Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Антимикробная терапия (223) 2007 (тематический номер)

Back to issue

Сравнительная эффективность лечения пиелонефритов цефтриаксоном и цефтриаксоном в комбинации с сульбактамом

Authors: И.Г. БЕРЕЗНЯКОВ, Е.В. ПЕТРЕНКО, Харьковская медицинская академия последипломного образования; А.Ф. МИХАЙЛЮТА, А.Н. ВАСЮК, А.А. МИХАЙЛЮТА, Городская многопрофильная клиническая больница № 25 г. Харькова

Categories: Nephrology

Sections: Clinical researches

print version

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) являются самыми частыми бактериальными инфекциями. В самом общем виде ИМП можно охарактеризовать как наличие бактерий в моче (бактериурия) в сочетании с воспалительной реакцией в мочевых путях макроорганизма. В соответствии с современными представлениями, ИМП подразделяют на группы в зависимости от условий возникновения заболеваний (внебольничные и нозокомиальные), локализации (инфекции верхних и нижних мочевых путей) и фона, на котором они развились (осложненные и неосложненные).

Пиелонефрит (острый и обострение хронического) относится к инфекциям верхних мочевых путей. Под термином «острый пиелонефрит» понимают бактериальное поражение паренхимы почек. Его не следует использовать для обозначения каких-либо тубулоинтерстициальных нефропатий, если инфекция не была документирована. Около 20 % внебольничных бактериемий у женщин обусловлены пиелонефритом.

Хронический пиелонефрит (хронический инфекционный интерстициальный нефрит) представляет собой хроническое очаговое, часто двустороннее инфекционное поражение почек, которое вызывает атрофию и деформацию чашечек с выраженным рубцеванием паренхимы. Заболевание развивается только у больных со значительными анатомическими аномалиями (например, с обструктивной уропатией или чаще — пузырно-мочеточниковым рефлюксом). Среди больных с терминальной хронической почечной недостаточностью 2–3 % случаев обусловлены хроническим пиелонефритом.

Эмпирическая терапия пиелонефрита зависит от того, где именно будет лечиться больной: амбулаторно или в стационаре. Амбулаторное лечение возможно у больных с нетяжелым острым или обострением хронического пиелонефрита при отсутствии тошноты и рвоты, признаков обезвоживания при условии соблюдения пациентом предписанного режима лечения. Антимикробный препарат целесообразно назначать внутрь. Препаратами выбора являются фторхинолоны, альтернативными средствами — бета-лактамы (защищенные аминопенициллины или пероральные цефалоспорины II–III поколения). Длительность лечения при остром пиелонефрите — 7–14 дней [1, 2]. В отсутствие улучшения в течение 48–72 ч от начала адекватной антибактериальной терапии больного необходимо обследовать на предмет наличия обструкции или абсцессов почки (ультразвуковое исследование почек или компьютерная томография). При персистировании возбудителя в конце лечения оправдано продление курса терапии на 2 недели. Вопрос о целесообразности антибактериальной терапии обострений хронического пиелонефрита до сих пор остается дискуссионным. Принято считать, что нарастание степени бактериурии, выделение диагностически значимых количеств микробов-возбудителей из мочи на фоне соответствующих клинических проявлений (лихорадка, ознобы, боли в области поясницы) являются достаточным основанием для назначения антимикробных средств. Антибиотики в подобных случаях назначаются сроком на 2–3 недели [3].

Если больной госпитализируется в стационар, антибиотики применяются парентерально. Допускается проведение ступенчатой терапии, когда вначале антибиотик вводится парентерально в течение 3–5 дней (до нормализации температуры тела), а затем лечение продолжается антибиотиком для перорального применения. Препаратами выбора являются фторхинолоны (предпочтительны те из них, которые имеют лекарственные формы для парентерального и перорального применения), альтернативными средствами — бета-лактамы (цефалоспорины III поколения или защищенные аминопенициллины) [2].

При нозокомиальных пиелонефритах и при госпитализации пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии значительно возрастает опасность инфицирования синегнойной палочкой. Поэтому средствами выбора в терапии таких больных являются карбапенемы (имипенем, меропенем), антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), фторхинолоны. Учитывая высокую частоту бактериемии и трудно предсказуемый характер чувствительности к антибиотикам возбудителей госпитальных инфекций, обязательно следует проводить посевы мочи и крови до начала и на фоне терапии.

В современных условиях для лечения острого пиелонефрита не следует использовать аминопенициллины, цефалоспорины I поколения и нитроксолин, поскольку резистентность E.coli (основного возбудителя заболевания) к этим препаратам превышает 20 %. Не рекомендуется применение и некоторых других антибактериальных средств: тетрациклинов, хлорамфеникола, нитрофурантоина, нефторированных хинолонов (например, налидиксовой кислоты). Концентрации этих препаратов в крови или почечной ткани обычно ниже значений минимальных подавляющих концентраций основных возбудителей заболевания [3].

В этиологии неосложненного острого пиелонефрита доминирует Escherichia coli. Основным механизмом устойчивости данного микроорганизма к антибиотикам является выработка плазмидных бета-лактамаз широкого спектра действия, чувствительных к ингибиторам бета-лактамаз. Появление на фармацевтическом рынке Украины нового ингибиторозащищенного цефалоспорина III поколения — цефтриаксон/сульбактама открывает перспективы совершенствования антибактериальной терапии больных с пиелонефритом.

В настоящее время известно более 300 бета-лактамаз, и их список постоянно пополняется. Добавление ингибитора бета-лактамаз к цефтриаксону позволяет преодолевать устойчивость, вызванную бета-лактамазами расширенного спектра действия группы 2be, цефалоспориназами группы 2e и даже карбапенемазами, не содержащими ионы цинка в активном центре (группа 2f) [4]. В то же время добавление сульбактама не позволяет предотвратить разрушение цефтриаксона цефалоспориназами 1-й группы (класс С). Они, как правило, кодируются хромосомами. Однако для штаммов E.coli характерен низкий уровень продукции цефалоспориназ, который не обеспечивает устойчивость к цефалоспоринам, хотя его можно обнаружить с помощью чувствительных тестов [5].

Фармакологическая совместимость цефтриаксон/сульбактама изучалась в нескольких исследованиях, в которых было установлено отсутствие фармакокинетического взаимодействия компонентов [6, 7]. Сходные результаты были получены и в исследованиях комбинации сульбактама с другими бета-лактамными антибиотиками: цефоперазоном, ампициллином, амоксициллином, пиперациллином [8–11]. Поэтому дозирование ингибиторозащищенных бета-лактамов определяется, исходя из крат ности введения антибиотика. Если ампициллин/сульбактам применяется 4 раза в сутки, то амоксициллин/сульбактам — 3, цефоперазон/ сульбактам — 2, цефтриаксон/сульбактам — 1–2 раза.

Целью настоящего исследования стало сравнение клинической эффективности цефтриаксона и цефтриаксон/сульбактама у больных с внебольничными пиелонефритами.

Материал и методы

Диагноз пиелонефрита устанавливали при наличии не менее 3 из нижеследующих признаков:

— острое начало заболевания с температурой тела > 38 °С;

— боль в боку (в области проекции почки);

— болезненность при пальпации в костовертебральном углу;

— жажда, сухость во рту;

— тошнота, рвота;

— пиурия;

— лейкоцитоз (> 10 × 109/л) [2, с дополнениями].

Все больные обследовались по общепринятому плану. В перечень обязательных диагностических мероприятий входили: сбор жалоб и анамнеза заболевания, объективное исследование, клинико-лабораторные (определение лейкоцитоза, количества нейтрофилов, СОЭ в периферической крови, клинический анализ мочи) и инструментальные (ультразвуковое исследование почек) методы исследования. По показаниям проводились микробиологическое исследование мочи (посев, определение чувствительности потенциальных возбудителей к антибиотикам) и экскреторная урография. Предварительная оценка эффективности терапии производилась через 48–72 ч от начала лечения. В случаях снижения температуры тела до менее чем 37,5 ºС или на ≥ 1 ºС по сравнению с исходной, уменьшения симптомов интоксикации и улучшения самочувствия пациента динамика заболевания расценивалась как позитивная. При недостаточном снижении температуры тела дальнейшая тактика лечения (изменение режима или продолжение прежней антибактериальной терапии, применение уроантисептиков, симптоматических средств — спазмолитиков, антигистаминных препаратов и т.д.) оставлялась на усмотрение лечащего врача. Повторная оценка перечисленных выше симптомов и признаков производилась на 5–6-е, 9–10-е и 12–15-е сутки от начала терапии.

Эффективность лечения оценивали по следующим критериям. Если через 12–15 сут. от начала терапии клиническая симптоматика отсутствовала, а показатели клинических анализов крови и мочи возвращались к норме, результаты лечения расценивались как выздоровление (в случаях острого пиелонефрита) или купирование обострения (при обострениях хронического пиелонефрита). Сохранение жалоб или клинических симптомов в отсутствие отклонений в лабораторных показателях либо персистирование отклонений в результатах лабораторных исследований у лиц, у которых жалобы и клинические симптомы отсутствовали, расценивались как улучшение. Под клиническими неудачами понимали: 1) клиническое ухудшение на фоне лечения; 2) изменение антибактериальной терапии во время лечения в связи с появлением побочных эффектов либо в связи с неэффективностью стартовой антибактериальной терапии; 3) возникновение осложнений (абсцедирование, суперинфекция и т.д.); 4) смерть пациента.

Критериями исключения из исследования были следующие:

— возраст < 17 лет;

— анамнестические указания на аллергические реакции на цефалоспорины или ингибиторозащищенные бета-лактамы;

— наличие тяжелых сопутствующих заболеваний: выраженная хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, декомпенсированный сахарный диабет, опухоли любой локализации, психические заболевания, алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные состояния (включая терапию глюкокортикостероидами).

Больных рандомизировали (методом конвертов) в группы лечения цефтриаксон/сульбактамом (производства Mili Healthcare Ltd.) по 1,5 г 1–2 раза в сутки внутривенно или внутримышечно либо цефтриаксоном по 1,0 г 1–2 раза в сутки внутривенно или внутримышечно. Назначение других медикаментов (уроантисептики, антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные средства и т.д.) оставляли на усмотрение лечащего врача.

Результаты и обсуждение

В исследовании приняли участие 30 пациентов обоих полов (5 мужчин и 25 женщин) в возрасте от 17 до 78 лет, находившиеся на стационарном лечении в урологическом отделении городской многопрофильной клинической больницы № 25 г. Харькова и соответствовавшие заранее оговоренным критериям включения/исключения. Больные случайным образом были распределены в группы лечения цефтриаксоном/сульбактамом (15 человек) и цефтриаксоном (15 человек).

В группу лечения цефтриаксон/сульбактамом вошли 4 мужчины (26,6 %) и 11 женщин (73,3 %), средний возраст больных составил 43,9 ± 21,9 года. В группу лечения цефтриаксоном вошли 1 мужчина (6,6 %) и 14 женщин (93,3 %), средний возраст — 45,2 ± 22,5 года, то есть обе группы по половым и возрастным характеристикам были сопоставимы (табл. 1).

В исследование включали больных с острым пиелонефритом и обострением хронического пиелонефрита (как самостоятельное заболевание или как осложнение основного диагноза) (табл. 2).

В день включения в исследование (день «0») у всех пациентов определяли основные клинические и лабораторные параметры, которые представлены в табл. 3. Приведенные данные свидетельствуют, что обе группы больных были сопоставимы по основным клинико-лабораторным показателям. У каждого третьего пациента микробиологическое исследование мочи не производилось, что, с одной стороны, объясняется нетяжелым состоянием включенных в исследование больных (в каждой из групп в день «0» состояние 8 человек (53,3 %) расценивалось как удовлетворительное, 7 (46,7 %) — как средней тяжести), с другой — низкой информативностью подобных исследований в условиях больничной микробиологической лаборатории. Из 20 микробиологических исследований мочи, выполненных в 0-й день, в 14 случаях (70 %) рост микроорганизмов отсутствовал, еще в 2 (10 %) выделены бактерии (C.xerosis и S.epidermidis ), которые не являются возбудителями пиелонефрита и, скорее всего, указывают на нарушение правил сбора, хранения, транспортировки мочи в лабораторию и/или задержку с началом собственно микробиологического исследования в самой лаборатории. Только у 4 пациентов (20 %) был выделен возбудитель пиелонефрита (E.coli ) в диагностически значимом титре.

В течение первых 48 часов всем пациентам было проведено ультразвуковое исследо вание почек. Наряду с типичной ультразвуковой картиной (цисто)пиелонефрита, были выявлены следующие находки: в группе лечения цефтриаксон/сульбактамом — аденома простаты у 2 человек (13,3 %), опущение почки (почек) — у 3 (20 %), пие лоэктазия — у 1 (6,6 %), камень в мочевом пузыре — у 1 (6,6 %), киста почки — у 1 (6,6 %), камень в почке — у 1 (6,6 %); в группе лечения цефтриаксо-ном — опущение почки (почек) у 2 человек (13,3 %), пиелоэктзия — у 1 (6,6 %), киста поч-ки — у 1 (6,6 %), камень в почке — у 1 (6,6 %).

Динамика ряда клинических и лабораторных показателей представлена на рис. 1–5.

Спустя 48–72 ч от начала терапии у больных обеих групп отмечена позитивная динамика показателей клинического анализа крови. Так, в группе лечения цефтриаксон/сульбактамом число лейкоцитов снизилось с 11,6 ± 5,8 до 6,5 ± 2,7 (× 109/л), в группе лечения цефтриаксоном — с 8,7 ± 3,2 до 5,2 × 1,3 (× 109/л). В последующем анализы крови производились по мере необходимости.

Эффективность лечения больных с острым и обострением хронического пиелонефрита в условиях стационара оценивалась по приведенным выше критериям (табл. 4). Единственная клиническая неудача зарегистрирована у 1 пациента (6,7 %) из группы лечения цефтриаксоном/сульбактамом, у которого течение заболевания осложнилось присоединением нозокомиальной пневмонии. Нежелательных лекарственных явлений (побочных эффектов) за время исследования зарегистрировано не было.

Продолжительность антибактериальной терапии больных с пиелонефритами в сравниваемых группах представлена в табл. 5. Несмотря на то что в группе лечения цефтриаксон/сульбактамом антибиотик вводился в среднем почти на двое суток меньше, статистически значимых различий между сравниваемыми группами по длительности лечения антибиотиками не выявлено. Вероятными объяснениями выявленной тенденции могут быть небольшое число включенных в исследование пациентов и большее количество больных с обострениями хронического пиелонефрита в группе лечения цефтриаксоном, оптимальная длительность антибактериальной терапии которых в настоящее время точно не определена.

Выводы

1. Ингибиторозащищенный цефалоспорин III поколения — цефтриаксон/сульбактам является эффективным средством монотерапии больных с нетяжелыми внебольничными пиелонефритами (неосложненными и осложненными) в условиях стационара.

2. Цефтриаксон/сульбактам (производства Mili Healthcare Ltd.) характеризуется благоприятным профилем безопасности, сопоставимым с таковым цефтриаксона.

3. Клиническая эффективность, безопасность, удобство применения (1–2 раза в день внутривенно или внутримышечно), способность преодолевать основной механизм резистентности ключевых возбудителей внебольничных пиелонефритов (выработку бета-лактамаз) позволяют рекомендовать цефтриаксон/сульбактам в качестве препарата выбора для лечения больных с нетяжелыми внебольничными пиелонефритами (неосложненными и осложненными) в условиях стационара.

4. Выявлена тенденция к сокращению сроков антибактериальной терапии больных с нетяжелыми внебольничными пиелонефритами при использовании цефтриаксон/сульбактама по сравнению с цефтриаксоном (p < 0,1). Данное наблюдение нуждается в подтверждении в ходе последующих исследований.


Bibliography

1. Лоран О.Б., Рафальский В.В., Шевелев А.Н. Инфекции мочевыводящих путей // Практическое руководство по антиинфекционной терапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — С. 285-9.

2. Naber K.G., Bishop M.C., Bjerklund-Johansen T.E. et al. Guidelines on the management of urinary and male genital tract infections. — European Association of Urology, 2006.

3. Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. — Харьков: Константа, 2004.

4. Эйдельштейн М.В. β-лактамазы аэробных грамотрицательных бактерий: характеристика, основные принципы классификации, современные методы выявления и типирования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2001. — № 3 (3). — С. 223-42.

5. Livermore D.M. β-Lactamases in laboratory and clinical resistance // Clin. Microbiol. Rev. — 1995. — № 8. — Р. 557-84.

6. Fantin B., Pangon B., Potel G., Caron F., Vallee E., Vallois J.-M. et al. Activity of sulbactam in combination with ceftriaxone in vitro and in experimental endocarditis caused by Escherichia coli producing SHV-2-like β-lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. —№ 34 (4). — Р. 581-6.

7. Caron F., Gutmann L., Bure A., Pangon B., Vallois J.-M., Pechinot A. et al. Ceftriaxone-sulbactam combination in rabbit endocarditis caused by a strain of Klebsiella pneumoniae producing extended-broad-spectrum TEM-3 β-lactamase // Antimicrob. A gents Chemother. — 1990. — № 34 (11). — Р. 2070-4.

8. Bauernfeind A. Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990. — № 18 (1). — Р. 48-52.

9. Alexov M., Lister P.D., Sanders C.C. Efficacy of ampicillin-sulbactam is not dependent upon maintenance of a critical ratio between components: sulbactam pharmacokinetics in pharmacodynamic interactions // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996. — № 40 (11). — Р. 2468-77.

10. Bantar C., Nicola F., Arenoso H.J., Galas M., Soria L., Dana D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of amoxicillin-sulbactam, a novel aminopenicillin- b -lactamase inhibitor combination, against Escherichia coli // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — № 43 (6). — Р. 1503-4.

11. Lister P.D., Prevan A.M., Sanders C.C. Importance of beta-lactamase inhibitor pharmacokinetics in the pharmacodynamics of inhibitor-drug combinations: studies with piperacillin-tazobactam and piperacillin-sulbactam // Antimicrob. Agents Chemother. — 1997. —№ 41 (4). — Р. 721-7.


Back to issue