарат у этих категорий пациентов.


Bibliography

1. Annane D., Girard F., Fabre J.E., Raphael J.C., Gajdos P. Near fatal case of self­poisoning with thioridazine // Intensive Care Medicine. — 1996 Dec. — 22(12). — 1463­4.

2. Assie M.B., Sleight A.J., Koek W. Eur J. Biphasic displacement of [3H]YM­09151­2 binding in the rat brain by thioridazine, risperidone and clozapine, but not by other antipsychotics // Pharmacology. — 1993. — 237(2–3 (Jun 24)). — 183­9.

3. Bain T.A., Healy D., Shorter E. (eds). The rise of psychopharmacology and the story of CINP. — Budapest: Ani­mula Publishing House, 1998.

4. Bowers M.B. Thioridazine: central dopamine turnover and clinical effects of antipsychotic drugs // Journal of Clinical Pharmacolgy and Therapeutics. — 1975. — 17(1). — 73­8.

5. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary Number 35. — The Pharmaceutical Press, 1998.

6. Buckley N.A., Whyte I.M., Dawson A.H. Cardiotoxi­city more common in thioridazine overdose than with other neuroleptics // Journal of Toxicology — Clinical Toxicology. — 1995. — 33(3). — 199­204.

7. Chen J., Zhao J., Chen Y. A randomized control study of thioridazine and chlorpromazine on treatment of schizophrenia // Chinese Journal of Neurology and Psychiatry. — 1995. — 28. — 329­32.

8. Cole J.O., Goldberg S.C., Klerman G.L. Phenothia­zine treatment in acute schizophrenia // Archives of general psychiatry. — 1964. — 10. — 246­61.

9. McCreadie R.G. et al. A double­blind comparative study of remoxipride and thioridazine in the acute phase of schizophrenia // Acta Psychiatrica Scandinavica Supplementum. — 1990. — 358. — 136­7.

10. Drolet B. et al. Thioridazine lengthens repolari­zation of cardiac ventricular myocytes by blocking the delayed rectifier potassium current // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1999 Mar. — 288(3). — 1261­8.

11. Fenton M., Rathbone J., Reilly J. Thioridazine for schizophrenia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2007. — Issue 3. Art. No.: CD001944.

12. Heiman E.M. Cardiac toxicity with thioridazine­tricyclic antidepressant combination // Journal оf Nervous аnd Mental Disease. — 1977 Aug. — 165(2). — 139­43.

13. Hollister L.E. Electrocardiographic screening in psychiatric patients // The Journal of Clinical Psychiatry. — 1995 Jan. — 56(1). — 26­9.

14. Judah L., Murphree O., Seager L. Psychiatric response of geriatric­psychiatric patients to Mellaril (TP­21 Sandoz) // American Journal of Psychiatry. — 1959. — 115. — 1118­9.

15. Keks N. et al. The Australian multicentre double­blind comparative study of remoxipride and thioridazine in schizophrenia // Acta Psychiatrica Scandinavica. — 1994. — 90(5). — 358­65.

16. King D.J. Neuroleptics and schizophrenia // Seminars in clinical psychopharmacology. — London: Gaskell, 1995. — 259­327.

17. Kirchner V., Kelly C.A., Harvey R.J. Thioridazine for dementia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2001. — Issue 4. Art. No.: CD000464.

18. Lipscomb P.A. Cardiovascular side effects of phenothiazines and tricyclic antidepressants. A review with precautionary measures // Postgraduate Medicine. — 1980. — 67(3). — 189­92, 195­6.

19. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency // http://www.mhra.gov.uk.

20. Mena A., Grayson H., Cohen S. A study of thioridazine and its side­chain derivative, mesoridazine, in chronic male hospitalized psychiatric patients // Journal of New Drugs. — 1966. — 6(6). — 345­8.

21. Montgomery S.A. et al. Inadequate treatment response to des­enkephalin­gamma­endorphin compared with thioridazine and placebo in schizophrenia // Acta Psychiatrica Scandinavica. — 1992. — 86(2). — 97­103.

22. Moreau A., Jones B.D., Banno V. Chronic central anticholinergic toxicity in manic depressive illness mimicking dementia // Canadian Journal of Psychiatry. — 1986. — 31(4) May. — 339­41.

23. Phanjoo A.L., Link C. Remoxipride versus thioridazine in elderly psychotic patients // Acta Psychiatrica Scandinavica Supplementum. — 1990. — 358. — 181­5.

24. Psychotropics. http://www.psychotropics.dk/.

25. Rennie I.G. Clinically important ocular reactions to systemic drug therapy // Drug Safety. — 1993. — 9(3). — 196­211.

26. Roden D.M. Torsade de pointes // Clinical. Cardio­logy. — 1993. — 16(9). — 683­6.

27. Schiele B.C., Vestre N.D., Stein K.E. A comparison of thioridazine, trifluoperazine, chlorpromazine, and placebo: a double­blind controlled study on the treatment of chronic hospitalized, schizophrenic patients // Journal of Clinical and Experimental Psychopathology. — 1961. — 22(3). — 151­62.

28. Sedvall G., Pauli S., Farde L., Karlsson P., Nyberg S., Nordstrom A.L. Recent developments in PET scan imaging of neuroreceptors in schizophrenia // Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences. — 1995. — 32(1). — 22­9.

29. Seeman P., Ulpian C. Neuroleptics have identical potencies in human brain limbic and putamen regions // European Journal of Pharmacology. — 1983. — 94(1­2). — 145­8.

30. Stabenau J.R., Grinols D.R. A double­blind comparison of thioridazine and chlorpromazine // Psychiatric Quarterly. — 1964. — 38(1). — 42­63.

31. Thornley B., Rathbone J., Adams C.E., Awad G. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review) // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2003. — Issue 2.

32. Trevitt J., Atherton A., Aberman J., Salamone J.D. Effects of subchronic administration of clozapine, thioridazine and haloperidol on tests related to extrapyramidal motor function in the rat // Psychopharmacology (Berl). — 1998. — 137(1). — 61­6.

33. Turner W.M., Tsuang M.T. The impact of substance abuse on the course and outcome of schizoph

Similar articles

Синдром удлиненного интервала QT и проблемы безопасности психофармакотерапии
Authors: Лиманкина И.Н., Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г.Ф. Ланга, Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, ЗАО «Институт кардиологической техники», Россия
"Emergency medicine" 6 (45) 2012
Date: 2013.01.24
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Manuals
Authors: Dr. Yllka THEMELI, Dr. Fecor AGACI, Professor, Endocrinology and Diabetes Service, University Hospital Center «Mother Teresa», Tirana, Albania
International journal of endocrinology 4(22) 2009
Date: 2009.09.28
Categories: Endocrinology
Authors: А.Т. ШАМСИЕВ, В.В. КАМИНСКИЙ, Н.И. ХОДЖАЕВА, Кафедра психиатрии и медицинской психологии Ташкентской медицинской академии, Узбекистан
International neurological journal 5(21) 2008
Date: 2009.02.25
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches

Back to issue